Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và giá trị tiên lượng của chúng trong u tế bào mầm ác tính buồng trứng TT

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TRẦN QUANG HƯNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ GIÁ TRỊ TIÊN LƯỢNG CỦA CHÚNG TRONG U TẾ BÀO MẦM ÁC TÍNH BUỒNG TRỨNG Chuyên ngành: Ung thư Mã số: 62720149 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2020 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Tạ Văn Tờ Phản biện1: PGS.TS Nguyễn Tuyết Mai Phản biện 2: PGS.TS Bùi Thị Mỹ Hạnh Phản biện 3: Tiến sĩ Nguyễn Mạnh Trí Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án Tiến sỹ cấp Trường họp Trường Đại học Y Hà Nội Vào hồi ngày tháng Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc gia Việt Nam - Thư viện Trường Đại học Y Hà Nội năm 2020 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ Trần Quang Hưng, Tạ Văn Tờ (2017) Kết điều trị phẫu thuật u tế bào mầm ác tính buồng trứng, Tạp chí Y học Việt Nam, tháng 10-số đặc biệt 2017, tr 377-382 Trần Quang Hưng, Tạ Văn Tờ (2017) Tương quan kết mơ bệnh học hóa mơ miễn dịch u tế bào mầm ác tính buồng trứng, Tạp chí Ung thư học Việt Nam, số 52017, tr 119-123 ĐẶT VẤN ĐỀ Lý chọn đề tài Ung thư buồng trứng ung thư đứng thứ bệnh ung thư phụ khoa gồm nhóm mơ bệnh học ung thư biểu mơ, u tế bào mầm (UTBM) ác tính u mơ đệm sinh dục, UTBM ác tính chiếm 23%, đứng hàng thứ thường xuất người trẻ UTBM ác tính buồng trứng (BT) chia thành típ: u nghịch mầm, u qi khơng thành thục, u túi nỗn hồng, ung thư biểu mơ phơi, ung thư biểu mơ màng đệm ngồi thai kỳ u hỗn hợp Điều trị UTBM ác tính BT chủ yếu phẫu thuật (PT) hóa trị, PT có vai trị quan trọng PT bảo tồn đặt lên hàng đầu bệnh thường gặp người trẻ cịn có nhu cầu sinh đẻ, với giai II, III Ở giai đoạn IV, PT cơng phá u tối đa giúp cho hóa trị phát huy tác dụng Điều trị hóa chất bổ trợ với phác đồ BEP mang lại kết khả quan, với giai đoạn muộn Tỷ lệ sống thêm tồn năm sau điều trị PT hóa trị đạt từ 86,2% đến 88,8% Theo kết số nghiên cứu, kết điều trị phụ thuộc vào loại mô học, giai đoạn bệnh, mức độ phẫu thuật Các bệnh nhân phát giai đoạn sớm có kết điều trị tốt Tuy nhiên có số bệnh nhân tái phát, di căn, tiến triển dẫn đến tử vong giai đoạn sớm Một số loại dấu ấn HMMD sử dụng để chẩn đốn phân biệt típ MBH PLAP, D2-40, β-hCG, Oct4, CD117, p53, Ki-67, SALL4, có số NC đánh giá bước đầu giá trị tiên lượng số dấu ấn Ki-67, Oct4, CD117, SALL4, p53 Tại bệnh viện K Trung ương sử dụng số dấu ấn hóa mơ miễn dịch để chẩn đốn phân biệt típ mơ bệnh học UTBM ác tính BT chưa có nghiên cứu sâu tìm hiểu ý nghĩa số đặc điểm lâm sàng dấu ấn sinh học PLAP, D2-40, β-hCG, Oct4, CD117, p53, Ki-67 tiên lượng bệnh Mục tiêu đề tài Nhận xét số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng u tế bào mầm ác tính buồng trứng Tìm mối liên quan số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng với thời gian sống thêm nhóm nghiên cứu Những đóng góp luận án: Bệnh thường gặp phụ nữ trẻ tuổi, triệu chứng lâm sàng thường gặp thấy bụng to ra, khám bụng sờ thấy u đa số bệnh nhân Hình ảnh siêu âm hay gặp hỗn âm Đa số bệnh nhân phẫu thuật mức tối ưu, bệnh chủ yếu gặp giai đoạn sớm, típ MBH gặp nhiều UQKTT Các yếu tố tiên lượng liên quan đến thời gian sống thêm: mức độ đau, lượng dịch ổ bụng mổ, giai đoạn bệnh, phẫu thuật mức tối ưu, típ mơ bệnh học u qi khơng thành thục Nhuộm HMMD thấy nhóm BN bộc lộ dương tính với dấu ấn D2-40 có giá trị tiên lượng độc lập thời gian sống thêm tồn sống thêm khơng bệnh Cấu trúc luận án: Luận án có 142 trang bao gồm phần: trang đặt vấn đề, 37 trang tổng quan tài liệu, 19 trang đối tượng phương pháp nghiên cứu, 48 trang kết quả, 33 trang bàn luận, trang kết luận trang khuyến nghị Luận án có 30 bảng, 40 biểu đồ, hình Luận án có 126 tài liệu tham khảo, có 30 tài liệu tiếng Việt, 96 tài liệu tiếng Anh Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Nguồn gốc tế bào mầm Các UTBM quan sinh dục chiếm tỷ lệ 2% khối u ác tính trẻ em Nguồn gốc UTBM có liên quan đến bất thường di chuyển tế bào (TB) mầm Các UTBM ác tính kết chuyển dạng ác tính TB mầm nguyên thủy 1.2 Chẩn đốn u tế bào mầm ác tính buồng trứng 1.2.1 Lâm sàng 1.2.1.1 Tuổi, tiền sử - Tuổi: Theo kết chương trình dịch tễ học ung thư từ báo cáo UTBM ác tính BT từ 1973-2002, nhóm tuổi mắc bệnh cao 15-19 tuổi Khối u thường gặp lứa tuổi sinh đẻ nên gặp lúc có thai - Tiền sử sản phụ khoa gia đình: Chưa có liệu cụ thể liên quan tuổi có kinh bệnh UNM UQKTT nhóm hay gặp thai kỳ sau sinh UNM có khoảng 5% liên quan đến bất thường NST giới tính Y, 95% trường hợp cịn lại khơng thấy bất thường kiểu gen Theo Isabelle Ray-Coquard, trường hợp UTBM ác tính BT có chia sẻ đặc điểm chung kiểu gen với BN UT buồng trứng, u mầm tinh hoàn, u mầm hệ thống sinh dục có liên quan đến bất thường nhánh ngắn NST số 12 Tác giả Stefan W Faulkner nghiên cứu kiểu gen BN mắc UTBM ác tính BT thấy có nhiều đột biến điểm cặp NST khác nhau, nhiên đột biến nhánh ngắn cặp NST số 12 chiếm tỷ lệ cao Từ kết này, UTBM ác tính BT liên quan đến tiền sử gia đình có bệnh lý ung thư, có ung thư vú buồng trứng 1.2.1.2 Triệu chứng Giai đoạn sớm: Bệnh tiến triển âm thầm, khó phát khơng có triệu chứng khơng rõ ràng Giai đoạn tiến triển: Triệu chứng hay gặp đau vùng hạ vị sờ thấy u (85% số BN), với thấy căng vùng hạ vị (30% số BN), sốt (10% số BN), máu âm đạo bất thường (10% số BN) 1.2.1.3 Triệu chứng thực thể Giai đoạn sớm: khám vùng tiểu khung sờ thấy khối u mật độ căng hay chắc, nắn đau tức không đau Ở giai đoạn muộn u lan tồn vùng tiểu khung, sờ thấy qua khám trực tràng, âm đạo Dịch ổ bụng thấy với UT giai đoạn sớm giới hạn BT bên 1.2.2 Cận lâm sàng 1.2.2.1 Xét nghiệm chất điểm ung thư Các chất điểm ung thư có vai trị quan trọng chẩn đoán theo dõi tiến triển khối UTBM ác tính BT Các chất điểm ung thư hay dùng là: Alpha-Fetoprotein (AFP), Human Chorionic Gonadotropin (β-hCG), Lactate Dehydrogenase (LDH) 1.2.2.2 Chẩn đốn hình ảnh a) Siêu âm ổ bụng Siêu âm sử dụng để đánh giá tính chất khối u BT Ở khối UT gặp dấu hiệu bờ không đều, đậm độ âm khác có diện thành phần dịch, đặc, nhú u b) Chụp cắt lớp vi tính ổ bụng Chụp CLVT phương pháp chẩn đốn hình ảnh khách quan xác, đánh giá tổng qt tình trạng ổ bụng, kích thước khối u, tỷ trọng u Đối với UQKTT, phim thấy hình ảnh cản quang xương, 1.2.2.3 Mô bệnh học Theo phân loại mô bệnh học WHO-2014 khối UTBM BT gồm típ chính: U nghịch mầm (UNM), U xoang nội bì (U túi nỗn hồng-UTNH), Ung thư biểu mơ phơi (UTBMP), U quái không thành thục (UQKTT), Ung thư biểu mô màng đệm thai kỳ (UTBMMĐ), Ung thư tế bào mầm hỗn hợp (UHH) 1.2.2.4 HMMD chẩn đoán tiên lượng Với mục tiêu ban đầu góp phần để phân loại típ MBH, số dấu ấn miễn dịch nghiên cứu yếu tố tiên lượng bệnh UTBM ác tính BT * Oct4: Oct4 yếu tố phiên mã công nhận việc trì tính đa tiềm tế bào gốc TB mầm nguyên thủy * Placental alkaline phosphattase (PLAP): PLAP sáu enzym phốt phát kiềm đặc hiệu quan, sản xuất hợp bào nuôi thai phát huyết PLAP dấu ấn cho TB mầm đặc biệt cho UNM UTBMP * CD117: Là thụ thể cytokine xuyên màng bề mặt tế bào gốc tạo máu loại tế bào khác Trong NC Trịnh Tiến Đạt, CD117 dương tính mạnh nhóm UNM với 68% Nguyễn Cảnh Hiệp: dương tính mạnh nhóm UNM (100%) Trong NC Michael Sever, nhuộm CD117 cho 30 BN UNM có 26 BN dương tính, chiếm 87% * D2-40: Là kháng thể đơn dòng phản ứng với kháng nguyên màng tế bào gọi M2A D2-40 mô tả Marks cs (1999); chứng minh phản ứng miễn dịch lựa chọn cho nội mô bạch mạch vào năm 2002 Kahn CS Kể từ đó, mục đích lâm sàng D2-40 xác định xâm nhập bạch mạch u nguyên phát * Human chorionic gonadotropin (β-hCG): Không rau thai hay u TB nuôi tiết β-hCG mà số u tế bào mầm BT sản xuất β-hCG Trong UTBM β-hCG nhuộm dương tính với bào tương nguyên bào nuôi UT nguyên bào nuôi * p53: Protein p53 protein kiềm chế khối u tiêu biểu nhất, protein p53 mã hóa gen TP53 p53 có chức thúc đẩy tế bào vào chết theo chương trình * Ki-67: Biểu protein Ki-67 liên kết với hoạt động tăng sinh quần thể tế bào nội khối u ác tính, cho phép sử dụng dấu hiệu khối u xâm lấn Tác giả Liu FS nghiên cứu biểu tăng sinh Ki-67 cho 31 BN UTBM ác tính BT thấy có biểu Ki-67 khối u nhiên cường độ biểu khác Kết chưa có giá trị tiên lượng liên quan đến tái phát sống thêm Trong UT biểu mô BT, tác giả Battista M.J NC vai trò Ki-67 thấy yếu tố tiên lượng độc lập DFS OS 1.3 Chẩn đoán giai đoạn Chẩn đoán giai đoạn bệnh sau mổ dựa thông tin ghi nhận tổn thương mổ, xếp giai đoạn theo bảng phân loại FIGO năm 2003 sửa đổi 2014 1.4 Điều trị u tế bào mầm ác tính buồng trứng Điều trị UTBM ác tính BT kết hợp đa mơ thức, PT đóng vai trị quan trọng 1.4.1 Điều trị phẫu thuật Nguyên tắc PT tương tự phẫu thuật UT biểu mô BT với quan điểm bảo tồn đặt lên hàng đầu - Giai đoạn I: Chỉ cắt bên phần phụ tổn thương bảo tồn tử cung phần phụ bên BN có nhu cầu sinh con+ cắt mạc nối lớn - Giai đoạn II, III, IV: Cắt toàn tử cung + phần phụ bên Lấy bỏ tối đa khối u, tránh cắt bỏ phần hệ tiết niệu Đối với phụ nữ có nhu cầu sinh bảo tồn tử cung phần phụ 1.4.2 Điều trị hóa chất Bảng 1.1 Các định điều trị theo giai đoạn típ MBH Giai đoạn Phẫu thuật Hóa trị Theo dõi (bảo tồn đơn có định) U nghịch mầm IA x x IB-IC x 3-4 chu kỳ Khuyến cáo IIA-IV x 3-4 chu kỳ U quái không thành thục IA, độ x x IA, độ 2-3 x 3-4 chu kỳ Khuyến cáo IB-IC x 3-4 chu kỳ Khuyến cáo IIA-IV x 4-6 chu kỳ U túi nỗn hồng IA-IB x 3-4 chu kỳ x Giai đoạn khác x 4-6 chu kỳ x 4-6 chu kỳ Các loại mơ học khác Các phác đồ lựa chọn điều trị: - VAC (Vincristine, Dactinomycin Cyclophosphamide) - PVB (Cisplatin, Vinblastin, Bleomycin) - BEP (Bleomycin, Etoposide Cisplatin) - EP (Etoposide / Cisplatin) - Etoposide / Carboplatin - Carboplatin 1.4.3 Điều trị u tế bào mầm ác tính buồng trứng tái phát Bệnh nhân sau hồn thành liệu trình điều trị PT, hóa chất theo dõi định kỳ khám lâm sàng, làm xét nghiệm, chẩn đốn tái phát hồn thành điều trị sau tháng Việc PT lại hay điều trị hóa chất trường hợp cụ thể Phác đồ hóa chất thường sử dụng - TP (Paclitaxel, Carboplatin); TIP (Paclitaxel /Ifosfamide/Cisplatin), Cisplatin/Etoposide; Docetaxel; Docetaxel/Carboplatin; Paclitaxel; Paclitaxel / Ifosfamide; Paclitaxel / Gemcitabine; VIP (Vincristin / Ifosfamide / Cisplatin) 1.5 Các yếu tố tiên lượng UTBM ác tính BT 1.5.1 Tuổi Bệnh UTBM ác tính BT thường gặp độ tuổi trẻ, với đỉnh tuổi từ 15 - 19 tuổi Trong số báo cáo, tác giả có đưa kết giá trị tiên lượng độ tuổi mắc bệnh Độ tuổi mắc bệnh 40 có thời gian sống thêm ngắn nhóm trẻ tuổi nhóm tuổi trẻ khơng có khác biệt thời gian sống thêm Tác giả Mangili nghiên cứu điều trị 123 BN UTBM ác tính BT, phân tích đơn biến có kết độ tuổi > 45 yếu tố tiên lượng xấu thời gian sống thêm toàn bộ, nguy tử vong nhóm > 45 tuổi cao gấp 6,12 lần nhóm < 45 tuổi, p = 0,003 Theo Solheim O, ranh giới độ tuổi 40 có ảnh hưởng đến kết điều trị Ở nhóm UNM UNM, ranh giới độ tuổi mắc bệnh 40 có ảnh hưởng đến OS năm, khác biệt có ý nghĩa thống kê, p < 0,001 Theo Tangjitgamol S, tỷ lệ DFS năm OS năm nhóm có độ tuổi mắc bệnh < 20 ≥ 20 khơng có khác biệt với p = 0,179 p = 0,445 1.5.2 Giai đoạn bệnh Giai đoạn bệnh yếu tố tiên lượng quan trọng nhiều tác giả đánh giá nghiên cứu Giai đoạn I có tiên lượng tốt nhất, OS năm dao động từ 95,6% đến 100% Trong nhóm bệnh giai đoạn I có típ UQKTT giai đoạn 1A độ mơ học típ UNM giai đoạn 1A cần phẫu thuật cắt u mà khơng có định điều trị hóa chất bổ trợ có tỷ lệ tái phát thấp Các nhóm BN giai đoạn bệnh muộn có tỷ lệ sống thêm không bệnh năm thấp Theo Mangili G, OS năm giai đoạn I 95,6%, giảm xuống 73,2% giai đoạn từ II-IV Murugaesu N NC điều trị 113 trường hợp UTBM ác tính BT PT hóa trị bổ trợ có kết OS năm giai đoạn I,II, III, IV tương ứng là: 100%, 85%, 79%, 71% 1.5.3 Típ mơ bệnh học Trong báo cáo kết điều trị UTBM ác tính BT, típ MBH yếu tố tiên lượng quan trọng Theo tác giả Mangili G, típ UTNH yếu tố tiên lượng xấu OS năm Tỷ lệ sống thêm tồn năm típ UTNH 69,6 so với 94,2% típ mơ học khác Tác giả Park JY cộng báo cáo kết điều trị 171 bệnh nhân UTBM ác tính BT PT hóa trị bổ trợ thấy típ UTNH yếu tố tiên lượng xấu OS, với p = 0,003 Trong NC Tangjitgamol S, tỷ lệ phần trăm OS năm nhóm UNM cao nhóm khơng phải UNM tương ứng 97,8% so với 89,4% Tuy nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê, p = 0,16 Trong báo cáo tổng hợp nhiều NC điều trị UTBM ác tính BT, tác giả Lin K.Y đưa kết típ UTNH có OS năm thấp típ mơ học khác, p = 0,01 Như vậy, bệnh UTBM ác tính BT, típ UTNH có tiên lượng xấu nhất, OS năm thấp so với típ MBH khác 1.5.4 Các mức độ phẫu thuật vét hạch ổ bụng Một số NC thực hiện, mức độ PT có ảnh hưởng đến sống thêm bệnh UTBM ác tính BT Các PT tối ưu coi cắt bỏ hoàn toàn tổn thương để lại có kích thước lớn < 1cm, PT tổn thương để lại > 1cm không tối ưu Tác giả Park JY nghiên cứu kết điều trị 171 BN UTBM ác tính BT PT hóa trị bổ trợ thấy PT cắt tồn có vét hạch ổ bụng có DFS năm dài so với nhóm PT cắt tồn khơng có kèm theo vét hạch ổ bụng, khác biệt có ý nghĩa thống kê, p = 0,023 Trong nghiên cứu Mangili G, phẫu thuật công phá u tối đa để lại tổn thương kích thước < 1cm giúp kéo dài OS năm với tỷ lệ 91,5% so với 65,7% nhóm để lại tổn thương > 1cm, p = 0,018 Tác giả Liu Q nghiên cứu kết điều trị PT bảo tồn cho 92 BN UTBM ác tính BT, chia nhóm 50% thực cắt phần phụ bên, mạc nối lớn vét hạch sau phúc mạc hệ thống; 50% thực cắt phần phụ bên, đánh giá tổn thương ổ bụng, cắt vét hạch có nghi ngờ thu kết tỷ lệ OS năm nhóm tương ứng 92% so với 97%, p = 0,575; tỷ lệ sống thêm không bệnh 87% so với 97%, p = 0,115 Các kết khác thời gian PT, lượng máu mổ, tỷ lệ biến chứng nhóm có vét hạch cao nhóm vét hạch có nghi ngờ Như vậy, vét hạch giúp phân giai đoạn xác giai đoạn bệnh giúp cải thiện tiên lượng bệnh thường không thực biến chứng thời gian phẫu thuật kéo dài, nguy chảy máu mổ; cịn PT tối ưu có liên quan đến OS 1.5.5 Marker ung thư dấu ấn hóa mô miễn dịch Các Marker ung thư trước mổ AFP, β-hCG ghi nhận yếu tố tiên lượng bệnh số nghiên cứu trước Tác giả Murugaesu N nghiên cứu kết điều trị 113 BN UTBM ác tính BT, phân tích vai trị tiên lượng AFP, β-hCG thấy OS nhóm BN có nồng độ marker tăng thấp nhóm có marker tăng, khác biệt có ý nghĩa với p = 0,009 Nếu xét riêng vai trò tiên lượng loại marker chưa thấy ý nghĩa tiên lượng bệnh kết nghiên cứu Park JY, tỷ lệ DFS OS năm nhóm nồng độ AFP, β-hCG tăng hay khơng tăng khơng có khác biệt 10 - Phẫu thuật cắt tổn thương tái phát có định - Điều trị hóa chất phác đồ TP cho BN tái phát đến chu kỳ 2.2.3.6 Theo dõi định kỳ Kết thúc liệu trình điều trị, BN phải khám theo dõi định kỳ 2-4 tháng/lần năm đầu, năm lần/năm * Đánh giá thời gian sống thêm + Theo phương pháp Kaplan–Meier: thời gian sống thêm không bệnh, thời gian sống thêm tồn + Phân tích theo hồi quy đa biến Cox để tìm yếu tố tiên lượng độc lập Thu thập thông tin: Dựa vào bệnh án, sổ khám bệnh định kỳ, gọi điện thoại, gửi thư, qua y tế sở 2.2.4 Các số nghiên cứu Các biến số về: thơng tin hành triệu chứng năng; triệu chứng thực thể; xét nghiệm cận lâm sàng; tổn thương phẫu thuật; chẩn đoán giai đoạn giải phẫu bệnh; điều trị hóa chất bổ trợ; chẩn đoán bệnh tái phát; đánh giá tái phát, sống thêm 2.3 Thu thập xử lý số liệu: Số liệu thu thập theo mẫu bệnh án, mã hoá xử lý phần mềm SPSS 20.0 Sử dụng thuật tốn để phân tích số liệu Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Nghiên cứu 84 BN UTBM ác tính BT điều trị PT hóa chất phác đồ BEP Bệnh viện K thu kết 3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG 3.1.1 Tuổi Tuổi trung bình 22,7 ± 7,7 tuổi, trẻ tuổi, lớn 44 tuổi 3.1.2 Tiền sử bệnh nhân Bảng 3.1 Tiền sử sản khoa gia đình Tuổi có kinh lần đầu Có cho bú Tiền sử gia đình có người mắc UT Tổng 16 tuổi Chưa có Đã có Có Khơng Số BN 79 54 30 84 84 Tỷ lệ% 3,6 84 2,4 64,0 36,0 100 100 Nhận xét: Đa số BN có kinh lần đầu độ tuổi 13-16 chiếm 84%; có 30 BN sinh có cho bú (36,0%); khơng có BN gia đình có người mắc ung thư 11 3.1.3 Triệu chứng Bảng 3.2 Triệu chứng vào viện Triệu chứng Tự sờ thấy u vùng hạ vị Thấy bụng to Đau nhẹ Đau nhiều Ra máu âm đạo bất thường Không triệu chứng Tổng Số BN 69 71 62 19 84 Tỷ lệ% 82,1 84,5 73,8 23 3,6 0,0 Nhận xét: Tự sờ thấy u vùng hạ vị (82,1%) bụng to (84,5%) 3.1.4 Triệu chứng thực thể Bảng 3.3 Triệu chứng thực thể Khám bụng thấy u Dịch ổ bụng Triệu chứng Tính chất u Thăm âm đạo thấy u Thăm trực tràng sờ thấy u Tổng Di động dễ Di động hạn chế Không di động Số BN 72 37 23 51 10 39 78 84 Tỷ lệ (%) 85,7 44,0 27,4 60,7 11,9 46,4 92,9 Nhận xét: Khám thấy u lâm sàng 72/84 BN (85,7%), khám thấy có dịch ổ bụng 44%, u di động hạn chế chiếm 60,7%, khám trực tràng thấy u (92,9%) 3.1.5 Phẫu thuật Bảng 3.4 Đặc điểm khối u mổ Kích thước u Dịch ổ bụng Hình ảnh đại thể u Tổng Số BN 50 26 TB±SD: 18,3 ± 8,9 cm Khơng có 19 Ít dịch < 100 ml 27 Nhiều dịch 200 - 1000 ml 19 Rất nhiều dịch > 1000 ml 18 U nguyên vỏ 11 U phá vỡ vỏ 73 84 < 10 cm 10 - 20 cm > 20 cm Tỷ lệ (%) 9,5 59,5 31,0 23,8 32,1 22,6 21,4 13,1 86,9 100 Nhận xét: Khối u có kích thước > 10 cm chiếm tỷ lệ lớn (90,5%) Khối u nguyên vỏ (giai đoạn IA, IB) chiếm 13,1% 12 Bảng 3.5 Các mức độ xử trí tổn thương PT Các mức độ xử lý tổn thương Phẫu thuật tối ưu (73 BN) PT cắt u + BT bên + mạc nối lớn PT cắt tử cung + phần phụ + mạc nối lớn PT cắt tử cung + phần phụ + mạc nối lớn + công phá u tối đa để lại < cm Phẫu thuật không tối ưu (11 BN) PT tử cung + phần phụ + mạc nối lớn + công phá u tối đa để lại > 1cm Tổng Số BN Tỷ lệ% 40 16 47,6 19,1 17 20,2 11 13,1 100 84 Nhận xét: 73 BN PT tối ưu (86,9%), 11 BN PT không tối ưu 3.1.6 Giai đoạn bệnh Bảng 3.6 Giai đoạn bệnh sau mổ theo FIGO Giai đoạn Giai đoạn I Giai đoạn II Giai đoạn III Giai đoạn IV Tổng Số BN 37 19 24 84 Tỷ lệ 44,0 22,6 28,6 4,8 100,0 Nhận xét: BN thường gặp giai đoạn sớm (giai đoạn I) chiếm 44,0% 3.1.7 Đặc điểm mô bệnh học Bảng 3.7 Phân loại mô bệnh học Loại mô học U quái không thành thục U nghịch mầm U túi nỗn hồng Ung thư biểu mô màng đệm U mầm hỗn hợp Tổng số Số BN 35 15 32 1 84 Tỷ lệ (%) 41,7 17,9 38,1 1,2 1,2 100,0 Nhận xét: Loại mô bệnh học phổ biến UQKTT chiếm 41,7% 3.1.8 Các loại marker ung thư trước mổ Bảng 3.8 Kết marker trước mổ dương tính với típ MBH Típ MBH UQKTT (n=35) UNM (n=15) UTNH (n=32) UTBMMĐ (n=1) UHH (n=1) Tổng (n=84) β-hCG AFP (+) 26 30 1 66 % 39,4 12,2 45,4 1,5 1,5 100 (+) 15 15 16 1 48 % 31,3 31,3 33,3 2,1 2,1 100,0 LDH (+) 13 15 37 % 35,2 21,6 40,5 2,7 0,0 100,0 13 Nhận xét: Tỷ lệ kết xét nghiệm marker ung thư trước mổ dương tính cao típ UTNH 3.1.9 Các dấu ấn hóa mơ miễn dịch Bảng 3.9 Kết bộc lộ dấu ấn hóa mơ miễn dịch dương tính Dấu ấn Loại mơ học UQKTT(n=35) UNM(n=15) UTNH(n= 32) UTBMMĐ(n=1) UHH(n=1) Tổng p53 (+) % 14 40,0 53,3 16 50,0 39 PLAP (+) % 2,8 12 80,0 12 37,5 26 CD117 (+) % 5,6 11 73,3 15,6 0 18 Oct4 (+) % 2,8 14 93,3 6,3 18 D2-40 (+) % 2,8 46,7 13 40,6 22 β-hCG (+) % 13,3 15,6 1 Ki-67 (+) % 12 34,3 40,0 15 46,9 0 34 Nhận xét: - UNM dương tính mạnh với dấu ấn PLAP, CD117, Oct4 - UQKTT UTNH âm tính với dấu ấn PLAP, CD117, Oct4, D2-40 3.2 ĐIỀU TRỊ HĨA CHẤT BỔ TRỢ 3.2.1 Số đợt hóa trị bổ trợ Bảng 3.10 Số bệnh nhân hóa trị theo đợt Số đợt Tổng I 22 15 0 37 Giai đoạn II III 11 10 19 24 IV 0 2 Tổng 25 32 25 84 Nhận xét: Bệnh nhân giai đoạn I, II điều trị bổ trợ từ - đợt, khơng có BN điều trị đến đợt Bệnh nhân giai đoạn III, IV điều trị từ - đợt hóa chất Số đợt hóa chất trung bình 4,3 ± 1,1 đợt 3.2.2 Theo dõi tái phát, di sau điều trị Biểu đồ 3.2 Vị trí tái phát Nhận xét: Có 19 BN tái phát chiếm 22,6%, có BN di gan (2,4%) 14 3.3 THEO DÕI THỜI GIAN SỐNG THÊM * Sống thêm toàn Biểu đồ 3.2 Thời gian sống thêm toàn Nhận xét: Tỷ lệ sống thêm toàn năm 82,1% Thời gian sống thêm tồn trung bình 88,49 ± 4,30 tháng * Sống thêm không bệnh Biểu đồ 3.4 Thời gian sống thêm không bệnh Nhận xét: Có 69 BN sống thêm khơng bệnh tiến triển tái phát, di sau năm Thời gian sống thêm khơng bệnh trung bình 86,49 ± 4,32 tháng 3.4 YẾU TỐ LIÊN QUAN TỚI SỐNG THÊM 15 3.4.1 Sống thêm theo dấu hiệu lâm sàng Bảng 3.11 Thời gian sống thêm theo triệu chứng lâm sàng Các triệu chứng lâm sàng Tuổi mắc bệnh ≤ 20 >20 Tuổi có kinh 13-16 16 Tiền sử sản khoa Khơng sinh Có sinh Mức độ đau Không đau đau nhẹ Đau nhiều Dịch ổ bụng mổ Khơng có 1000ml Giai đoạn bệnh Giai đoạn I/II Giai đoạn III/IV Mức độ phẫu thuật Tối ưu Không tối ưu DFS TB ± SD p OS TB ± SD p 89,77 ± 5,49 81,87 ± 6,47 0,294 91,97 ± 5,39 84,18 ± 6,35 0,267 87,97 ± 4,31 44,87 ± 17,52 0,123 89,97 ± 4,30 50,67 ± 17,61 0,112 87,59 ± 5,24 87,31± 7,19 0,955 89,45 ± 7,12 86,62 ± 5,21 0,983 98,28 ± 3,24 39,10 ± 8,81 98,10 ± 4,76 80,98 ± 6,42 81,76 ± 6,13 58,75 ± 12,09 100 ml, tác giả có đánh giá vai trò số lượng dịch đến tái phát di bệnh, nhiên khác biệt nhóm chưa có ý nghĩa, p = 0,1 4.7.1.5 Sống thêm liên quan đến giai đoạn bệnh Trong NC chúng tơi, khơng có BN giai đoạn I tử vong trình theo dõi, BN giai đoạn IIA tử vong; thời gian sống thêm toàn theo giai đoạn I/II, III/IV là: 105,14 ± 1,83 tháng [95% CI = 101,56 108,73] so với 45,84 ± 7,44 tháng [95% CI = 31,25 - 60,43] khác biệt có ý nghĩa thống kê, p < 0,001 Trong báo cáo John K.Chan, NC số lượng 22 lớn 760 BN UTBM ác tính BT điều trị PT hóa chất sau mổ nhiều trung tâm thấy kết OS nhóm BN giai đoạn I/II cao hẳn so với nhóm giai đoạn III/IV, khác biệt có ý nghĩa thống kê, p < 0,001 Trong kết NC chúng tôi, giai đoạn bệnh yếu tố tiên lượng độc lập OS, với p < 0,001, với DFS giai đoạn khơng phải yếu tố tiên lượng độc lập, p = 0,397 Điều trình bày báo cáo nhiều tác giả giới Giorgia Mangili, giai đoạn yếu tố tiên lượng độc lập OS, với p = 0,003 Tác giả John K.Chan, giai đoạn bệnh (I/II so với III/IV) yếu tố tiên lượng độc lập DFS, p < 0,001 4.7.1.6 Sống thêm liên quan đến phương pháp phẫu thuật Nhóm BN PT tối ưu khơng tối ưu có OS khác Nhóm BN PT tối ưu, OS trung bình 95,72 ± 3,73 tháng [95% CI = 88,31 103,14] so với 20,83 ± 2,54 tháng [95% CI = 15,84 - 25,85] nhóm BN PT không tối ưu, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,001) Kết phù hợp với tác giả khác đánh giá sống thêm theo phương pháp PT Li J NC UTBM ác tính BT Trung Quốc cho thấy tỷ lệ sống thêm cao rõ rệt nhóm để lại tổn thương sau PT cm so với cm: tỷ lệ OS sau năm, năm, năm 93,35; 80% 60,95% so với 68,42%; 21,05%; 14,04% nhóm để lại tổn thương sau PT 1cm cm (p = 0,0036) Trong NC chúng tôi, với PT tối ưu, tỷ lệ tái phát, di 16,4%, tỷ lệ 63,7% PT khơng tối ưu Có liên quan PT không tối ưu PT tối ưu với khả tái phát, di căn, với p < 0,001 Theo Chung W.L, tổn thương để lại sau PT nguyên nhân thất bại sau điều trị: khác biệt sống thêm nhóm PT tổn thương để lại > cm, < cm, khơng cịn tổn thương hoàn toàn khác với p < 0,0011 Theo Kawai M., tỷ lệ sống thêm năm nhóm PT để lại tổn thương cm 82% so với 36% (p < 0,05) Bằng thuật tốn phân tích đa biến theo mơ hình Cox, mức độ phẫu thuật yếu tố tiên lượng độc lập OS DFS Kết phù hợp với NC Jeong-Yeol Park đánh giá vai trò PT đến sống thêm phân tích đa biến thấy mức độ PT tối ưu hay khơng tối ưu khơng có ảnh hưởng Trong NC tác giả Vithida Neeyalavira phân tích đa biến thấy mức độ PT không ảnh hưởng tới sống thêm, p = 0,775 Như vậy, mức độ PT yếu tố có ảnh hưởng đến OS DFS phân tích đơn biến Tuy nhiên, đánh giá vai trò PT với nhiều yếu tố khác phương pháp hồi quy đa biến Cox đến khả sống thêm mức độ PT khơng yếu tố tiên lượng độc lập 4.7.2 Đặc điểm cận lâm sàng liên quan đến sống thêm 4.7.2.1 Sống thêm liên quan đến Marker ung thư trước mổ 23 Trước mổ, BN NC xét nghiệm marker AFP, β-hCG, LDH Phân tích mối liên quan marker với thời gian sống thêm bệnh thấy khơng có khác biệt OS DFS nhóm có kết âm tính nhóm dương tính Tuy nhiên nhóm có kết âm tính thời gian sống thêm có dài nhóm có kết dương tính khơng có khác biệt, p > 0,05 Một số tác giả nghiên cứu giá trị tiên lượng marker có kết khả quan Tangjitgamol S NC kết điều trị 124 BN UTBM ác tính BT thấy giá trị tiên lượng marker AFP, β-hCG, LDH Khi có loại tăng cao mức bình thường thời gian sống thêm thấp nhóm có giá trị bình thường Tác giả Murugaesu NC giá trị tiên lượng số marker UTBM ác tính BT thấy nhóm có kết định lượng marker AFP, β-hCG mức bình thường thời gian sống cịn tồn cao hẳn nhóm có kết định lượng đơi tăng cao Như vậy, bệnh lý UTBM ác tính BT, marker ung thư có giá trị tiên lượng tốt, nhiên NC số lượng BN cịn theo tiêu chí lựa chọn nên kết thu tin cậy chưa cao 4.7.2.2 Sống thêm liên quan đến típ mơ bệnh học Trong NC chúng tơi, tỷ lệ OS có khác típ MBH, nhóm UQKTT có tỷ lệ sống thêm năm 100%, khác với típ MBH khác có ý nghĩa thống kê với p = 0,003 Kết phù hợp với tác giả: Chyong-Huey Lai, nhóm BN UNM UQKTT có OS thời điểm 12 năm 100% S Tangjigamol NC 130 UTBM ác tính BT thấy tỷ lệ OS năm nhóm UQKTT (n = 30) 89,7% Như vậy, UQKTT nhóm u có tiên lượng tốt, phù hợp với y văn giới, típ MBH đáp ứng tốt với hóa chất Bằng phân tích đa biến theo mơ hình Cox, kết chúng tơi thấy UQKTT yếu tố tiên lượng độc lập bệnh OS DFS, với p = 0,002 0,018 Kết phù hợp với tác giả John K.Chan: UNM UQKTT yếu tố tiên lượng độc lập bệnh so với UTNH, p = 0,003 Như vậy, NC chúng tơi có so sánh với số tác giả khác, típ UQKTT yếu tố tiên lượng độc lập bệnh UTBM ác tính BT 4.7.2.3 Sống thêm liên quan đến dấu ấn hóa mơ miễn dịch Các dấu ấn miễn dịch thường sử dụng giúp chẩn đoán phân biệt xác khối UTBM ác tính BT từ bác sĩ lâm sàng có định điều trị Kết điều trị khác theo típ MBH, việc phân tích đánh giá vai trị dấu ấn liên quan đến tiên lượng bệnh mục tiêu quan trọng Sử dụng phương pháp hồi quy đa biến Cox thấy OS DFS nhóm kết D2-40 có khác biệt nhóm âm tính với nhóm dương tính, với p 24 < 0,003 Các dấu ấn khác khơng có khác biệt nhóm có kết bộc lộ âm tính dương tính, p > 0,05 OS nhóm có kết nhuộm D2-40 âm tính dương tính 103,63 ± 2,34 tháng [95% CI = 99,04 - 108,22] 41,95 ± 7,43 tháng [95% CI = 27,37 - 56,53], chênh lệch có khác biệt, với p < 0,001 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 84 bệnh nhân UTBM ác tính BT thu kết quả: ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG Bệnh gặp phần lớn BN trẻ tuổi, 20 tuổi chiếm 46,4%, tuổi trung bình: 22,7 ± 7,7 tuổi Đa số bệnh nhân vào viện thấy bụng to (84,5%), tự sờ thấy u (82,1%), đau bụng nhẹ gặp 62/84 BN (73,8%) Khám bụng sờ thấy u 85,7% số BN Hình ảnh siêu âm hay gặp loại hỗn âm với tỷ lệ 78,5%, hình ảnh CLVT hay gặp hỗn hợp tỷ trọng với 39/47 BN chiếm 83% Giai đoạn bệnh I, II chiếm đa số: 66,6%, típ MBH gặp nhiều UQKTT (41,7%), thứ hai UTNH (38,1%), UNM chiếm 17,9% MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG TỚI THỜI GIAN SỐNG THÊM * Phẫu thuật triệt + hóa trị cho tỷ lệ sống năm tồn sống thêm khơng bệnh cao đến 82,1%, 77,4% bệnh nhân khơng có tái phát * Các yếu tố liên quan có ý nghĩa với thời gian sống thêm năm gồm: mức độ đau, lượng dịch ổ bụng mổ, mức độ phẫu thuật, giai đoạn bệnh, típ mơ bệnh học, bộc lộ dấu ấn miễn dịch D2-40, p53, Ki-67 phân tích đơn biến Tuy nhiên phân tích đa biến có yếu tố liên quan có ý nghĩa típ mơ bệnh học bộc lộ dấu ấn D2-40 Tỷ lệ sống thêm năm tồn khơng bệnh nhóm UQKTT cao típ mơ học khác (p