ứng dụng kĩ thuật lưu chất siêu tới hạn trong tạo hạt dược phẩm

TS. Lê Thị Kim Phụng Trường Đại học Bách Khoa Lưu chất siêu tới hạn Kĩ thuật tạo hạt sử dụng lưu chất siêu tới hạn Ứng dụng trong sản xuất dược phẩm Kết quả nghiên cứu tại PTN trọng điểm CNHH & dầu khí Thermodynamics and Properties Lab. Dept. of Chemical and Biological Engineering, Korea Univ. Rẻ tiền, dễ tìm Điểm tới hạn thấp Dễ phân riêng sản phẩm Dễ điều khiển thông số vận hành Không độc hại, cháy nổ Ưu điểm CO 2 B.Gupta, R., Nanoparticle Technology for Drug Delivery, in Drug and The Phamaceutical sciences, 2006, Taylor & Francis Group: New York. p. 51-82. Micro hóa Donsi and Reverchon, 1991, Kerc et al., 1999, Snavely et al., 2002 Hạt nano Mohamed et al., 1989a, Gupta and Chattopadhyay, 2002, Elvassore, 2001 Đóng gói micro Kim, 1996, Bleich and Muller, 1996, Young et al., 1999, Tu et al., 2002 Lớp phủ nano York, 1995, Subramaniam et al., 1998, Wang et al., 2001 Biến đổi tinh thể Robertson et al., 1996, Weber et al., 1997, Vemavarapu et al., 2002 Phân tán rắn Mura, 1995, Kerc, 1999, York et al., 2001, Sethia and Squillante, 2002, Juppo et al., 2003 Tăng khả năng hòa tan Loth and Hemgesberg, 1986, Van Hees et al., 1999, Moneghini et al., 2001, Charoenchaitrakool et al ., 2002, Turk, 2002 Chuyển đổi vô định hình Ohgaki et al., 1990, Jaarmo et al., 1997, Reverchon and Della Porta, 1999, Reverchon et al., 2002 Liposomes Frederiksen et al., 1997, Castor and Chu, 1998, Imura et al., 2003 Kết hạt Lindsay, 1992, Mandel, 1999 Phân tách đa hình Edwards et al., 2001, Kordikowski et al., 2001, Velaga et al., 2002, Beach, 1999 Polymer hóa Rajagopalan and McCarthy, 1998, Muth, 2000 Chandra Vemavarapu, M.J.M. and T.E.N. Mayur Lodaya, Design and process aspects of laboratory scale SCF particle formation systems. International Journal of Pharmaceutics, 2005. 292: p. 1-16. Liposomes Micro nhũ tương Nano polymer Hạt nano thuốc Thương mại hóa Có thể Rất có thể Không thể Rất có thể Khả năng tải thuốc Đa dạng Đa dạng Đa dạng Rất tốt Truyền dẫn đúng mục tiêu Có thể Không thể Có thể Tiềm năng được thấy rõ Giá thành Đắt Vừa phải Đắt Tương đối rẻ hơn Dẫn truyền thuốc ít tan trong nước Có thể Khó Có thể Rất có thể Hiệu quả phụ của chất mang Thấp Vừa phải Vừa phải Không hoặc rất thấp Dẫn truyền cục bộ Có thể Có thể Có thể Có thể Abhijit A. Datea, V.B.P., Current strategies for engineering drug nanoparticles. Current Opinion in Colloid & Interface Science, 2004. 9: p. 222-235. • RESS • RESSOLV • RESS-SC Lưu chất siêu tới hạn (SCF) hoạt động như dung môi • GAS, SAS, PCA • ASES, SEDS SCF hoạt động như dung môi tạo kết tủa (antisolvent) • PGSS, DELOS • CPCSP Tạo hạt từ sự phân tán khí bão hòa • CAN-BD, • SAA CO 2 hỗ trợ phun khô Irene Pasquali, R.B., Are pharmaceutics really going supercritical? International Journal of Pharmaceutics, 2008. 