tóm tắt luận án tiến sĩ nghiên cứu lâm sàng, cận lâm sàng và giá trị tiên lượng của một số cytokin trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng

Các nghiên cứu khảo sát mối liên quan giữa nồng độ các cytokin và đặc điểm lâm sàng, mức độ nặng, khả năng tiên lượng so với các thang điểm APACHE II, SOFA… ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết

GIỚI THIỆU LUẬN ÁN

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhiễm khuẩn huyết (NKH) là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu

ở bệnh nhân nặng dù được điều trị với kháng sinh và các liệu pháp hồi sức hiện đại [24], [59], [88] Triệu chứng lâm sàng của NKH không đặc hiệu và không hằng định, thường chỉ biểu hiện rõ trong giai đoạn trễ Các dấu ấn sinh học – đặc biệt là các cytokin có vai trò quan trọng, giúp phát hiện và đánh giá mức độ nặng của tình trạng viêm, phân biệt tác nhân là vi khuẩn, góp phần giúp thầy thuốc chẩn đoán và điều trị kịp thời NKH trong giai đoạn “giờ vàng”, rút ngắn thời gian nằm viện và giảm tỉ lệ tử vong của bệnh nhân Một số dấu ấn còn giúp tiên lượng bệnh [38], [75], [86]

Ở nước ta, việc định lượng cytokin (TNF-, IL-6, IL-10) chưa được phổ biến trên lâm sàng Các nghiên cứu khảo sát mối liên quan giữa nồng độ các cytokin và đặc điểm lâm sàng, mức độ nặng, khả năng tiên lượng so với các thang điểm APACHE II, SOFA… ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết chưa được thực hiện

Từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu lâm sàng, cận lâm sàng và giá trị tiên lượng của một số cytokin trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng”

Mục tiêu nghiên cứu như sau:

1 Khảo sát một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng

2 Xác định giá trị của một số cytokin (TNF-α, IL-6, IL-10) trong tiên lượng tử vong trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng

Tính cấp thiết của đề tài:

Đề tài tập trung nghiên cứu đặc điềm lâm sàng và giá trị tiên lượng của một số biến đổi sinh học, trong đó có cytokin - trong nhiễm khuẩn huyết nặng, là một đề tài có ý nghĩa thực tiễn và hết sức cần thiết Đây là một lĩnh vực nghiên cứu mới về sinh học, khá phức tạp, có liên quan đến kỹ thuật mới, có tính khoa học và thực tiễn cao, cần được nghiên cứu

Ở nước ta, tại các khoa hồi sức cấp cứu, nhiễm khuẩn huyết nặng, sốc nhiễm khuẩn có tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong còn ở mức cao Cho đến

nay, một số vấn đề về nhiễm khuẩn huyết nặng vẫn chưa được giải quyết:

- Các đặc điểm nổi bật về lâm sàng, cận lâm sàng - nhất là, biến đổi nồng độ của cytokin ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng

- Giá trị tiên lượng của cytokin trong nhiễm khuẩn huyết nặng Xuất phát từ thực tế đó, chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu đề tài này

3 Những đóng góp mới của luận án:

Xác định được tỷ lệ nhiễm khuẩn huyết nặng ở khoa HSCC, các nhóm bệnh lý dẫn đến NKH nặng Mô tả biểu hiện lâm sàng chủ yếu ở 6 hệ cơ quan Xác định được 4 cận lâm sàng là yếu tố nguy cơ tiên lượng tử vong Bước đầu tiếp cận nghiên cứu biến đổi nồng độ cytokin trong huyết tương của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng Xác định được liên quan của nồng độ IL-6, IL-10 và tỷ lệ IL-10/TNF-α thời điểm 24 giờ với mức độ nặng của bệnh đánh giá theo thang điểm APACHE II, và nồng độ IL-10 thời điểm 24 giờ với tình trạng RLCN

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Nhiễm khuẩn huyết nặng:

Nhiễm khuẩn huyết là một hội chứng lâm sàng gây ra bởi tình trạng nhiễm khuẩn nặng và được đặc trưng bởi quá trình viêm toàn thân

và tổn thương mô lan rộng [20], [27]

Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết đã được Hội Hồi sức

và Hội Thầy thuốc Hoa Kỳ đưa ra từ năm 1992 và được sử dụng trong

y văn cho đến nay (phụ lục)

Bảng 1.1 - Tiêu chuẩn xác định nhiễm khuẩn huyết nặng [32]

Nhiễm khuẩn huyết nặng = nhiễm khuẩn huyết + giảm tưới máu mô hoặc rối loạn chức năng cơ quan với bất cứ tiêu chuẩn nào sau đây được nghĩ là do nhiễm khuẩn gây ra:

- Tụt huyết áp do nhiễm khuẩn

- Lactate lớn hơn giới hạn trên của giá trị bình thường theo phòng xét nghiệm

- Cung lượng nước tiểu < 0,5 mL/kg.giờ trong ít nhất 2 giờ, dù đã hồi sức đủ dịch

- ALI với PaO2/FiO2< 250 khi không có viêm phổi là ổ nhiễm

- ALI với PaO2/FiO2< 200 khi có viêm phổi là ổ nhiễm

- Creatinine máu > 2 mg/dl (176,8 µmol/l)

- Bilirubine > 2 mg/dl (34,2 µmol/l)

- Giảm tiểu cầu (<100000/µl)

- Rối loạn đông máu (INR >1,5)

Bảng 1.2 - Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết ở người lớn

 Thay đổi tri giác

 Phù đáng kể hay thăng bằng dịch dương (>20 mL/kg trong 24h)

 Tăng đường huyết (đường huyết tương > 140 mg/dl hay 7,7 mmol/l) mà không có đái tháo đường

 CRP huyết tương >2 độ lệch chuẩn trên giá trị bình thường

 PCT huyết tương >2 độ lệch chuẩn trên giá trị bình thường

*Biến số huyết động

 Huyết áp động mạch (HA tâm thu < 90 mmHg; Huyết áp trung bình

< 70 mmHg; HA tâm thu giảm > 40 mmHg ở người lớn hay <2 độ lệch chuẩn so với trị số bình thường theo tuổi)

 SvO2 >70%

 Chỉ số tim >3,5 l/phút/m2

*Biến số rối loạn chức năng cơ quan

 Giảm oxy máu động mạch (PaO2/FiO2< 300)

 Thiểu niệu cấp (cung lượng nước tiểu < 0,5 mL/kg/giờ trong ít nhất

2 giờ, dù đã hồi sức đủ dịch)

 Tăng creatinine máu > 0,5 mg/dl hay 44,2µmol/l

 Bất thường về đông máu (INR > 1,5 hay aPTT > 60 giây)

 Liệt ruột (Không nghe nhu động ruột)

 Giảm tiểu cầu (<100000/µl)

 Tăng bilirubine máu (bilirubine toàn phần huyết tương > 4mg/dl hay

70 mmol/l)

*Biến số giảm tưới máu mô

 Tăng lactate máu (>1 mmol/l)

 Chậm hồi phục màu da hay da nổi bông

1.2 Vai trò của cytokin trong nhiễm khuẩn huyết nặng:

1.2.1 Vai trò của cytokin trong sinh lý bệnh học nhiễm

khuẩn huyết nặng, sốc nhiễm khuẩn:

Nhiễm khuẩn huyết nặng là một mạng lưới phức tạp của các tác động bên trong tế bào và giữa các tế bào, do thiếu oxy mô tế bào, rối loạn quá trình apoptosis, chuyển vị của vi khuẩn và nội độc tố vào máu… Trong đó, các cytokin được xem là những chất “xúc tác” quan trọng trong bệnh sinh của nhiễm khuẩn huyết nặng, sốc nhiễm khuẩn

1.2.2 Giá trị tiên lượng của một số cytokin trên bệnh nhân

nhiễm khuẩn huyết nặng:

Một số nghiên cứu về cytokin đã được công bố trên thế giới cho thấy cytokin có giá trị trong chẩn đoán sớm nhiễm khuẩn huyết và có vai trò tiên lượng đối với những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng và sốc nhiễm khuẩn[65], [66], [77], [100] Tuy vậy, cần có thêm những kiểm định và những nghiên cứu rộng lớn hơn, nhiều hơn nữa trên từng đối tượng, từng nhóm bệnh nhân, từng dân tộc và mô hình bệnh tật riêng biệt

