Ứng dụng kỹ thuật siêu tới hạn trong tạo hạt kích thước nano và sub micro cho một số loại dược phẩm báo cáo tổng kết kết quả đề tài khcn cấp trường msđt t kthh 2013 32

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HCM TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA FOG BÁO CÁO KẾT QUẢ ĐỀ TÀI KHCN CẤP TRƯỜNG Tên đề tài: ỨNG DỤNG KỸ THUẬT SIÊU TỚI HẠN TRONG TẠO HẠT KÍCH THƯỚC NANO VÀ SUB MICRO CHO MỘT SỐ LOẠI DƯỢC PHẨM Mã số đề tài: T-KTHH-2013-32 Thời gian thực hiện: 12 tháng Chủ nhiệm đề tài: Lê Thị Kim Phụng Lê Thị Thúy Cán tham gia đề tài: Lê Thị Kim Phụng Lê Thị Thúy Nguyễn Thị Ngọc Tuyết Thành phố Hồ Chí Minh – Tháng 04/2014 Danh sách cán tham gia thực đề tài (Ghi rõ học hàm, học vị, đơn vị công tác gồm môn, Khoa/Trung tâm) PGS.TS Lê Thị Kim Phụng – Bộ mơn Q trình Thiết bị – Khoa Kỹ thuật Hóa học KS Lê Thị Thúy – Phịng thí nghiệm Trọng điểm ĐHQG HCM Cơng nghệ Hóa học Dầu khí – Khoa Kỹ thuật Hóa học CN Nguyễn Thị Ngọc Tuyết – Phịng thí nghiệm Trọng điểm ĐHQG HCM Cơng nghệ Hóa học Dầu khí – Khoa Kỹ thuật Hóa học Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Kĩ thuật tạo hạt lưu chất siêu tới hạn 1.1.1 Lưu chất siêu tới hạn Lưu chất siêu tới hạn (supercritical fluid) nói chung định nghĩa trạng thái vật lý chất điều kiện nhiệt độ áp suất cao nhiệt độ tới hạn áp suất tới hạn Lưu chất siêu tới hạn có thơng số vật lý nằm khoảng biến thiên lưu chất trạng thái khí trạng thái lỏng Do mang tính chất chất khí (dễ khuếch tán vào chất khác) tính chất chất lỏng ( hòa tan chất ) nên lưu chất siêu tới hạn có nhiều ứng dụng thực tiễn [9] CO2 thường sử dụng làm lưu chất siêu tới hạn ưu điểm trội so với chất khác, đặc biệt công nghiệp dược phẩm: - Điểm tới hạn thấp (TC = 31,10C, PC = 72,8 atm) tốn lượng để đưa CO2 tới vùng siêu tới hạn Hình 1.1: Giản đồ pha thể điểm tới hạn CO2 [9] - CO2 không độc hại, không gây cháy nổ, có chi phí thấp so với dung môi hữu thông thường - Sử dụng CO2 siêu tới hạn giúp tăng trình truyền khối, làm tăng tốc độ phản ứng - CO2 siêu tới hạn có tính chất vật lý thay đổi theo yêu cầu Khả nén cao lưu chất siêu tới hạn cho phép điều chỉnh tỷ trọng Do điểu chỉnh thơng số vật lý phụ thuộc vào tỷ trọng số điện môi, độ nhớt, hay điều chỉnh tính chất dung môi cách đơn giản cần thay đổi nhiệt độ áp suất hỗn hợp - Độ chọn lọc cao điều chỉnh thơng số vận hành - Hồn tồn khơng sử dụng sử dụng dung mơi hữu cơ, an tồn sức khỏe người không ảnh hưởng đến môi trường - Ưu điểm bật CO2 siêu tới hạn khả phân riêng sản phẩm, thu hồi tái sử dụng dung mơi Q trình tách sản phẩm khỏi dung môi thực dễ dàng cách giảm áp suất nhiệt độ để đưa CO2 trạng thái khí Q trình đơn giản, tốn chất thải so với phương pháp truyền thống Sản phẩm có độ tinh khiết cao, khơng chứa dung môi độc hại Đây điều quan trọng có ý nghĩa dược phẩm – dạng sản