364: p. 176-187. RESS ( Rapid expansion of supercritical solution ) Kĩ thuật giãn nở nhanh của lưu chất siêu tới hạn RESOLV (Rapid Expansion of a Supercritical Solution into a Liquid Solvent ) Kĩ thuật giãn nở nhanh của lưu chất siêu tới hạn vào một dung môi lỏng RESS -SC (RESS with solid cosolvent) Kĩ thuật giãn nở nhanh của lưu chất siêu tới hạn sử dụng đồng dung môi rắn GAS (Gaseous Anti Solvent) Kĩ thuật sử dụng khí làm dung môi có kết tủa PCA – Kĩ thuật tạo hạt bằng dung môi nén (Particles by Compressed Anti -solvent) Kĩ thuật tạo hạt bằng dung môi nén SAS (Supercritical Anti -solvent) Kĩ thuật sử dụng lưu chất siêu tới hạn làm dung môi ít tan PGSS (Particles from gas saturated solutions process) Kĩ thuật tạo hạt từ quá trình phân tán của khí bão hòa SEDS (Solution Enhanced Dispersion by Supercritical Fluids) Kĩ thuật dung dịch được tăng cường khả năng phân tán bằng lưu chất siêu tới hạn Jennifer Jung, M.P., Particle design using supercritical fluids: Literature and patent survey. The Journal of Supercritical Fluids, 2001. 20: p. 179-219. Jennifer Jung, M.P., Particle design using supercritical fluids: Literature and patent survey. The Journal of Supercritical Fluids, 2001. 20: p. 179-219. Jennifer Jung, M.P., Particle design using supercritical fluids: Literature and patent survey. The Journal of Supercritical Fluids, 2001. 20: p. 179-219. Jennifer Jung, M.P., Particle design using supercritical fluids: Literature and patent survey. The Journal of Supercritical Fluids, 2001. 20: p. 179-219. RESS GAS/SAS/PCA PGSS Sự đưa vào khí nén phân tán Không liên tục Bán liên tục Liên tục Nhu cầu khí Cao Trung bình Thấp Áp suất Cao Thấp đến trung bình Thấp đến trung bình Dung môi Không Có Không Thể tích thiết bị chịu áp lực Lớn Trung bình đến lớn Nhỏ Phân tách khí/ rắn Khó Dễ Dễ Phân tách khí/dung môi Không cần thiết Khó Không cần thiết Zeljko Knez, E.W., Particles formation and particle design using supercritical fluids. Current Opinion in Solid State and Materials Science, 2003. 7: p. 353-361. Quá trình Chất tan (x1) Dung môi (x2) Dung môi tạo kết tủa - Antisolvent (AS) RESS Thuốc hoặc hỗn hợp thuốc SCF nguyên chất hoặc bị biến đổi Không có PGSS Khí nén/SCF Thuốc/hỗn hợp thuốc tan chảy Không có GAS Thuốc hoặc hỗn hợp thuốc Dung môi hữu cơ SCF/khí nén PCA Thuốc hoặc hỗn hợp thuốc Dung môi hữu cơ SCF/khí nén ASES Thuốc hoặc hỗn hợp thuốc Dung môi hữu cơ SCF/khí nén SAS Thuốc hoặc hỗn hợp thuốc Dung môi hữu cơ SCF SEDS Thuốc hoặc hỗn hợp thuốc Dung môi hữu cơ với/không có nước SCF Chandra Vemavarapu, M.J.M. and T.E.N. Mayur Lodaya, Design and process aspects of laboratory scale SCF particle formation systems. International Journal of Pharmaceutics, 2005. 292: p. 1-16. Phương pháp Kĩ thuật của sự kết tủa hạt Các yếu tố ảnh hưởng hình thái hạt RESS Dung dịch x1 + x2 giãn nở đột ngột Mất năng lượng của dung môi SCF sau khi bay hơi nhanh T, P của quá trình hòa tan, tiền giãn nở, thu sản phẩm; hình dạng thiết bị phun và bình thu mẫu PGSS Dung dịch/sự phân tán của x1 + x2 giãn nở đột ngột Chuyển pha trong x1 + hệ thống làm lạnh Joule- Thompson T, P của Rxn, tiền giãn nở, thu sản phẩm; hình dạng thiết bị phun và bình thu mẫu GAS AS nổi bọt nhờ dung dịch x1 + x2 Sự giãn nở thể tích của dung môi bằng khí Lựa chọn x2, tỷ lệ và mức độ chất thêm vào; T, P, hình học của bình Rxn PCA Lượng x1 + x2 phun vào AS hoặc x1 + x2 và AS phun trong cùng / ngược dòng chế độ vào bình R xn (liên tục) Sự hòa tan x2 bằng AS và sự bay hơi x2 vào AS Lựa chọn x2, tỉ lệ tương đối của chất thêm vào của x1 + x2 và AS, T, P, hình dạng của bình Rxn SEDS x1 + x2 và AS chảy qua vòi phun đồng trục Sự phân tán của x1 + x2 bằng AS , sự hòa tan x2 bởi AS + x2 bay hơi vào AS Lựa chọn x2; lưu lượng tương đối của x1 + X2 và AS; hình dạng của vòi phun đồng trục, T, P của tàu Rxn Chandra Vemavarapu, M.J.M. and T.E.N. Mayur Lodaya, Design and process aspects of laboratory scale SCF particle formation systems. International Journal of Pharmaceutics, 2005. 292: p. 1-16. Jennifer Jung, M.P., Particle design using supercritical fluids: Literature and patent survey. The Journal of Supercritical Fluids, 2001. 20: p. 179-219. Thuốc Kích thước hạt trung bình (μm) Aspirin 2 – 5 Ibuprofen 2 Caffein 3 - 5 Cholesterol 0,3 – 0,5 Salicylic acid 1 – 5 Testosterone 2 - 5 Theophyline 4 – 12 α-tocopherol 1 – 2 Thuốc Dung môi P (bar) T (K) Kích thước hạt (nm) Albumin Nước/ethanol 150 313 50 - 500 Amoxicilin N -Methylpyrrolidone 85 308 300 - 1200 Gentamicin/PLA Methylene chloride 100 308 200 – 1000 Hydrocortisone Dimethylsulfoxide 100 308 600 Ibuprofen Dimethylsulfoxide 85 308 500 – 1000 Insulin Nước/ethanol 50 - 500 Naltrexen/l -PLA Methylene chloride 85 308 200 - 1000 Nicotinic acid Ethanol 400 - 750 Salbutamol Methanol/acetoneEthanol 100 333 500 RhDNase Ethanol 50 - 500 Naloxone/l -PLA Methylene chloride 85 308 200 – 1000 B.Gupta, R., Nanoparticle Technology for Drug Delivery, in Drug and The Phamaceutical sciences, U.B.K. Ram B.Gupta, Editor. 2006, Taylor & Francis Group: New York. p. 51-82. [...]... siêu tới hạn kết hợp đồng dung mơi trích ly và tinh chế một số dược liệu có giá trị cao  Các ứng dụng của kỹ thuật phản ứng trong mơi trường lưu chất siêu tới hạn vào các lĩnh vực:  Các phản ứng tổng hợp bioethanol từ nguồn phế phẩm nơng nghiệp  Các phản ứng tổng hợp biodiesel từ dầu thực vật khơng ăn được trong mơi trường cận và siêu tới hạn  Các phản ứng trong cơng nghệ hóa dầu như phản ứng hydrocracking... mỡ cá, dầu phế thải 4 Ứng dụng kỹ thuật cao trong chế tạo vật liệu tiên tiến ứng dụng trong vật liệu dược: Các kỹ thuật phản ứng, kết tinh, tạo hạt, trích ly trong mơi trường siêu tới hạn, sóng siêu âm, vi sóng, thủy nhiệt 5 Phát triển các kỹ thuật và phương pháp phân tích hiện đại : Các kỹ thuật khối phổ bao gồm: GC MS, ICP MS, HPLC MS, LC MS MS trong phân tích các hợp chất hữu cơ và kim loại... lệ %hạt vòi phun bình của hạt nhỏ/ %hạt (oC) (μm) lớn 0,2714 1 150 60 85,56 2 150 60 75 3 150 60 81,7475 1,9327 0,4842 1,7661 1 Phát triển kỹ thuật siêu tới hạn các lĩnh vực :  Chế tạo vật liệu dược: phát triển các kỹ thuật tạo hạt kích thước nano và submicro dược trong mơi trường siêu với hạn như RESS, RESOLV, RESS-SL, SAS  Trích ly và tinh chế dược liệu từ hợp chất thiên nhiên: sử dụng CO2 siêu tới. .. ứng hydrocracking cặn dầu trong mơi trường dung mơi hữu cơ siêu tới hạn  Các phản ứng tổng hợp vật liệu nano hợp chất vơ cơ trong mơi trường siêu và cận tới hạn  Các phản ứng phân hủy các hợp chất độc hại trong nước thải 2 Cơng nghệ màng Nghiên cứu chế tạo màng lọc (MF, UF, NF, RO) trên cơ sở vật liệu polymer (polyamide, polysulfone,…) ứng dụng trong cơng nghệ hóa học, thực phẩm và mơi trường: sản... chế tạo chất hấp phụ để tinh chế biogas để làm nhiên liệu cho động cơ  Nghiên cứu cơng nghệ chế tạo chất hấp phụ để thu hồi hơi xăng (hydro carbons) thất thốt từ các tổng kho xăng dầu  Nghiên cứu cơng nghệ chế tạo than hoạt tính ứng dụng trong chế biến thực phẩm và xử lý nước  Biethanol từ phế phụ phẩm cơng nơng nghiệp: phát triển kỹ thuật sản xuất bioethanol từ phế phụ phẩm rơm rạ, phế phụ phẩm. .. (XRD) Quang phổ hồng ngoại chuyển đổi (FTIR) Tán xạ ánh sáng động (DLS) Đo nhiệt lượng vi sai (DSC) KẾT QUẢ IBUPROFEN Ibuprofen ngun liêu sản phẩm trước khi đánh siêu âm sản phẩm sau khi đánh siêu âm sản phẩm sau khi đánh siêu âm 12 120 Ngun liệu 10 % số hạt % hạt tích lũy 100 80 6 60 4 40 2 20 0 0 Dtb (µm) 0.076 0.115 0.172 0.259 0.389 0.584 0.877 1.318 1.981 2.976 4.472 6.72 10.097 15.172 22.797 34.255... viêm, sốt Thuốc cơ bản trong danh mục thuốc thiết yếu của WHO Độ tan trong H20:  100mg/l (RS) -2 - (4 - (2-methylpropyl) phenyl) axit propanoic Tinh thể hình kim khơng màu, khơng mùi Trị viêm da, vảy nến, trị mụn Thuốc cơ bản trong danh mục thuốc thiết yếu Việt Nam Độ tan trong H20: 2g/l Nhiệt độ nóng chảy: 159OC 2-Hydroxybenzoic acid Ngun liệu Lượng mẫu sử dụng Kiểm tra tính chất Quy hoạch thực nghiệm... trung bình hạt, x1: nhiệt độ hòa tan x2: áp suất hòa tan x3: nhiệt độ vòi phun Nhiệt độ Áp suất hòa Nhiệt độ Dtb hòa tan vòi phun ( µm) tan (bar) (oC) 35 (oC) 90 80 KẾT QUẢ SALICYLIC 0,983409 Y1 = 2,2941 + 0,719x1 – 0,8308x2 + 1,3379x3 +2,3830x32 y: đường kính trung bình hạt, x1: nhiệt độ hòa tan x2: áp suất hòa tan x3: nhiệt độ vòi phun Y2 = 0,5304 - 0,3244x1 + 0,3124x2 y: tỉ lệ % hạt nhỏ /hạt lớn x1:... độ nóng chảy: 159OC 2-Hydroxybenzoic acid Ngun liệu Lượng mẫu sử dụng Kiểm tra tính chất Quy hoạch thực nghiệm Các yếu tố ảnh hưởng Khoảng khảo sát Sản phẩm Phân tích hóa lý và so sánh với ngun liệu Tối ưu hóa Đường kính trung bình hạt Tỉ lệ % hạt nhỏ /hạt lớn Máy RESS 100 Hãng: Thar – Mỹ Tốc độ dòng CO2: 50g/phút Áp suất bơm tối đa: 600 bar Bình hòa tan: V: 100ml, Áp suất làm việc tối đa tối đa: 600... và phương pháp phân tích hiện đại : Các kỹ thuật khối phổ bao gồm: GC MS, ICP MS, HPLC MS, LC MS MS trong phân tích các hợp chất hữu cơ và kim loại như dư lượng thuốc trừ sâu; xử lý ion kim loại nặng trong nước . – 12 α-tocopherol 1 – 2 Thuốc Dung môi P (bar) T (K) Kích thước hạt (nm) Albumin Nước/ethanol 150 313 50 - 500 Amoxicilin N -Methylpyrrolidone 85 308 300 - 120 0. sản phẩm sau khi đánh siêu âm sản phẩm sau khi đánh siêu âm 0 20 40 60 80 100 120 0 2 4 6 8 10 12 Dtb (µm) 0.076 0.115 0.172 0.259 0.389 0.584 0.877 1.318 1.981 2.976 4.472 6.72 10.097 15.172 22.797 34.255 51.471 77.34 116.21 174.616 262.376 394.244 592.387 890.116 1337.481 2009.687 %. (µm) 0.076 0.115 0.172 0.259 0.389 0.584 0.877 1.318 1.981 2.976 4.472 6.72 10.097 15.172 22.797 34.255 51.471 77.34 116.21 174.616 262.376 394.244 592.387 890.116 1337.481 2009.687 % số hạt % hạt tích lũy Nguyên liệu 2 3 2 2 2 132 39 ,123 ,189,054,059,056,5 xxxxxy  y: đường kính trung bình hạt, x 1 : nhiệt độ hòa tan x 2 :