Chương 2:

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu:

2.1.1 Thời gian – địa điểm tiến hành nghiên cứu

Chúng tôi tiến hành nghiên cứu từ tháng 12/2008 đến tháng 12/2010 tại khoa Hồi sức cấp cứu bệnh viện Chợ Rẫy

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh:

Bệnh nhân  18 tuổi, hội đủ tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết dựa theo định nghĩa và tiêu chuẩn chẩn đoán đã được Hội nghị quốc tế đồng thuận về nhiễm khuẩn huyết năm 2001 [82]

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ:

Bệnh nhân là phụ nữ có thai Bệnh nhân đã có ngưng tim trước khi vào khoa HSCC do bệnh lý cơ bản hoặc nhiễm khuẩn huyết quá nặng Bệnh lý ung thư giai đoạn cuối, suy thận mạn giai đoạn cuối, xơ gan mức độ Child C Bệnh nhân không được thực hiện xét nghiệm đo nồng độ cytokin máu liên tiếp trên 2 thời điểm nghiên cứu

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế: Nghiên cứu tiến cứu, cắt ngang phân tích

2.2.3 Tiến hành nghiên cứu :

Bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng vào nghiên cứu được sẽ được theo dõi lâm sàng, làm các xét nghiệm và điều trị theo phác đồ đã được thông qua tại khoa Hồi sức Cấp cứu – Bệnh viện Chợ Rẫy Các

dữ liệu được thu thập theo mẫu bệnh án nghiên cứu (phụ lục)

• Đặc điểm dân số: tuổi, giới

• Hình thức nhập viện, hình thức chuyển viện

• Đặc điểm lâm sàng: đường vào của nhiễm khuẩn, chẩn đoán, các

cơ quan bị tổn thương

• Mức độ nặng của bệnh đánh giá theo thang điểm APACHE II và SOFA tại thời điểm nhập khoa HSCC

• Bằng chứng về vi sinh vật cấy được qua cấy máu, đàm, nước tiểu, dịch khác…; chủng loại vi khuẩn cấy được

• Thể bệnh của nhiễm khuẩn huyết: nhiễm khuẩn huyết nặng, choáng nhiễm khuẩn, rối loạn chức năng cơ quan, rối loạn chức năng đa

cơ quan

• Nồng độ TNF-α, IL-6, IL-10 ngay khi nhập HSCC, sau 2 giờ, sau

4 giờ và sau 24 giờ

 Tính các tỉ số IL-6/IL-10 và IL-10/ TNF-α

 Tính tỷ lệ thay đổi của nồng độ IL-6 (hoặc IL-10) giữa thời điểm giờ thứ 24 (T24) so với thời điểm lúc vào nghiên cứu (T0) theo công thức sau: [Nồng độ IL-6 (hoặc IL-10) thời điểm T24 - Nồng độ IL-6 (hoặc IL-10) thời điểm T0] / [Nồng độ IL-6 (hoặc IL-10) thời điểm T0]

 Số ngày điều trị tại bệnh viện, số ngày nằm điều trị tại HSCC

• Số ngày thở máy và các can thiệp khác nếu có

• Kết quả điều trị của bệnh nhân NKH nặng (sống, tử vong)

2.2.4 Xử lý số liệu :

 Sử dụng phần mềm SPSS 16, MedCalc 11.0 để xử lý số liệu

 Mô tả dữ liệu:

 Biến số định tính: trình bày dưới dạng tỷ lệ phần trăm

 Biến số định lượng: dưới dạng trung bình và độ lệch chuẩn

 Phân tích số liệu:

 So sánh tỉ lệ phần trăm bằng phép kiểm χ2 So sánh trung bình bằng phép kiểm student (t) Phân tích đơn biến bằng phép kiểm χ2, tính nguy cơ tử vong tương đối OR Phân tích