phẩm phải chịu nhiều qui định khắc khe chất lượng [9] 1.1.2 Quá trình tạo hạt sử dụng CO2 siêu tới hạn Các kĩ thuật chia làm nhóm chính: - Lưu chất CO2 siêu tới hạn sử dụng dung môi (used as solvent) - Lưu chất CO2 siêu tới hạn sử dụng chất đóng vai trị dung mơi tạo kết tủa (used as antisolvent) Nguyên tắc phương pháp: Ở nhóm kỹ thuật thứ nhất: Dịng dung mơi siêu tới hạn bão hòa chất tan giảm áp suất đột ngột với tốc độ cao thơng qua vịi phun gia nhiệt Quá trình giảm áp suất đột ngột diễn nhờ thay đổi áp suất từ áp suất trạng thái siêu tới hạn đến áp suất khí quyển.Việc dẫn đến kết lượng dung môi bị giảm đột ngột Kết phân tử chất tan liên kết với tạo thành hạt nhỏ có kích thước đồng Nhóm kỹ thuật thứ hai sử dụng chất tan có độ tan dung mơi siêu tới hạn Khi đó, chất hịa tan vào dung mơi cho tiếp xúc với dòng chất lỏng siêu tới hạn CO2 khuếch tán vào dung môi làm cho dung mơi bay vào pha khí Sự gia tăng thể tích làm giảm khối lượng riêng dung mơi, dẫn đến hạt kết tủa Hai kĩ thuật sử dụng nhiều đại diện cho phương pháp RESS SAS Tùy trường hợp cụ thể mà sử dụng kĩ thuật thích hợp Các kĩ thuật không dùng cho CO2 ngày chúng biến đổi cải tiến theo nhiều cách khác cho phù hợp với điều kiện cụ thể 1.1.3 Kĩ thuật giãn nở nhanh lưu chất siêu tới hạn - Rapid expansion of supercritical solution (RESS) RESS kĩ thuật nhóm kĩ thuật sử dụng CO2 siêu tới hạn dung môi Độ tan hóa chất dược phẩm phụ thuộc nhiều vào áp suất CO2 Khi áp suất giảm, độ tan hóa chất giảm giảm nồng độ CO2 Ở áp suất cao, thuốc đươc hịa tan CO2 áp suất giảm xuống áp xuất khí quyển, thuốc kết tủa thành hạt nhỏ Việc giảm áp suất thực nhanh, nhanh đến mức CO2 khỏi vịi phun với tốc độ âm Kết việc giảm áp suất nhanh chóng tốc độ kết tủa nhanh tạo hạt thuốc nhỏ Quá trình gọi trình giãn nở nhanh lưu chất siêu tới hạn (RESS) [10] Hình 1.2: Sơ đồ mơ tả q trình RESS [10] Thuốc hịa tan với CO2 bình áp suất cao Chất tan sau đưa qua vịi phun để giảm áp suất nhanh chóng Trong nhiều trường hợp, vòi phun gia nhiệt để tránh bị nghẽn CO2 bị đông kết giãn nở đột ngột Hạt thuốc kết tủa thu áp suất khí quyển, hồn tồn khơ khơng chứa dung mơi Hình dạng hạt sản phẩm (tinh thể hay vô định hình) phụ thuộc vào cấu trúc phân tử thuốc điều kiện vận hành RESS nhiệt độ trích ly, nhiệt độ vịi phun, áp suất trích ly,hình dạng vòi phun, khoảng cách từ lỗ phun đến bề mặt thu sản phẩm… Kĩ thuật RESS có qui trình đơn giản, thơng số vận hành thay đổi linh hoạt không sử dụng dung môi hữu độc hại nên RESS hữu ích Tuy nhiên , có nhược điểm độ hịa tan thấp CO2 loại thuốc Với việc thêm vào lượng nhỏ dung môi hỗ trợ methanol, acetone hay ethanol giúp cải thiện độ tan chất nhiều trường hợp Ngoài sản phẩm sau trình RESS dễ bị kết tụ nên việc sản xuất hạt nano không thực thuận lợi [10] 1.1.3.1 Kĩ thuật giãn nở nhanh lưu chất siêu tới hạn dung môi lỏng Rapid expansion of a supercritical solution into a liquid solvent (RESOLV) RESSOLV kĩ thuật cải tiến từ RESS cách để chất tan giãn nở chất lỏng thay mơi trường khơng khí Việc cải tiến giúp ngăn chặn phát triển hạt trình giãn nở hay gặp kĩ thuật RESS Chất lỏng sử dụng thường chất hoạt động bề mặt Tween 80, poly ethylene glycol (PEG)…[11] 1.1.3.2 Kĩ thuật giãn nở nhanh lưu chất siêu tới hạn sử dụng đồng dung môi rắn - Rapid expansion of supercritical solution with solid cosolvent (RESS SC) Tharkur cộng gần tìm hướng giải vấn đề RESS độ hòa tan kết tụ hạt sản phẩm Tác giả sử dụng chất đồng dung môi mà trạng thái rắn phun khỏi vịi Chất rắn đồng dung mơi (SC) làm tăng khả hòa tan CO2 siêu tới hạn đồng thời cung cấp hang rào ngăn cản kết tụ trình giãn nở Trong kĩ thuật RESS, tất hạt nhân hạt kích thước nhỏ chất tan bao xung quanh chúng với loại hạt giống Tuy nhiên, kĩ thuật RESS-SC hạt nhỏ bao quanh hạt SC dư Chúng làm giảm khả hạt chất tan lớn lên kết tụ Việc lựa chọn xác SC chìa khóa cho thành cơng RESS-SC Các chất SC tiềm phải đáp ứng yêu cầu sau: - Tan tốt CO2 siêu tới hạn - Ở trạng thái rắn điều kiện vịi phun (5 - 30ºC) - Áp suất tốt để dễ dàng tách việc thăng hoa - Không phản ứng với thuốc CO2 - Không đắt tiền Kĩ thuật RESS-SC kĩ thuật cải tiến từ RESS quan tâm nhiều ưu điểm so với RESS Với việc sử dụng menthol làm đồng dung môi, độ tan griseofulvin CO2 siêu tới hạn tăng lên đến 28 lần Hạt nano griseofulvin qua q trình RESS-SC có kích thước từ 50 – 250 nm Giảm 10 lần so với kĩ thuật RESS Thêm vào đó, độ tan cải thiện nên lượng CO2 cần cung cấp giảm đến 28 lần ví dụ khác cho thấy hiệu cũa RESS-SC trình tạo hạt nano aminobenzoic acid Với kĩ thuật RESS-SC, độ tan 2-aminobenzoic acid tăng lên đến 100 lần Hạt sản phẩm có kích thước khoảng 80 nm, nhỏ nhiều so với kích cỡ khoảng 610 nm hạt từ trình RESS [10] 1.2 Nguyên liệu 1.2.1 Ibuprofen Ibuprofen loại thuốc kháng viên khơng có cấu trúc streroid (NSAID - non-steroidal anti-inflammatory drug) dẫn xuất từ acid propionic Nó dùng để giảm triệu chứng viêm khớp, sốt, thuốc giảm đau, đặc biệt nơi bị viêm Ibuprofen biết loại thuốc chống tập kết tiểu cầu, tác dụng tương đối yếu ngắn so với aspirin hay thuốc chống kết tập tiểu cầu khác Ibuprofen thuốc có danh mục thuốc thiết yếu Tổ chức y tế giới WHO dành cho y tế sở [25] 1.2.2 Acid salicylic Acid salicylic (có liễu) acid monohydroxybenzoic, loại acid phenolic beta hydroxy acid Salicylic có tinh thể hình kim, khơng màu, nhẹ, óng ánh, khơng mùi, vị chua ngọt, khó tan nước, sử dụng rộng rãi tổng hợp hữu chức hormone thực vật Nó có nguồn gốc từ trao đổi chất salicin Được biết đến loại thuốc điều trị hay chống mụn trứng cá Muối este acid salicylic gọi salicylate Chương 2: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên liệu hóa chất thiết bị 2.1.1 Nguyên liệu - Ibuprofen (99,7%) dạng bột trắng khô, nguồn gốc Aldrich Sigma - Acid Salicylic 2.1.2 Hóa chất Bảng 2.1 Các loại hóa chất sử dụng q trình thí nghiệm STT Hóa chất Độ tinh khiết (%) Nguồn gốc Mục đích sử dụng Dùng làm dung mơi siêu CO2 >97% Việt Nam tới hạn Ibuprofen để hòa tan Acid salicylic Ethanol Tween 80 95% Việt Nam >97% Trung Quốc Dùng để vệ sinh thiết bị dụng cụ thí nghiệm Dùng để pha dung mơi đo DLS chụp SEM 2.1.3 Thiết bị Thiết bị tạo hạt dung môi siêu tới hạn RESS - Thar SFC, xuất xứ Hoa Kỳ, sử dụng phòng thí nghiệm, bao gồm: - Bình hình trụ chứa dung mơi CO2 - Bình hịa tan cao áp:  Thể tích: V = 100ml  Áp suất làm việc tối đa: 400bar  Nhiệt độ làm việc tối đa: 373K - Vịi phun:  Đường kính: d = 0,004inch - Thiết bị khuấy trộn - Thiết bị trao đổi nhiệt - Thiết bị làm lạnh - Bơm cao áp CO2:  Tốc độ dòng tối đa: 50g/phút  Áp suất tối đa: 600bar - Màn hình điều khiển: Hình 2.1: Sơ đồ hệ thống tạo hạt dung môi siêu tới hạn RESS Hình 3.11 Đồ thị phân bố kích thước hạt Ibupprofen thu từ thí nghiệm điều kiện Thòa tan= 35oC, Phòa tan= 150 Bar, Tvịi phun= 100oC Hình 3.12 Đồ thị phân bố kích thước hạt Ibupprofen thu từ thí nghiệm điều kiện Thòa tan= 55oC, Phòa tan= 150 Bar, Tvòi phun= 100oC 23 Hình 3.13: Đồ thị phân bố kích thước hạt Ibupprofen thu từ thí nghiệm điều kiện Thòa tan= 30.86oC, Phòa tan= 120 Bar, Tvòi phun= 90oC Hình 3.14: Đồ thị phân bố kích thước hạt Ibupprofen thu từ thí nghiệm 11 điều kiện Thòa tan= 45oC, Phòa tan= 77.57 Bar, Tvòi phun= 90oC 24 Hình 3.15: Đồ thị phân bố kích thước hạt Ibupprofen thu từ thí nghiệm 12 điều kiện Thòa tan= 45oC, Phòa tan= 162.43 Bar, Tvòi phun= 90oC Hình 3.16: Đồ thị phân bố kích thước hạt Ibupprofen thu từ thí nghiệm 13 điều kiện Thòa tan= 45oC, Phòa tan= 120 Bar, Tvòi phun= 75.86oC 25 Hình 3.17: Đồ thị phân bố kích thước hạt Ibupprofen thu từ thí nghiệm 14 điều kiện Thòa tan= 45oC, Phòa tan= 120 Bar, Tvòi phun= 104.14oC Hình 3.18: Đồ thị phân bố kích thước hạt Ibupprofen thu từ thí nghiệm 15 điều kiện Thịa tan= 45oC, Phòa tan= 120 Bar, Tvòi phun= 90oC 26 Hình 3.19: Đồ thị phân bố kích thước hạt Ibupprofen thu từ thí nghiệm 16 điều kiện Thịa tan= 45oC, Phòa tan= 120 Bar, Tvòi phun= 90oC 3.2 KẾT QUẢ PHÂN TÍCH TÍNH CHẤT CỦA NGUYÊN LIỆU VÀ SẢN PHẨM ACID SALICYLIC 3.2.1 Đ kích thước hạt hình dạng phương pháp chụp SEM Hình chụp SEM salicylic trước qua trình tạo hạt với hệ thống RESS cho thấy nguyên liệu ban đầu có dạng khối có kích thước khoảng vài chục đến vài trăm micro mét, phân bố kích thước hình dạng khơng đồng a Độ phóng đại 100 lần b Độ phóng đại 50 lần Hình 3.20: Kết chụp SEM nguyên liệu 27 Hình SEM sản phẩm khơng sử dụng đồng dung mơi sản phẩm có sử dụng đồng dung mơi điều kiện thí nghiệm Thòa tan= 60oC, Phòa tan= 150 Bar, Tvòi phun= 82oC trước đánh siêu âm có dạng kích thước giảm nhiều so với nguyên liệu bị kết dính thành chùm hạt lại với Sản phẩm có sử dụng đồng dung mơi có độ kết dính thành chùm hạt cao hơn, nguyên nhân ethanol cịn chưa bay hết sau q trình tạo hạt dẫn làm ẩm sản phẩm khiến hạt dể kết dính lại với a Độ phóng đại 2500 lần b Độ phóng đại 5000 lần Hình 3.21 Kết chụp SEM sản phẩm không sử dụng đồng dung mơi trước đánh siêu âm a Độ phóng đại 1000 lần b Độ phóng đại 2500 lần Hình 3.22 Kết chụp SEM sản phẩm có sử dụng đồng dung môi trước đánh siêu âm 28 a Độ phóng đại 1500 lần b Độ phóng đại 20000 lần Hình 3.23 Kết chụp SEM sản phẩm khơng sử dụng đồng dung mơi sau đánh siêu âm Hình 3.24 Kết chụp SEM sản phẩm có sử dụng đồng dung môi sau đánh siêu âm Những kết cho thấy cho thấy:  Hệ thống RESS hồn tồn có khả tạo hạt kích thước nano submicro  Salicylic sau qua hệ thống RESS giảm kích thước đáng kể so với nguyên liệu, sản phẩm bị kết tụ dễ dàng phân tán đánh siêu âm 29  Quá trình tạo hạt thực điều kiện tốt nghiên cứu cho kết kích thước hạt giảm đáng kể so với nghiên cứu trước  Việc sử dụng đồng dung mơi q trình tạo hạt cho sản phẩm có kích thước nhỏ so với q trình tạo hạt khơng sử dụng đồng dung mơi 3.2.2 Kiểm tra tính chất hạt phương pháp D C Hình 3.25 Kết đo salicylic nguyên liệu sản phẩm Kết DSC salicylic acid thể hình 4-8 Nhiệt độ nóng chảy sản phẩm không sử dụng đồng dung môi (158,710C) sản phẩm sử dụng ethanol (156,9oC) thấp so với nguyên liệu (159,8oC), kết phù hợp với liệu nghiên cứu trước trước salicylic acid [13] Chứng tỏ sản phẩm sau trình tạo hạt khơng bị biến tính Sự giảm nhiệt độ nóng chảy kết tinh nhanh trình RESS gây khuyết tật mạng tinh thể 30 3.2.3 Kiểm tra tính chất hạt phương pháp XRD Hình 3.26 Kết đo XRD mẫu salicylic nguyên liệu sản phẩm Phân tích XRD thực để nghiên cứu cấu trúc tinh thể salicylic trước sau quy trình tạo hạt Cấu trúc tinh thể dược chất có ảnh hưởng đến sinh khả dụng, ổn định vật lý hóa học Hầu hết sản phẩm dược phẩm có chứa thuốc dạng tinh thể nguyên nhân ổn định cấu trúc tinh thể Những thay đổi nhiệt độ, áp suất độ ẩm tương đối gặp hầu hết trình dược sấy khơ, hạt, xay xát, nén…có thể gây khuyết tật mạng tinh thể họ, làm giảm mức độ tinh thể Việc giảm mức độ kết tinh salicylic ban đầu quan sát thấy sau trình RESS Hình cho thấy khác biệt phổ XRD salicylic nguyên liệu sản phẩm Kết XRD hai mẫu sản phẩm nguyên liệu giống từ bước sóng đến góc nhiễu xạ chứng tỏ salicylic khơng bị biến đổi cấu trúc tinh thể sau trình RESS Tuy nhiên, sau trình RESS thường xảy giảm mức độ kết tinh Điều thể rõ hình đỉnh 31 cường độ quang phổ sản phẩm thấp hơn, giảm cường độ đỉnh giảm mức độ kết tinh kích thước hạt 3.2.4 Kiểm tra tính chất hạt phương pháp IR Hình 3.26 Kết đo IR nguyên liệu sản phẩm Các phổ IR ibuprofen nguyên liệu sản phẩm thực để có thơng tin việc