Chuyên đề Hóa học: Tổng hợp Dược phẩm hữu cơ

Để xây dựng hệ thống câu hỏi, bài tập về tổng hợp dược phẩm hữu cơ và đề xuất phương pháp sử dụng có hiệu quả hệ thống bài tập này chúng tôi tham khảo các tài liệu về dược Hóa học, các[r]

1 CHUYÊN ĐỀ THAM DỰ HỘI THẢO DH ĐBBB

-& -

TỔNG HỢP

2

MỤC LỤC

Trang

MỤC LỤC

PHẦN 1: MỞ ĐẦU

1 LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI

2 MỤC ĐÍCH CỦA ĐỀ TÀI

3 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

4 GIẢ THUYẾT KHOA HỌC

5 NHIỆM VỤ CỦA ĐỀ TÀI

6 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

7 PHẠM VI NGHIÊN CỨU

PHẦN 2: MỘT SỐ BÀI TẬP LIÊN QUAN ĐẾN DƯỢC PHẨM HỮU CƠ TRONG ĐỀ THI CHỌN HỌC SINH GIỎI QUỐC GIA Ở NƯỚC TA

2.1 Bài số 1: Giới thiệu Atropin

2.2 Bài số 2: Tổng hợp kháng sinh Tamiflu

2.3 Bài số 3: Tổng hợp thuốc tăng lực Sildenafil

2.4 Bài số 4: Tổng hợp thuốc điều trị bệnh tim mạch Atenolol 10

2.5 Bài số 5: Tổng hợp kháng sinh Erythronolit B 12

PHẦN 3: TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM TRONG MỘT SỐ ĐỀ THI OLYMPIA HÓA CÁC NƯỚC TRÊN THẾ GIỚI VÀ OLYMPIC HÓA QUỐC TẾ 13

3.1 Tổng hợp thuốc kháng viêm, giảm đau Diclofenac 13

3.2 Tổng hợp thuốc an thần Captodiame 15

3.3 Tổng hợp thuốc chống lao phổi D-cycloserin 16

3.4 Tổng hợp thuốc điều trị nghiện thuốc Varenicline 20

PHẦN 4: BÀI TẬP LUYỆN TẬP TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM PHẨM HỮU 21

4.1 Tổng hợp chất có hoạt tính sinh học 21

4.2 Tổng hợp Vitamin H 22

4.3 Tổng hợp thuốc chống suy nhược (X) thuốc chống sốt rét 24

PHẦN 5: ĐÁP ÁNBÀI TẬP PHẦN 5.1 Đáp án Bài tập 4.1 25

5.2 Đáp án Bài tập 4.2 25

5.3 Đáp án Bài tập 4.3 27

PHẦN 6: KẾT LUẬN 29

PHẦN 1:

1 LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI Năm 1928, Alexander Fleming

khuẩn mà ông nuôi cấy phịng thí nghi

Penicillium chrysogenum, phát tri

nhà khoa học từ trường Đại h lời đề nghị hợp tác với ông

sự hợp tác mang lại thành công, tháng n công bố tập san khoa họ

này

Trong Chiến tranh giới II, ng việc chữa trị cho vết th

kỳ sau đó, Penicillium chrysogenum

được đưa mặt trận

Hơn 50 năm sau, penicillin

21 cơng ty hố chất tham gia vào ch tranh giới II k

Hình 1: Cấu trúc nhân c

Hiện nay, nhiều loại thuốc quan tr lợi góp phần quan trọng vi cho người Bên cạnh đó, t mang lại lợi nhuận khổng lồ mạnh mẽ đến sức khỏe

Đối với bạn học sinh u thích mơn Hóa,

đam mê mơn Hóa cách đ

cầu nối quan trọng để giá trị Đó lí mà chúng tơi vi

2 MỤC ĐÍCH CỦA ĐỀ TÀI

Chúng thực đề tài

đây:

(1) Giúp học sinh hiểu đư là phần Hóa dược;

(2) Rèn luyện cho học sinh ki sơ đồ chuyển hóa;

MỞ ĐẦU

m 1928, Alexander Fleming tình cờ phát loại nấ y phịng thí nghiệm N , phát triển bánh mì Năm 1938, Fleming nh

i học Oxford Ernst Boris Chain Howard Walter Florey, v i ông để tiếp tục thực cơng trình nghiên c

i thành cơng, tháng năm 1940, báo cáo kết qu

ọc Lancet Fleming đồng nhận gi ới II, người ta sử dụng thành công phát hi ết thương bị nhiễm trùng binh sĩ Chúng nh

Penicillium chrysogenum sản xuất với số lượng không th penicillin chất kháng sinh sử dụng nhi

t tham gia vào chương trình sản xuất cấp tốc penicillin su

ến kết thúc chiến họ sản xuất 650 tỉ

u trúc nhân Penicillin, với "R" nhóm bất k c quan trọng bên cạnh penicillin tổ ng việc nâng cao chất lượng dịch vụ y t

đó, tổng hợp sản xuất dược phẩm tr

ồ xã hội phát triển, người dành m

c sinh u thích mơn Hóa, đặc biệt em học sinh kh t cách đích thực, tổng hợp dược phẩm Hóa h

ể em thấy em theo đuổi r

ó lí mà chúng tơi viết chun đề: Tổng hợp dược phẩm h

TÀI

tài “Tổng hợp dược phẩm hữu cơ” nhằm m u tầm quan trọng mơn Hóa học ;

c sinh kiến thức kỹ xác định c n hóa;

3 ấm mốc tiêu diệt vi

a Nấm mốc m 1938, Fleming nhận thư hai c Oxford Ernst Boris Chain Howard Walter Florey, với n cơng trình nghiên cứu penicillin Và t nghiên cứu n giải Nobel thành tích ành công phát Fleming Chúng có sức mạnh thần

ợng khơng thể tin

ng nhiều giới Hơn c penicillin suốt Chiến

t 650 tỉ đơn vị tháng

t kỳ

ổng hợp cách thuận

y tế chăm sóc sức khỏe

ũng trở thành ngành

i dành mối quan tâm c sinh khối chuyên Hóa m Hóa hữu i thiết thực nhiều

m hữu

4

(3) Rèn luyện cho học sinh khả xây dựng sơ đồ tổng hợp số loại dược phẩm từ nguyên liệu ban đầu;

(4) Nắm bắt chế số phản ứng quan trọng giá trị chúng tổng hợp hữu

3 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Hệ thống kiến thức, tập nhằm bồi dưỡng, nâng cao chất lượng học tập cho học sinh giỏi Hoá học chủ yếu trường chuyên liên quan đến Tổng hợp dược phẩm hữu

4 GIẢ THUYẾT KHOA HỌC

Nếu xây dựng thành công hệ thống lí thuyết tập từ đến nâng cao, từ lí thuyết

đến thực tiễn cách có hệ thống học sinh dễ dàng lĩnh hội kiến thức Tổng hợp dược phẩm hữu Khi đó, em có nhiều hứng thú học tập có hội đạt được kết cao kì thi học sinh giỏi quốc gia, khu vực

5 NHIỆM VỤ CỦA ĐỀ TÀI

Đề tài có nhiệm vụ xây dựng hệ thống câu hỏi, tập tổng hợp dược phẩm hóa hữu đề xuất phương pháp sử dụng có hiệu hệ thống tập

6 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Để xây dựng hệ thống câu hỏi, tập tổng hợp dược phẩm hữu đề xuất phương pháp sử dụng có hiệu hệ thống tập tham khảo tài liệu dược Hóa học, tập tổng hợp thuốc Hóa hữu giáo trình Hóa hữu

đề thi chọn Học sinh giỏi Quốc gia mơn Hóa 7 PHẠM VI NGHIÊN CỨU

5

PHẦN 2: MỘT SỐ BÀI TẬP LIÊN QUAN ĐẾN DƯỢC PHẨM HỮU CƠ

TRONG ĐỀ THI CHỌN HỌC SINH GIỎI QUỐC GIA MƠN HĨA Ở NƯỚC TA

2.1. Bài số 1: Giới thiệu dược phẩm Atropin

Atropin có Atropa belladonna Nó kết tinh dạng hình lục lăng, nóng chảy

ở 1150C Nhờ có tác dụng làm giãn đồng tử nên dùng khoa mắt Atropin este có cấu trúc mơ tả hình vẽ đây:

N H3C

H

O

O

CH2OH

H

a. Hãy đánh dấu (*) vào nguyên tử cacbon bất đối cho biết số lượng đồng phân lập thể Atropin

b. Khi thuỷ phân atropin môi trường axit nhận tropin axit (R, S)–tropic Viết phương trình phản ứng

(Câu III.2, Đề thi chọn Học sinh Giỏi Quốc gia mơn Hóa năm 2004 – Bảng B)

Nhận xét: Bài tập giới thiệu cho học sinh dược phẩm giúp em

làm quen với có mặt chất phức tạp tổng hợp dược phẩm

Cách sử dụng: Cần phát triển thêm cách bổ sung dãy chuyển hóa thích

hợp có liên quan đến tổng hợp atropin

Hướng dẫn giải:

a. Atropin có ba nguyên tử cacbon bất đối có hai đồng phân quang học

N H3C

H

O

O

CH2OH

H H H * * *

b. Khi thuỷ phân atropin môi trường axit nhận tropin axit (R, S)–tropic

N H3C

H O

O

CH2OH

H H H * * * O H2 H+ N H3C

H O H H H + * O H O

CH2OH

H

O H

O

CH2OH

H

*

axit (R)-tropic

6

2.2. Bài số 2: Tổng hợp Tamiflu

Tamiflu coi chất kháng sinh điều trị người bệnh lây cúm gia cầm hữu hiệu Tamiflu điều chế từ axit (-)-sikimic có hồi theo sơ đồ phản

ứng sau:

CH3SO2Cl, (C2H5)3N C2H5OH, SOCl2 A (C2H5)2CO, p-CH3-C6H4-SO3H

B

(1) (2) (3) C

BH3/CH2Cl2 KHCO3, C2H5OH 96o

D E CH2=CHCH2NH2, MgBr2, (C2H5)2O F

(4) (5) (6)

I K L Dung dÞch HCl M (CH3CO)2O, CH3COOH (12)

(11) (10)

CH2=CHCH2NH2, to

+ Dung dÞch HCl N O

O

F Pd/C,H2NCH2CH2OH, to G C6H5CHO, (CH3)3COCH3 H CH3SO2Cl, (C2H5)3N I (9)

(8) (7)

Pd/C,H2NCH2CH2OH, to

P (14)

(13) H3PO4, C2H5OH

(15) O COOC2H5

H

NH2.H3PO4 CH3CON

Tamiflu HO

HO

Axit (-)-sikimic C

OH

COOH

1. Điền kí hiệu cấu hình R, S vào nguyên tử cacbon bất đối axit

(-)-sikimic,tamiflu viết tên đầy đủ chúng theo tên hệ thống

2. Viết công thức cấu trúc hợp chất hữu từ A đến P ghi rõ tên phản ứng

(Câu III.1 – Đề thi chọn Đội tuyển Quốc gia Dự thi Olympic Hóa Quốc tế năm 2006) Hướng dẫn giải:

1 H COOH O H O H OH R S R

Axit (−)-sikimic

Axit (3R,4S,5R)-3,4,5-trihiđroxyxiclohex-1-en cacboxylic COOH O N H

NH2.H3PO4 O R R S Tamiflu 2-axetamido-5-(etyloxicacbonyl)-3-(pentan-3-yloxi)xiclohex-4-en-1-yl]amoni đihydrophotphat

2 Sơ đồ chuyển hóa, cấu tạo chất tên phản ứng: COOH O H O H OH

C2H5OH, SOCl2 Este hoùa

CO2C2H5

O H

O H

OH

(C2H5)2CO, p-TsOH

Xetal hoùa

CO2C2H5

O O

OH Et

Et

Axit (-)-shikimic (A) (B)

MeSO2Cl/Et3N

7

Metyl sunfo hoùa CO2C2H5

O

O

OSO2Me

Et Et BH3, CH2Cl2

Khử xetal CO2C2H5

O

O H

OSO2Me

Et Et

KHCO3, EtOH

Epoxit hoùa CO2C2H5

O

O Et Et

(C) (D)

(E)

CH2=CHCH2NH2

MgBr2

Et2O

Mở vòng epoxit CO2C2H5

O O H N H Et Et

H2NCH2CH2OH, to

N-đề allyl hóa

CO2C2H5

O O H NH2 Et Et

ArCHO, Me3COMe Azometyl hoùa

CO2C2H5

O O H N Et Et Ar Pd/C

(F) (G) (H)

MeSO2Cl/Et3N

Metyl sunfo hoùa

CO2C2H5

O

MeO2SO N Et Et

Ar (I) CH2=CHCH2NH2, to

Aziriđin hóa CO2C2H5

O

N H

Et Et

CH2=CHCH2N=CH-C6H5

(L)

(K) Mở vòng Aziriđin

HCl(dd)

CO2C2H5

O N N H Et Et

Ar Đề azometyl hóa

HCl(dd)

CO2C2H5

O N H2 N H Et Et

(M) (N)

(CH3CO)2O, CH3COOH N-Axetyl hoùa

CO2C2H5

O N N H Et Et O H H2NCH2CH2OH, to

N-đề allyl hóa Pd/C CO2C2H5

O N NH2 Et Et O H H3PO4, EtOH

Tamiflu

Photphat hoùa

(O)

8

2.3. Bài số 3: Tổng hợp thuốc tăng lực Sildenafil

Sildenafil (một loại thuốc tăng lực) tổng hợp theo sơ đồ:

I

Sildenafil

NH2NH2 Me2SO4, dd NaOH NaOH, H2O

HNO3, H2SO4

50oC, h

A B C

SOCl2, DMF, toluen, 55oC, h

dd NH3, 20oC, h

C OEt O O O H

håi l−u, h,- N NH

ClSO3H, SOCl2

to phßng, 18 h G

10oC, h NH , H2O

N CH3

-N)2CO

(N

EtOAc, 500C, h

H2 (50 psi), 5% Pd/C E

D OH O OEt O O N

N CH3

S HN N Pr N N Et O2 CH3 K I NH N

E, EtOAc to phßng, 70 h L

1. Hãy hoàn chỉnh sơ đồ phản ứng biết rằng:

∗ Quá trình chuyển sang G có tạo thành axit sunfonic trung gian sau tạo thành sunfonyl clorua;

∗ N,N,-cacbonylđiimiđazol (CDI) loại tác nhân dùng để hoạt hoá axit cacboxylic cho phản ứng nucleophin nhóm cacbonyl

2. Viết chế phản ứng chuyển [I] thành K

(Câu III – Đề thi chọn Đội tuyển Quốc gia Dự thi Olympic Hóa Quốc tế năm 2008) Lời giải:

1 H

NH2NH2 HNO3, H2SO4

50oC, h

C

OEt O

O O

EtOAc, 500C, h SOCl2, DMF, toluen, 55

o

C, h dd NH3, 20

o

C, h

H2 (50 psi), 5% Pd/C

E

C

D

H2N

O

N N

Pr H2N

CH3

CH3

H

A

1 Me2SO4, dd NaOH

2 NaOH, H2O

H2N

O

N N

Pr O2N

EtO O N N Pr B CH3 HO O N N Pr HO O N N Pr O2N

9

ClSO3H, SOCl2 to phßng, 18 h

H

Me

håi l−u, h ,

-N)2CO

(N

K

10oC, h

H

I

OEt

OH O

NH , H2O

N CH3

-OEt

SO2Cl

OH O G OEt S OH O

O2 N N CH3

OEt

S

O O

O2 N N CH3

O

OEt

S O

O2 N N CH3

NH N

N

N N NH

N N

K E, EtOAc

to phßng, 70 h

L

OEt

S

O2 N N CH3

H O

O

N

H2N

N N CH3

Pr

2 Cơ chế phản ứng chuyển [I] thành K

- H+

OEt S O C O O2

N CH3

N N N O N HN OEt S O C O2

N CH3

N N N O N N O

+ H+

+ CO2 +

OEt

S O

O2 N N CH3

N N

10

2.4. Bài số 4: Tổng hợp thuốc điều trị bệnh tim mạch Atenolol

Atenolol (C14H22N2O3) sử dụng để điều trị số bệnh tim mạch Atenolol

được tổng hợp qua bước sau: tổng hợp p-hiđroxiphenylaxetamit (A) từ phenol; tổng

hợp epiclohiđrin (B) từ propen; cho A phản ứng với B (xúc tác NaOH), thu hai sản phẩm D E với sản phẩm phụ G Isopropylamin phản ứng với D, E cho atenolol Biết phân tử khối D = 207, E = 243,5 G = 358 Được sử dụng hóa chất cần thiết