đa biến bằng mô hình hồi quy logistic

Các phép so sánh, hệ số tương quan… có ý nghĩa thống kê khi giá trị p < 0,05

 Dùng đường cong ROC, diện tích dưới đường cong (AUC),

để so sánh các thang điểm với nhau Diện tích dưới đường cong ROC càng lớn thì mô hình càng có giá trị tiên lượng tốt So sánh các AUC với nhau theo phương pháp Delong,

có ý nghĩa khi p < 0,05

 Dùng phép kiểm Hosmer-Lemeshow để đánh giá độ chuẩn hoá của mô hình, với trị số C càng nhỏ, p càng lớn, mô hình càng có độ chuẩn hoá tốt

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng:

3.1.1 Đặc điểm lâm sàng

Bảng 3.1: Đặc điểm chung của bệnh nhân vào nghiên cứu

Điểm APACHE II trung bình 23,3  8,3

Bảng 3.2 – Tỉ lệ mắc và tử vong theo ngõ vào nhiễm khuẩn huyết

Bảng 3.3 - Tỉ lệ RLCN và tỉ lệ tử vong theo từng cơ quan

HCO 3 (mmol/L) 16,4 ± 5,8 19,0 ± 4,4 0,008

CRP (mg/l) 122,4 ± 60,8 123,3 ± 45,7 0,931 Procalcitonin (ng/dl) 54,4 ± 91,4 42,5 ± 109,8 0,159 Lactate máu 47,6 ± 38,7 36,2 ± 23,4 0,594

3.1.3 Giá trị các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng trong tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết

Bảng 3.6 - Diện tích dưới đường cong của các biến số trong

tiên lượng tử vong bệnh nhân NKH AUC Điểm

cắt

Độ nhạy

Độ đặc hiệu

Cytokin Thời

điểm

Whitney test)

Độ đặc hiệu PPV NPV IL-6_T 24 0,721 0,602 -

-IL-6

T 24 so với T 0

0,775 0,661

0,866 > -0,81 86,4% 62,9% 79,2% 73,9%

Bảng 3.9 - Tương quan của APACHE II và IL6_24_0 với tử vong của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng qua phân tích hồi quy

logistic Biến số

Hệ số tương quan

Khi kết hợp hai biến số, điểm APACHE II với độ đặc hiệu cao

và tỉ lệ sự thay đổi nồng độ IL6 giờ 24 so với giờ 0 với độ nhạy cao để tiên đoán tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng cho thấy mô hình kết hợp này có khả năng tiên đoán rất tốt với diện tích dười đường cong ROC là 0,857 (95%CI, 0,753 – 0,929), khả năng tiên đoán đúng là 83,1%

Biểu đồ 3.1 - Tương quan giữa

IL-6 giờ thứ 24 và APACHE II

Biểu đồ 3.2 - Tương quan giữa nồng

độ IL-10 thời điểm T24 và số cơ quan

bị rối loạn chức năng

Chương 4: BÀN LUẬN

Thời gian từ tháng 12/2008 đến tháng 12/2010, chúng tôi đưa vào nghiên cứu 123 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng được theo dõi điều trị tại khoa Hồi sức cấp cứu – Bệnh viện Chợ Rẫy, phù hợp với

tiêu chuẩn chọn bệnh

4.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân nhiễm

khuẩn huyết nặng

4.1.1 Đặc điểm về lâm sàng

Đặc điểm chung: 123 bệnh nhân vào nghiên cứu có tuổi trung

bình 58,2  18,8; trong đó có 59 bệnh nhân (chiếm tỷ lệ 48%) trên 60 tuổi Tỉ lệ nam/nữ ≈ 1/1 Thời gian nằm viện là 15,9  15,4 ngày và thời gian điều trị tại khoa HSCC là 9,8  11,1 ngày

Bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng có điểm APACHE II và SOFA lần lượt là 23,3  8,3 và 10,6  3,6 Bệnh nhân có điểm APACHE II > 25 có tỷ lệ tử vong rất cao (95,6%) so với nhóm APACHE II ≤ 25 (p=0,001) Tính diện tích dưới đường cong, chúng tôi xác định được biến số điểm APACHE II có khả năng phân tách khá tốt trong tiên đoán tử vong ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng (hình 3.1, bảng 3.10)