thay đổi cấu trúc hóa học sau chế biến RESS trình bày hình Kết từ phổ IR cho thấy ibuprofen trước sau q trình RESS khơng cho thấy khác biệt đáng kể Phổ thể nhóm chức đặc trưng salicylic acid như: 1557,59 1483,23 cm-1 (C=C vòng benzen), 3090,2 – 3018,75 cm-1 (=C-H vòng benzen), 1295,54 cm-1 (C-O), 3237,68 cm-1 (O-H) 32 3.2.5 Kiểm tra tính chất hạt phương pháp MS Hình 3.27 Kết đo MS nguyên liệu Hình 3.28 Kết đo MS sản phẩm khơng sử dụng đồng dung mơi 33 Hình 3.29 Kết đo MS sản phẩm sử dụng đồng dung mơi Qua hình 3.27, 3.28, 3.29, ta thấy phổ khối lượng phân tử nguyên liệu sản phẩm xác định 137 g/mol Khối lượng phân tử phù hợp với công thức phân tử salicylic acid C7H6O3 Vì sản phẩm tạo thành sau q trình RESS khơng bị phân hủy Dựa vào kết DSC, IR MS thấy sản phẩm khơng bị biến tính cấu trúc hóa học sau trình RESS 34 TÀI LIỆU THAM KHẢO Sheth, M.M., Ultra-fine particle formation using of rapid expansion of supercritical solutions 2008, New Jersy's Science & Technology University Masoomeh Pourasghar, S.F., Aliraza Vatanara, Abdolhossein Rouholamini Najafadabi, Production of ultrafine drug particles through rapid expansion of supercritical solution; a statiscal approach Powder Technology, 2012 225: p 21-26 Ali Zeinolabeedini Hezave, F.E., Micronization of drug particles via RESS process The Journal of Supercritical Fluids, 2010 52: p 84-98 Mansour Mansouri, H.R.P., Vida Vosoughi, Preparation and Characterization of Ibuprofen Nanoparticles by using Solvent/ Antisolvent Precipitation The Open Conference Proceedings Journal 2011 2: p 88-94 Defne Kayrak, U.A., Oner Hortacsu, Micronization of Ibuprofen by RESS The Journal of Supercritical Fluids, 2003 26: p 17-31 E.Reverchon, R.A., Nanomaterials and supercritical fluids The Journal of Supercritical Fluids, 2006 37: p 1-22 H.-K.Chan, P.C.L.K., Production methods for nanodrug particles using the bottom-up approach Advanced Drug Delivery Reviews, 2011 63(6): p 406-416 National Environmental Policy Act of 1969, in U.S.C 1994 p 102-105 Phan, N., ed Hóa học xanh tổng hợp hữu ol 2008, Nxb Đại học Quốc gia Tp Hồ chí minh: Tp Hồ Chí Minh 382-477 35 10 B.Gupta, R., Nanoparticle Technology for Drug Delivery, in Drug and The Phamaceutical sciences, U.B.K Ram B.Gupta, Editor 2006, Taylor & Francis Group: New York p 51-82 11 Pathak, P., Formation and stabilization of ibuprofen nanoparticles in supercritical fluid processing The Journal of Supercritical Fluids, 2006 37(3): p 279-286 12 Jennifer Jung, M.P., Particle design using supercritical fluids: Literature and patent survey The Journal of Supercritical Fluids, 2001 20: p 179219 13 A.Z.Hezave, S.A., F Esmaeilzadeh, Micronization of creatine monohydrate via Rapid Expansion of Supercritical Solution (RESS) The Journal of Supercritical Fluids, 2010 55(1): p 316-324 14 A.Z Hezave, F.E., The effects of RESS parameters on the diclofenac particle size Advanced Powder Technology, 2011 22(5): p 587-595 15 H.R.Satvati, M.N.L., Effects of extraction temperature, extraction pressure and nozzle diameter on micronization of cholesterol by RESS process Powder Technology, 2011 210(2): p 109-114 16 Z.Huang, Formation of ultrafine aspirin particles through rapid expansion of supercritical solutions (RESS) Powder Technology, 2005 160(2): p 127-134 17 N.Yildiz, Micronization of salicylic acid and taxol (paclitaxel) by rapid expansion of supercritical fluids (RESS) The Journal of Supercritical Fluids, 2007 41(3): p 440-451 18 A.Keshavarz, Preparation and characterization of raloxifene nanoparticles using Rapid Expansion of Supercritical Solution (RESS) The Journal of Supercritical Fluids, 2012 63: p 169-178 36 pharmacology 1992 32(4): p 317-323 29 M.Charoenchaitrakool, F.D., N.R.Foster, Micronization by Rapid Ezpansion of Supercritical Solutions to Enhance the Dissolution Rates of Poorly Water-Soluble Ind Eng Chem Res, 2000 39: p 4794-4802 30 KP.Townsend, D.P., Novel therapeutic opportunities for Alzheimer's disease: focus on nonsteroidal anti-inflammatory drugs FASEB J , 2005 19(12): p 601-1592 31 N J.Stuart, A.S.S., US patent 3385886, Boots Pure Drug Company: USA 32 A.Kjonaas, R., Synthesis of Ibuprofen in the Introductory Organic Laboratory Journal of Chemical Education, 2011 88(6): p 825–828 33 Micheal Turk, R.L., Formation and stabilization of submicron particles via rapid expansion processes The Journal of Supercritical Fluids, 2008 45: p 346-355 34 M.Mirzajanzadeh, M.A., H.Moghadamzadeh, L.Khosravani, F.Saberi, Sh.Saed Lashgari, Determining sublimation pressure of ibuprofen from solubility data in supercritical carbon dioxide Procedia Engineering, 2012 42: p 408-419 35 Fatemeh Zabihi, M.A., Ali Akbar Sakordi, Drug Nano-Particles Formation by Supercritical Rapid Expansion Method; Operational Condition Effects Investigation Iran J Chem Chem Eng., 2011 30(1): p 7-15 36 Berne, B.J.P., R., Dynamic Light Scattering Courier Dover Publications, 2000(1): p 37 ... với t? ??o thành h? ?t nhỏ có kích thước đồng Nhóm kỹ thu? ?t thứ hai sử dụng ch? ?t tan có độ tan dung mơi siêu t? ??i hạn Khi đó, ch? ?t hịa tan vào dung môi cho tiếp xúc với dòng ch? ?t lỏng siêu t? ??i hạn. .. Chương 1: T? ??NG QUAN 1.1 Kĩ thu? ?t t? ??o h? ?t lưu ch? ?t siêu t? ??i hạn 1.1.1 Lưu ch? ?t siêu t? ??i hạn Lưu ch? ?t siêu t? ??i hạn (supercritical fluid) nói chung định nghĩa trạng thái v? ?t lý ch? ?t điều kiện nhi? ?t độ... vòi Ch? ?t rắn đồng dung môi (SC) làm t? ?ng khả hòa tan CO2 siêu t? ??i hạn đồng thời cung cấp hang rào ngăn cản k? ?t t? ?? trình giãn nở Trong kĩ thu? ?t RESS, t? ? ?t h? ?t nhân h? ?t kích thước nhỏ ch? ?t tan bao