O

Cl

epiclohiđrin

a Viết sơ đồ phản ứng tổng hợp A từ phenol; B từ propen Xác định công thức cấu

tạo D, E, G

b Viết phản ứng isopropylamin với D, E tạo thành atenolol, biết atenolol

là ete thơm

(Câu II.1 – Đề thi chọn Đội tuyển Quốc gia Dự thi Olympic Hóa Quốc tế năm 2010) Lời giải:

a. Tổng hợp A

HCHO/HCl NaCN/DMF 1 H

3O + 2.NH3, t o

OH OH

CH2Cl

OH

CH2CONH2 OH

CH2CN

(Chú ý: phản ứng clometyl hóa phenol cho sản phẩm phụ đồng phân ortho-, cần tách loại) Có thể tổng hợp A theo cách khác sau:

OH

OHC-COOH

+

Axit p-hi®roximan®elic Axit o-hi®roximan®elic OH

COOH CH-OH OH

HC-OH COOH

H+

OH

CH2-COOH

[H] l CH3OH/H+

2.NH3(30%)

OH

CH2CONH2

A OH

HC-OH COOH

b. Tổng hợp B:

CH2=CH-CH3

Cl2, 500oC

CH2=CH-CH2Cl H2O2

hay RCO3H O

11

A + B NaOH +

+

D E G

CH2CONH2 O

O

CH2CONH2 O

OH Cl

CH2CONH2 CH2CONH2

O

OH O

c. Tổng hợp atenolol:

+

D

H2N-CH-CH3 CH3 CH2CONH2

O CH2-CH CH2

O

+

E CH2CONH2

O CH2-CH-CH2-Cl

OH

H2N-CH-CH3

CH3 Atenolol

CH2CONH2

O CH2-CH-CH2-N-CH-CH3

OH

CH3

12

2.5. Tổng hợp kháng sinh Erythronolit B

Erythronolit B sử dụng để tổng hợp chất kháng sinh erythromyxin Erythronolit B được tổng hợp từ chất X (hình bên) Chất X tổng hợp từ 2,4,6-trimetylphenol theo

sơ đồ sau:

MeONa / toluen A

1 BH3/ THF, 0oC H2O2/ NaOH

C

CrO3/ H2SO4

Axeton D

Br2, KBr H2O

E

KOH / H2O THF Br2, KBr

H2O H

Bu3SnH / AIBN Toluen, 75oC I

Al(Hg) , THF/H2O 0oC

K

H2/ Ni Raney DMF , -20oC

BzCl / Py M

1 LDA / THF, -78oC MeI , HMPA

N

1 LiOH, H2O

2 CrO3, H2SO4, axeton CH3CO3H EtOAc, 55oC

N S S N

Ph3P / THF

X

Br [F]

G L

O P

2,4,6-trimetylphenol

Vẽ cấu tạo chất từ A đến X

Đáp án:

OH

1 MeONa / toluen allyl bromua

1 BH3/ THF, 0oC

2 H2O2/ NaOH CrO3/ H2SO4 Axeton

Br2, KBr

H2O OH

O

O O

Br2, KBr H2O

Bu3SnH / AIBN Toluen

Al(Hg) , THF/H2O 0oC

H2/ Ni Raney DMF , -20oC

O OBz

O BzO

BzCl / Py

1 LDA / THF, -78oC MeI , HMPA

1 LiOH, H2O

2 CrO3, H2SO4, axeton

CH3CO3H EtOAc, 55oC

N S S N

Ph3P / THF O

O BzO S O N BzO X O O O HO O OH O Br O O

KOH / H2O THF O Br O O O O Br O O O O O O O O O HO O OBz O BzO

13

PHẦN 3: TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM TRONG MỘT SỐ ĐỀ THI OLYMPIC HÓA CÁC NƯỚC TRÊN THẾ GIỚI VÀ OLYMPIC HÓA QUỐC TẾ

3.1 Bài số 1: Tổng hợp Diclofenac

Dược phẩm Diclofenac có khả giảm sốt, kháng viêm, giảm đau không chứa steroid Cấu tạo Diclofenac cho đây:

COO-NH

Cl Cl

Na+

Quá trình tổng hợp diclofenac bắt đầu với anilin mô tả sơ đồ sau:

A AA A NH2 O O O HNO3 H2SO4 BBBB

Cl2 FeCl2

C C C

C Zn/HCl DDDD NaNO2

2 H3PO2 t0 E E E E NaOH t0 F F F F Br G GG G -HBr Cl Cl O - HCl H H H H AlCl3 IIII diclofenac-sodium diclofenac-sodium diclofenac-sodium diclofenac-sodium NaOH

EtOH/H2O

Dữ liệu bổ sung chất có mặt sơ đồ:

A có cơng thức phân tử C8H9ON; B sản phẩm mononitrat;

Trong trình B → C có hai nguyên tử H bị thay thế; Hợp chất H A loại;

Phản ứng H → I trình tương tác nội phân tử;

Phản ứng E → F I → Sản phẩm cuối xảy theo kiểu chế Vẽ cấu trúc chất từ A đến I

(Bài – Olympic Hóa học Quốc gia Áo 2005) Đáp án:

C C C

Cấu tạo chất

A B C

14

D E F

G H I

N H

O

NH

Cl Cl HN

O

Cl Cl

NH

2

Cl Cl

Cl Cl

NH

Cl Cl

N O

Cl

Cl Cl

15

3.2 Bài số 2: Tổng hợp thuốc an thần Captodiame

Captodiame loại thuốc an thần tổng hợp qua nhiều bước, bước cuối

cùng phản ứng G H

G + H bazô→ Captodiame

Phản ứng tổng hợp G H tổng hợp sau:

O + (CH3)2NH I(C4H11NO) G(C4H10NCl)

C4H9Cl

Na2CO3 J(C10H14S)

C6H5COCl

AlCl3 K(C17H18SO) NaBH4

L(C17H20SO) M(C17H19SCl) S

H

M(C17H19SCl) N

S nBu H S+ NH2 NH2 Cl

H2O/OH

H(C17H20S2) + O(CH4N2O)

Vẽ công thức cấu tạo cho chất từ G đến M, thuốc thử N sản phẩm phụ O

(Bài – Olympic Hóa học Vương quốc Anh năm 2000) Đáp án:

O

+ (CH3)2NH

O H

N SOCl2 Cl N

(I) (G)

S H

H9C4 Cl

Na2CO3 nBu S

C6H5COCl AlCl3 S nBu O Ph NaBH4 S nBu OH Ph S nBu Cl Ph (NH2)2CS

S nBu H Ph S+ NH2 NH2 Cl

H2O/OH

S nBu H Ph SH SOCl2

(J)

(K)

(L)

(M) (N)

(H)

O N

H2 NH2

(O)

16

3.3 Bài số 3: Tổng hợp thuốc chống lao phổi D-cycloserin

Lao phổi bệnh phổ biến xã hội Hàng năm cướp mạng sống hàng triệu người toàn giới Vi khuẩn lao miễn dịch với loại thuốc lưu hành Chính việc điều chế loại thuốc điều trị lao nhiệm vụ hàng đầu

Thuốc D-cycloserin (Sus), C3H6N2O2 có vai trị quan trọng q trình chuyển hóa các vi khuẩn, tác dụng enzyme E1 thu axit amin B (40,43%C 7,93% H

theo khối lượng) B thu từ axit amin A (15,72% N, 35,91% O theo khối lượng) Cả hai axit amin chuyển hóa thành chất trung gian C (54,5% O theo khối lượng)

1 Viết công thức chất A-C, biết axit amin đồng phân lập thể dạng S

tham gia vào trình tổng hợp sinh học protein

2 Tất enzyme chia làm nhóm Hãy E1 thuộc nhóm

Biết Sus có liên kết C-C C-N, liên kết C-O, C=O N-O

3 Hãy mơ tả cấu trúc dị vịng nằm cấu trúc cycloserin (Sus)

4 Hãy viết tất cơng thức cấu tạo Sus, biết nguyên tử O

phân tử cách xa (qua nguyên tử N) Giả thiết chiều dài liên kết

Sus nhau, trừ liên kết chứa H

5 Cấu trúc Sus hình dạng tương tự cấu trúc chất A Hãy vẽ cấu trúc Sus phù

hợp với điều kiện cho

Cùng với hợp chất B, thành phần quan trọng có tác dụng ngăn chặn vi khuẩn axit amin hợp chất E (C7H14N2O4) E điều chế từ axit amin D, từ E điều chế

được axit amin F (49,28%C theo khối lượng) Số lượng loại nguyên tử giống

khi xác định theo phổ NMR D E nguyên tử C, nguyên tử H nguyên tử N

6 Hãy mô tả tất công thức cấu tạo D – F kể lập thể

Màng tế bào vi khuẩn cấu tạo từ polime dị chức peptit – saccarit,

đó poly saccarit nối với chuỗi peptit ngắn

7 Từ axit amin D – F chọn chất tạo thành liên kết chéo

oligopeptit (đipeptit, tripeptit…) để tạo thành cấu trúc phức tạp màng tế bào vi khuẩn

Một loại thuốc khác dùng để điều trị bệnh lao phổi dẫn xuất axit isonicotinic – X (С6H7N3O)

X loại thuốc có hiệu cao, lại có nhiều tác dụng phụ X phản ứng với

17 Y + H2O→C6H5NO2 + Z (2);

Z + W1–W2→ C4H8N2O2 + W2–H (3)

8 Hãy viết CTCT chất X – Z, biết hợp chất C4H8N2O2 có chứa nguyên tử N giống hệt

(Câu - Olympic Quốc tế Mendeleev Vòng II năm 2012) Đáp án:

1. Tỉ lệ số mol O:N amino axit A 2:1, amino axit khơng chứa nhiều nhóm amin nhóm cacboxylic → A chứa nhóm –NH2 nhóm –COOH

Khối lượng gốc hidrocacbon (HĐRCB) = 100 15, 72 35, 91.(14 2.16) 43 15, 72 35, 91

− − + =

+

Vậy Công thức A C3H7NO2, amino nên A L–alanin

B có gốc HĐRCB -C3H7 (gốc alkyl) → Phần cịn lại có khối lượng mol 46

gam/mol, tương ứng với nguyên tử O nguyên tử N Vì L-alanin khơng dễ bị dime hóa, trime hóa… nên B đồng phân A Vì A chuyển hóa trực tiếp thành B nên suy B đồng phân quang học A

Gọi n số nguyên tử O C → Khối lượng mol C = 16.n/54,5% = 88n/3 (gam/mol)

Vì C thu từ A, B với tham gia giải phóng chất có khối lượng nhỏ → khối lượng mol C = 88, ứng với nguyên tử O Dựa vào phản ứng, ta thấy có giải phóng NH3 nên C khơng chứa N, gốc HĐRCB C = 88 – 3.16 = 40

(C3H4) → C axit pyruvic CH3-CO-COOH không chứa C* hình thành oxi hóa đồng phân lập thể alanin

2. B đồng phân quang học A nên nhóm enzym E1 dùng nhóm enzym đồng

phân hóa (isomerase enzym), loại enzym có tác dụng xúc tác cho việc xếp lại cấu trúc đồng phân

3. Vì Sus có liên kết C-C C-N, liên kết C-O, C=O N-O → Sus có liên kết đơi vịng (vì độ bội = 2) → ngun tử O Sus tạo nhóm cacbonyl, nguyên tử O thứ tạo liên kết N-O nguyên tử C-O → Có liên kết C–O–N Sus có liên kết C-C, mà có C → Có liên kết C – C – C Vậy liên kết Sus có trật tự sau: C–C–C–O–N Vì Sus khơng có liên kết N-N mà có liên kết C-N → Sus có nhóm –NH2 exo Vậy cấu trúc dị vịng Sus là:

4. Vì nguyên tử O cách xa qua nguyên tử N nên CTCT có Sus thỏa mãn là:

18 6. E axit amin nên phải có nhóm –NH2 nhóm –COOH Vì phổ NMR cho thấy

có loại nguyên tử N → E chứa nhóm –NH2 giống Tương tự ta thấy E

chứa nhóm COOH giống Vì E tiền chất amino axit F (là α -amino axit) → Cấu trúc E có nhóm –CH(NH2)-COOH Gốc HĐRCB lại

C3H6 Dựa vào phổ NMR cho thấy có nguyên tử C → nhóm C3H6 –CH2-CH2

-CH2- → Cấu tạo E thu hình

Gọi x số nguyên tử C F, ta có MF = 73n/3 Vì E có 7C → F có nhiều 6C

→ Dễ dàng có MF = 146 gam/mol (ứng với 6C), nhỏ ME ( = 190 gam/mol) 44

gam/mol, tương đương với nhóm CO2 → E bị decacbocyl thu F → F lyzin (lysine)

Để xác định tất đồng phân có q trình trao đổi chất Quá trình

thực đường có mũi tên in đậm

7. Ta thấy axit amin D, E, F tạo liên kết oligopeptit tạo liên kết chéo nhóm –COOH với màng tế bào vi khuẩn (qua polysaccarit) để tạo thành cấu trúc phức tạp (3D) bao quanh thành tế bào

8. Từ kiện thực nghiệm xác định cấu trúc W1

Tổ hợp vế theo vế trình (1, 2, 3) ta có:

X(C6H7N3O) + H2O + 2W1-W2→ C6H5NO2 + C4H8N2O2 + 2W2-H

Đặt W1 = CxHyOzNt Theo định luật bảo tồn ngun tố ta có:

Bảo toàn C: + 2x = + → x = 2;

Bảo toàn H: + + 2y = + + → y =

Bảo toàn O: + + 2z = + → z = 1; Bảo toàn N: + 2t = + → t = Vậy W1 = -C2H3O, công thức W1 phù hợp gốc axetyl CH3-CO-

Hợp chất C4H8N2O2 có nguyên tử N giống chứa W1 (CH3CO-) → CTCT: CH3-CO-NH-NH-CO-CH3

Từ bảo toàn nguyên tổ ta có CTCT Z là: CH3-CO-NH-NH2

Vì X dẫn xuất axit isonicotinic nên dễ nhận thấy C6H5NO2 axit

19

20

3.4 Bài số 4: Tổng hợp thuốc điều trị nghiện thuốc Varenicline

Varenicline phát triển với tư cách loại thuốc điều trị chứng nghiện thuốc

dùng qua đường miệng Quá trình tổng hợp chất giới thiệu qua sơ đồ đây:

Tất chất kí hiệu chữ ion hoa (A → H) dạng trung hòa điện, tồn biệt lập

a.Đề xuất cấu tạo A, B, C, D, F

b.Đề xuất thuốc thử X Y để chuyển G thành varenicline chất trung gian

H chuyển hóa

(Bài – Olympic Hóa Quốc tế lần thứ 44, năm 2012 – USA) Đáp án:

a

21

(E) (F)

b

Dung dịch NaOH loãng thuốc thử thủy phân

được amid

22

PHẦN 4: BÀI TẬP LUYỆN TẬP TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ

Bài số 1: Tổng hợp chất có hoạt tính sinh học

Các hợp chất A, B sử dụng quy trình tổng hợp nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học Một phương pháp truyền thống để tổng hợp A quy mô phịng thí nghiệm trình bày sở đồ sau:

Khi đun hồi lưu B với dung dịch formaldehyde có mặt p-toluenesulfonic acid,

đó sục oxygen qua dung dịch vài tiếng thu chất H có cơng thức phân tử

C20H14N4 Phổ 1H NMR chất chứa tín hiệu với tỉ lệ cường độ 4:2:1

Thu chất J xử lí liên tiếp chất A với POCl3+DMF, sau TiCl4+Zn (phản ứng

McMurry), xử lí với oxygen Nó có công thức phân tử với H, phổ 1H NMR khác, có tín hiệu với tỉ lệ cường độ 2:2:2:1

1 Xác định chất A-J

2 Giải thích tert-butyl pyrocarbonate (Bo2O) dùng tổng hợp G

3 Tất trình động lực học nội liên phân tử chất H J trở nên chậm 140 K Có ngun tử nitrogen khơng tương đương phân biệt phổ 15NMR điều kiện

(Câu - Olympic Hóa học Quốc tế Mendeleev năm 2001) Bài số 2: Vitamin H

Biotin chất kích thích sinh trưởng hiệu cao có vai trị quan trọng phát triển nhiều loài sinh vật, chẳng hạn nấm men (Saccharomyces

corevisiae) Một mg biotin 400 000 lít dung dịch có khả tăng cường phát

triển nấm men Biotin tìm lần Wildiers vào năm 1901 từ thành phần dinh dưỡng nấm men Sau đó, hoạt chất cịn tìm thấy lịng đỏ trứng gà (Kưgl, 1936), gan (Szent-Györgyi, 1936) gọi vitamin H Du Vigneaud xác định

được cấu tạo Biotin vào khoảng năm 1940-1942 S A Harris K Folkers

xác nhận cấu tạo đường tổng hợp toàn phần Năm 1949, lần hai nhà hóa học Goldberg Sternchbach cơng ty hóa chất Hoffman-La Roche thành cơng trong việc tổng hợp dạng (D)-(+)-Biotin tinh khiết quang học

23

Con người có nhu cầu Biotin khác tùy thuộc vào lứa tuổi, ví dụ, trẻ sơ sinh cần 35 – 50 µg/ngày, trẻ em 65 – 120 µg/ngày, người trưởng thành cần 300 µg/ngày Thiếu Biotin phần ăn dẫn đến nhiều bệnh cường tuyến mỡ, viêm da, chán ăn,

đau nhức cơ, mệt mỏi rối loạn tâm thần

Năm 1982, nhà hóa học cơng ty dược phẩm Hoffmann-La Roche đề xuất phương pháp tổng hợp (D)-(+)-Biotin khéo léo từ metyl este L-Cystein (axit (R)-2-amino-3-thiolpropanoic) theo giai đoạn đây:

1 Nhóm thiol metyl este L-cystein bảo vệ cách chuyển thành dạng cầu đisunfua (A) qua giai đoạn oxi hóa (A) xử lý với hex-5-inoyl clorua tạo thành hợp chất (B) Khử hóa (B) Zn/CH3COOH tạo thành thiol Nhóm thiol

này điều kiện khí cộng vào liên kết ba ankin đầu mạch tạo hợp chất vòng 10 cạnh (C) Biết liên kết đơi hợp chất vịng (C) có cấu hình (Z), xác định cấu trúc (B) (C)

2 Khử hóa (C) điisobutyl nhôm hiđrua tạo (D) Thực phản ứng ngưng tụ (D) với benzylhiđroxylamin điclometan tạo nitron (E) có cấu hình (E) (nitron hợp chất có nhóm chức >C=N+-O-) Khi đun hồi lưu toluen, nitron (E) tự đóng vịng nội phân tử kiểu [3+2] tạo hợp chất (F) có dạng policyclic, hai dị vịng isoxazoliđin (1,2-oxazoliđin) tetrahiđrothiophen chung cạnh Khi

đóng vịng, cấu hình liên kết đơi khơng thay đổi Sự đóng vịng tạo ba

trung tâm bất đối Hãy xác định cấu trúc (D), (E) (F) cho biết cấu hình của ba trung tâm bất đối hình thành (F)

3 Khi chế hóa (F) với bột kẽm axit axetic, dị vòng isoxazolidin mở vòng tạo thành hợp chất (G) Cho (G) phản ứng với clorofomiat có mặt Na2CO3 THF tạo (H) Đun nóng (H) với dung dịch Ba(OH)2 đioxan vịng 10 cạnh bị mở tạo

δ-hiđroxi axit (I) có đầy đủ trung tâm bất đối (D)-(+)-Biotin có nhiều một nhóm -OH Hãy xác định cấu trúc (G), (H) (I) giải thích hình thành (I) từ (H)

4 Xử lý (I) với SOCl2 tạo clorua axit tương ứng (K), biết nguyên tử lưu huỳnh

gây hiệu ứng anchime Cho (K) tác dụng với MeOH tạo este (L) Khử hóa (L) NaBH4 dung môi DMF 80°C tạo este (M) Thủy phân (M) môi trường axit HBr thu (D)-(+)-Biotin tinh khiết quang học Hãy xác định cấu trúc (I), (K), (L) (M) Hãy giải thích vai trị ngun tử lưu huỳnh cấu hình (K)

24 (Bài 19 – Bài chuẩn bị cho kì thi Olympic Hóa học Quốc tế lần thứ 46 – Hà Nội, 2014) Bài số 3: Cấu tạo thuốc chống suy nhược (X) thuốc chống sốt rét (Y) cho đây:

N

N(CH3)2

(X)

N HN

Cl

OH N

(Y)

1. Hãy viết sơ đồ tổng hợp thuốc chống suy nhược (X) từ benzen, xiclooctan, axit acrylic dimetylamin (có đủ tác nhân vơ cơ, dung môi, xúc tác điều kiện cần thiết)

2. Hãy viết sơ đồ tổng hợp thuốc chống sốt rét amopyroquine (Y) từ p-aminophenol, axit acrylic, m-cloanilin, andehit fomic pyrolidin (có đủ tác nhân vơ cơ, dung môi, xúc tác điều kiện cần thiết)

3 Để tổng hợp thuốc kháng virus HIV có tên norvir, người ta sử dụng chất trung gian

là 2,5-diamin-1,6-diphenylhexan-3-ol (Z) Từ L-phenylalanin tác nhân cần thiết khác viết sơ đồ tổng hợp (Z)

25

PHẦN 5: ĐÁP ÁN BÀI TẬP PHẦN 4

5.1 Đáp án Bài số 1:

1. Cấu tạo chất A → J (A)

N H

N H

(B)

N H

(C)

(D) (E)

N

N Boc Boc

EtOOC

COOEt

(F)

N

N H H

EtOOC

COOEt

(G)

N H

COOEt

2. Boc2O dùng để tạo nhóm bảo vệ cho nguyên tử nitrogen pyrrole

3. H porphyrin Ở nhiệt độ thấp, tồn dạng đồng phân Nghĩa H có loại nguyên tử nitrogen: -N= -NH-

Chuyển hoá A dẫn tới hình thành vịng lớn J: porphycene

J chứa loại nguyên tử nitrogen không tương đương Thậm chí nhiệt độ thấp, tồn dạng hỗn hợp hai đồng phân, loại có loại nitrogen

5.1 Đáp án Bài số 2:

26

trung gian có chứa nhóm thiol, -SH Trong điều kiện thường, nhóm –SH cộng vào liên kết ba đầu mạch tạo thành hợp chất vịng 10 cạnh (C), liên kết C=C hình thành có cấu hình (Z)

2 Điisopropyl nhơm hiđrua khử hóa khơng hồn tồn este (C) thành anđehit (D) Cho

(D) ngưng tụ với benzylhiđroxylamin tạo nitron (E) có cấu hình (E) Khi tham gia

đóng vịng [3+2], cấu hình liên kết đơi C=C C=N không thay đổi, tạo (F)

với trung tâm bất đối có cấu hình (3aS,4R) Trung tâm bất đối thứ ba (nối với nguyên tử oxi) có cấu hình (R)

3 Khử hóa (F) Zn CH3COOH thu (G) có nhóm nhóm -OH nhóm amino bậc II Nhóm amino bậc II tác dụng với clorofomiat có mặt Na2CO3

THF tạo thành (H) Trong mơi trường bazơ, vịng 10 cạnh (H) mở vòng tạo δ-hiđroxi axit (I) Cấu hình (6aR) (I) kết từ cấu hình (R) C* L-cistein Đó tinh tế việc lựa chọn L-cistein làm hóa chất ban đầu

NH S

O N HO Ph NH

S

O NH HO

Ph Zn, AcOH, H2O

70°C

ClCO2Me Na2CO3, THF

O MeO

1) Ba(OH)2 Dioxan, H2O

S N HN

O Ph

CO2H 6a (R)

OH 3a (S)

I

H G

NH S

O N O

Ph F 3a (R)

(S) (R)

(R)

OH

27

4 Nguyên tử lưu huỳnh gây hiệu ứng anchime, đó, cấu hình ngun tử cacbon nối với nhóm –OH (I) khơng thay đổi nhóm –OH thay nguyên tử clo halogenua axit (K) Nguyên tử clo loại bỏ tác nhân khử NaBH4 tạo thành nhánh "pentanoic" (D)-(+)-Biotin Thủy phân este (M)

dung dịch HBr nước, kèm theo trình loại bỏ nhóm benzyl tạo thành sản phẩm cuối (D)-(+)-Biotin

5.1 Đáp án Bài số 3:

1 Sơ đồ tổng hợp X

28 3 Lập sơ đồ tổng hợp Z

29

PHẦN 6: KẾT LUẬN

Chuyên đề đề cập cách sơ lược mảng kiến thức tổng hợp thuốc hóa hữu Ở mức độ đó, chuyên đề dùng làm tài tham khảo cho giáo viên giảng dạy, bồi dưỡng học sinh giỏi Hoá học tài liệu học tập cho học sinh giỏi Hoá Các kiến thức liên quan đến phần tổng hợp thuốc quan trọng kí thi chọn học sinh giỏi cấp khu vực, quốc gia quốc tế Trong khoảng thời gian hạn chế, chuyên

đề cịn cần bổ sung nhiều để hồn thiện để hữu ích

Xin chân thành cảm ơn bạn quan tâm Người biên soạn: Nguyễn Trí Nguyên

(SĐT: 0905350967)

30 TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 http://benhvien108.vn/10-loai-thuoc-di-vao-lich-su-nganh-duoc.htm

2 https://vi.wikipedia.org/wiki/Penicillin

3

https://csmedicaledu.home.blog/2020/04/28/penicillin-an-introduction-classification-mechanism-of-action-structure-sar-and-adverse-effect-of-it/ Bộ GD & ĐT, Đề thi chọn HSGQG 2004 – Bảng B

5 Bộ GD & ĐT, Đề thi chọn Đội tuyển dự thi Olympic Hóa học Quốc tế 2006 Bộ GD & ĐT, Đề thi chọn Đội tuyển dự thi Olympic Hóa học Quốc tế 2008 Bộ GD & ĐT, Đề thi chọn Đội tuyển dự thi Olympic Hóa học Quốc tế 2010 Bộ GD & ĐT, Đề thi chọn Đội tuyển dự thi Olympic Hóa học Quốc tế 2013 Bộ GD & ĐT, Bài chuẩn bị cho kì thi Olympic Hóa học Quốc tế 2014, Hà Nội 10.Olympic Hóa học Quốc gia Áo 2005

11.Olympic Hóa học Vương quốc Anh 2000