Kết quả của chúng tôi tương tự những kết quả nghiên cứu ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng của các tác giả trong nước, theo Huỳnh Quang Đại: bệnh nhân có tuổi trung bình 56 ± 18,7 tuổi, điểm APACHE II và SOFA trung bình lần lượt là 18,1 ± 6,8 và 10,4 ± 3,4; Nguyễn Nghiêm Tuấn: điểm APACHE II và SOFA lần lượt là 19 ± 8

và 8,5 ± 3,5 [1], [14], theo nghiên cứu của Phạm Lưu Nhất Hoàng tại khoa HSCC bệnh viện Nhân Dân Gia Định, tuổi, điểm APACHE II và SOFA trung bình lần lượt là 69 ± 17 tuổi, 27,2 ± 10,4, 8 ± 1,4 điểm [5]

Điểm SOFA của bệnh nhân vào nghiên cứu là 10,6 ± 3,6 điểm (bảng 3.1) Có sự khác biệt đáng kể về điểm SOFA giữa nhóm bệnh nhân còn sống và nhóm tử vong (9,1 so với 11,6 điểm, với p < 0,001) (bảng 3.4) Điểm SOFA có khả năng tiên đoán tử vong ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng, với AUC khoảng 0,71 Theo Loisa, điểm SOFA thường tăng cao nhất vào ngày thứ 5 của bệnh

Về ngõ vào của nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn từ đường

tiêu hóa và từ đường hô hấp dưới là thường gặp nhất, với tỷ lệ tử vong

ở các bệnh nhân có ngõ vào của nhiễm khuẩn huyết kể trên lần lượt là 66,7% và 61,5%

Kết quả này tương tự nghiên cứu của Phạm Lưu Nhất Hoàng, ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng, phổi và dạ dày ruột là hai ngõ vào thường gặp nhất, phổi chiếm 87,85%, dạ dày– ruột chiếm 12,15% [5]

Ngõ vào nhiễm khuẩn từ đường tiêu hóa gan mật thường gặp nhất có liên quan đến đặc thù của khoa HSCC - Bệnh viện Chợ Rẫy, đây là khoa hồi sức nội và ngoại khoa, trong đó bệnh nhân hồi sức sau phẫu thuật tiêu hóa gan mật chiếm số lượng nhiều và thường có bệnh lý nội khoa đi kèm từ các tuyến chuyển về

Mặt khác, khoa HSCC-BVCR ưu tiên nhận những bệnh nhân cần được thông khí nhân tạo hoặc bệnh nhân hậu phẫu rất nặng, nên 79,7% (98/123 trường hợp) bệnh nhân vào nghiên cứu cần thở máy, đã góp phần làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn huyết nặng từ nhiễm khuẩn đường hô hấp

Theo báo cáo EPIC II (năm 2009), phân tích dữ liệu từ 13.796 bệnh nhân ở 1.265 khoa HSCC của 75 quốc gia (trong đó có 137 khoa HSCC của châu Á), cho thấy tỷ lệ nhiễm khuẩn ở các khoa HSCC châu

Á là 56,6% và ngõ vào từ đường hô hấp chiếm hàng đầu (65,6%), kế đến là từ nhiễm khuẩn ổ bụng (17,8%) [122]

Nhiễm khuẩn huyết nặng từ đường tiểu (6,5%), da và mô mềm (7,3%) cũng có tỉ lệ tử vong cao, từ 25% đến 44,4% Bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng không xác định được nguồn nhiễm chiếm tỉ lệ 7,3%,

do việc xác định nguồn gốc nhiễm khuẩn nhiều khi rất khó khăn Chính

vì vậy, việc lựa chọn kháng sinh thích hợp ở những bệnh nhân này trở nên càng khó khăn hơn, dẫn đến tỉ lệ tử vong cao (66,7%)

Tình trạng RLCN đa cơ quan ở bệnh nhân NKH nặng: Trong nghiên cứu của chúng tôi, 82.1% bệnh nhân có biểu hiện RLCN đa cơ quan, trung bình số cơ quan RLCNlà 3,53 ± 0,12 Ghi nhận số cơ quan

bị rối loạn chức năng càng nhiều, tỷ lệ tử vong (%) càng cao trong nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với báo cáo của các tác giả trong

và ngoài nước: