Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng u tế bào mầm ác tính buồng trứng

1 Đặt vấn đề Buồng trứng đợc hình thành sớm thời kỳ bào thai, trình phát triển biệt hoá sinh rối loạn biểu bệnh lý, khối u buồng trứng phức tạp, đa dạng hình thái cấu trúc Ung th buồng trứng nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ung th quan sinh dục nữ Do buồng trứng nằm sâu tiểu khung nên triệu chứng lâm sàng không đặc hiệu, dễ nhầm với bệnh khác Tỷ lệ mắc ung th buồng trứng tổng số khối u buồng trứng nói chung 25% [78] Tại Mỹ, năm 2006 có 20.180 trờng hợp mắc bệnh 15.310 trêng hỵp tư vong ung th bng trøng [59] Theo ghi nhËn ung th cđa BƯnh viƯn K, Việt Nam tỷ lệ mắc dao động từ 3,6 đến 3,9 100.000 dân [1] U tế bào mầm khối u buồng trứng gặp ngời Châu á, u tế bào mầm ác tính chiếm tỷ lệ 10 đến 15% ung th buồng trứng [20] Mặc dù u tế bào mầm ác tính chiếm tỷ lệ nhỏ so với loại ung th buồng trứng khác nhng thật đáng tiếc lại hay gặp tuổi thiếu niên phụ nữ trẻ Ngày nhờ tiến điều trị ung th, đặc biệt tiến hoá trị mang lại kết tốt cho bệnh nhân Điều trị u tế bào mầm ác tính khác với điều trị ung th biểu mô buồng trứng Giữa týp mô học u tế bào mầm ác tính khác phác đồ điều trị tiên lợng [20] Do việc chẩn đoán xác định u tế bào mầm buồng trứng týp chúng quan trọng Chẩn đoán mô bệnh học u tế bào mầm nhìn chung không khó, nhiên số trờng hợp khó nhầm týp víi còng nh víi mét sè khèi u cã nguồn gốc biểu mô Trong năm gần đây, nhờ phơng pháp nhuộm hoá mô miễn dịch (HMMD), nhà giải phẫu bệnh có thêm công cụ hỗ trợ quan trọng chẩn đoán, từ việc phân loại mô bệnh học xác nh hiểu rõ mức độ ác tính khối u Cũng nhờ phơng pháp nhuộm HMMD, xác định đợc số yếu tố liên quan đến tiên lợng bệnh nh P53, Ki67, Her2/neu Tại Việt Nam có số công trình nghiên cứu u tế bào mầm ác tính buồng trứng Tuy nhiên nghiên cứu thờng sâu điều trị cha khai thác sâu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đặc biệt hoá mô miễn dịch Do tiến hành đề tài: Nghiên cứu số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng u tế bào mầm ác tính buồng trứng với mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng u tế bào mầm ác tính buồng trứng Xác định số đặc điểm mô học, hoá mô miễn dịch u tế bào mầm ác tính buồng trứng Chơng Tổng quan tài liệu 1.1 Giải phẫu buồng trứng [13] Buồng trứng tạng nằm ổ phúc mạc, hai buồng trứng nằm sát hai thành bên chậu hông bé, sau dây chằng rộng Buồng trứng có hình hạnh nhân dẹt, màu hồng nhạt Buång trøng chØ n»m hè buång trøng cha đẻ lần Khi đẻ nhiều lần buồng trứng đứng sau niệu quản nhng có số trờng hợp sa xng tËn tói cïng Douglas Tríc ti dËy th× buồng trứng trông nhẵn nhng sau bề mặt trở nên xù xì tháng có nang vỡ để noãn rơi ra, mời ngày sau hình thành sẹo bề mặt buồng trứng Khi mãn kinh buồng trứng trở nên rắn, sẹo tan dần bề mặt buồng trứng lại trở nên nhẵn Kích thớc buồng trứng bình thờng x x 3.5cm Thờng kích thớc, vị trí hình dáng buồng trứng thay đổi theo lứa tuổi - Mạch máu thần kinh buồng trứng * Động mạch: Buồng trứng đợc cấp máu từ hai nguồn Động mạch buồng trứng tách từ động mạch chủ bụng động mạch tư cung t¸ch c¸c nh¸nh tËn tiÕp nèi víi nhánh động mạch buồng trứng tạo thành cung mạch máu nuôi dỡng buồng trứng * Tĩnh mạch: Tĩnh mạch buồng trứng phải đổ tĩnh mạch chủ dới, tĩnh mạch buồng trứng trái đổ tĩnh mạch thận trái * Các bạch mạch buồng trứng dẫn lu vào thân bạch mạch lớn để tạo thành đám rối rốn buồng trứng, chúng qua mạc treo buồng trứng, để dẫn lu tới hạch quanh động mạch, nhánh khác dẫn lu vào hạch châu trong, chậu ngoài, động mạch chủ, động mạch chậu chung hạch bẹn * Thần kinh buồng trứng tách đám rối liên mạc treo đám rối thận 1.2 Mô học buồng trứng [4] Buồng trứng đợc chia làm hai vùng, vùng tuỷ vùng vỏ Vùng tuỷ trung tâm hẹp vùng vỏ vùng ngoại vi rộng - Vùng tuỷ: Cấu tạo mô liên kết tha, thành phần gồm sợi chun, sợi trơn xoắn, cuộn tĩnh m¹ch - Vïng vá: cÊu t¹o gåm nhiỊu líp BiĨu mô: Buồng trứng đợc phủ lớp biểu mô có nguồn gốc từ biểu mô phủ mầm tuyến sinh duc Mô liên kết: Dới lớp biểu mô lớp mô liên kết cấu tạo tế bào sợi non hình thoi chất gian bào phần lớn vùng vỏ buồng trứng Trong mô liên kết chứa khối hình cầu gọi nang trứng Mỗi nang trứng túi đựng tế bào sinh dục (noãn) Phần mô liên kết giáp với biểu mô buồng trứng chứa nhiều sợi liên kết nhiều chất gian bào nơi khác Hình1.1 Cấu tạo buồng trứng thời kỳ hoạt động sinh dục [13] 1.3 Chức buồng trứng [12,73] Buồng trứng có hai chức năng, chức ngoại tiết tạo noãn chức nội tiết sản xuất hormon sinh dục Chức ngoại tiết Buồng trứng có nhiều nang noãn, vào tuổi dậy số lợng nang noãn 20.000 đến 30.000, buồng trứng khả sản sinh nang noãn Buồng trứng quan đích trục dới đồi tuyến yên – bng trøng Díi t¸c dơng cđa Follicle- Stimulating hormone (FSH) nang noãn lớn lên chín gọi nang De Graff, cã ®êng kÝnh tõ 1,5 ®Õn 2cm Díi t¸c dơng cđa Luteinizing hormone (LH) nang no·n chÝn, lồi phần ngoại vi buồng trứng vỡ, noãn đợc phóng ngoài, tợng phóng noãn Noãn phóng đợc loa vòi vòi tử cung hứng lấy, gặp tinh trùng noãn đợc thơ tinh, võa ph¸t triĨn trøng võa di chun vỊ buồng tử cung để làm tổ Phần tế bào nang lại chuyển dạng thành tế bào hoàng thể Chức nội tiết Dới tác dụng hormon GnRH, LH, FSH, buồng trứng sản xuất estrogen, progesterone androgen Các hormone tác động lên niêm mạc tử cung tạo nên tợng kinh nguyệt Ngoài chúng tác động lên quan khác nh tử cung, cổ tử cung, âm hộ, âm đạo tuyến vú Do hoạt động chức buồng trứng chịu điều khiển trục nội tiết dới đồi - tuyến yên - buồng trứng nên hoạt động trục nội tiết bị rối loạn không gây ảnh hởng đến hoạt động chức mà phát triển hình thái, cấu tạo quan sinh dục nữ Chính buồng trứng có thay đổi hình thái chức suốt đời ngời phụ nữ thay đổi dẫn đến rối loạn không hồi phục, phát triển thành bệnh lý, đặc biệt khối u buồng trứng 1.4 Nguồn gốc bào thai u tế bào mầm [3,4] Các tế bào mầm nguyên thuỷ đợc coi có nguồn gốc túi noãn hoàng xuất vào tuần thứ bào thai Mào sinh dục lan từ đoạn ngực thứ đến đoạn xơng cụt thứ Vào tuần thứ 6, tế bào mầm nguyên thuỷ di chuyển vào nhu mô phía dới trở thành dây sinh dục nguyên thuỷ, hình thành ống sinh tinh Các tế bào mầm nguyên thuỷ phát triển vào nang nguyên thuỷ nang sinh tinh dây sinh dục nguyên thuỷ Các tế bào mầm phát triển quan sinh dục di chuyển không chỗ Những u tế bào mầm quan sinh dục mang theo mô giống nh gặp quan sinh dục Từ tuần thứ đến tuần thứ 8, túi noãn hoàng đợc vào gần trung tâm bào thai U tế bào mầm biểu tính chất đa dạng hình ảnh bệnh học theo tính chất đa tế bào u, có đến 1/3 khối u có thành phần hỗn hợp Những u phát triển từ tế bào mầm giai đoạn biệt hoá khác biểu mô bệnh học hình ảnh khác Mức độ biệt hoá định phân týp mô bệnh học Khi tế bào mầm phát triển tình trạng không biệt hoá đợc gọi ung th biểu mô bào thai Nếu tế bào mầm tiến triển theo hớng bào thai, khối u đợc gọi u túi noãn hoàng ung th biểu mô đệm nuôi Nếu tế bào u phát triển theo hớng bào thai trở thành u quái 1.5 Dịch tễ học u tế bào mầm Tại Bắc Mỹ, u tế bào mầm chiếm từ 25-30% c¸c u buång trøng nhng chØ chiÕm 1-3% c¸c ung th buång trøng Trong sè c¸c u tÕ bào mầm 3-5% ác tính [66] Các khối u lành thuộc u tế bào mầm chủ yếu u quái lành tính Tại nớc phơng Tây u tế bào mầm ác tính chiếm khoảng 5% c¸c khèi u ¸c tÝnh cđa bng trøng [66] Theo ghi nhận số nớc Châu Châu Phi, u tế bào mầm ác tính lại chiếm tỷ lệ cao, khoảng 15% ung th buồng trứng Nhật Bản tỷ lệ lên tới 20% [66] U tế bào mầm ác tính hay gặp ngời trẻ dới 30 tuổi phụ nữ dới 21 tuổi, 60% khối u buồng trứng u tế bào mầm 1/3 ác tính [66] Theo nghiên cứu Gershenson DM, u tế bào mầm ác tính buồng trứng hay gặp nữ tuổi từ đến 40 [36] nam giới, u tế bào mầm chủ yếu gặp sau tuổi dậy khối u ác tính thờng tinh hoàn U tế bào mầm gặp quan sinh dơc nh trung thÊt, n·o, sau m¹c 1.6 TriƯu chứng lâm sàng U tế bào mầm ác tính buồng trứng hay gặp tuổi thiếu niên, phụ nữ trẻ, khác với ung th biểu mô buồng trứng hay gặp độ tuổi 45 [75] Bệnh tiến triển âm thầm, giai đoạn sớm khó phát triệu chứng Khi khối u phát triển, triệu chứng biểu nh: căng tức vùng chậu, khó tiểu tiện đái rắt, cảm giác căng tức vùng hậu môn trực tràng bất thờng kinh ngut Theo Gerhenson, triƯu chøng ®au hè chËu xt hiƯn 85% trờng hợp [39] Triệu chứng đau cấp tính xoắn vỡ u thờng gặp u buồng trứng tế bào mầm ác tính so với ung th bng trøng biĨu m« bng trøng, xt hiƯn 10% trờng hợp, hay gặp u túi noãn hoàng u tế bào mầm dạng hỗn hợp Do triệu chứng 10 cấp tính mà ngời bệnh phải bệnh viện khám phát u buồng trứng Khoảng 10% bệnh nhân u tế bào mầm ¸c tÝnh cã biĨu hiƯn sèt [39] TriƯu chøng thùc thể giai đoạn sớm giới hạn việc thăm kh¸m vïng khung chËu sê thÊy mét khèi u di động, biệt lập với tử cung, mật độ căng hay chắc, có đau không đau U bụng, vùng hạ vị, vùng thợng vị Vị trí u hay gặp buồng trứng phải buồng trứng trái U tế bào mầm hai bên chiếm tỷ lệ 10 đến 15%, hay gặp thể mô học u nghịch mầm [75] Các thể mô học khác thờng có vị trí u bên trờng hợp ung th tiến triển, lan sang buồng trứng đối bên Khi bệnh lan vào hè chËu, cã thĨ thÊy c¸c cơc u ë tói cùng, đặc biệt thăm khám trực tràng, âm đạo tay (giai đoạn II) Cổ trớng xảy ung th giới hạn hai buồng trứng (giai đoạn Ic) Dịch cổ trớng xuất 20% trờng hợp Khi bệnh lan tràn tới vùng bụng trên, cổ trớng rõ Thăm khám thực thể bụng thấy bụng căng phồng sóng dịch Bệnh lan tràn vào khoang màng phổi nh tràn dịch ác tính, thờng bên phải hay bên Trong trờng hợp đáy phổi thờng biểu gõ đục, rì rào phế nang giảm nghe phổi Nhiều trờng hợp u to chèn ép vào tĩnh mạch chủ dới gây phù nề hai chân, giãn lới tĩnh mạch chân Toàn thân thấy triệu chứng mệt mỏi, gầy sót nhanh 77 Nghiªn cøu cđa Gerhenson DM trªn 39 trờng hợp u quái không thục, tỷ lệ độ I, II, III lần lợt 20,2%, 46,4% 33,4% [38] Nh tỷ lệ trờng hợp độ 1, độ 2, độ u quái không thục nh Phân độ mô học u quái không thục quan trọng có liên quan đến điều trị, tiên lợng cho bệnh nhân Với u giai đoạn IA, độ cần phẫu thuật cắt phần phụ bên có u, theo dõi, không cần điều trị hoá chất bổ trợ [10,9,20] 4.2.3 Về kết nhuộm hoá mô miễn dịch * Với dấu ấn CD117 CK7 Theo phân loại trớc có nhuộm HMMD, 80% u nghịch mầm dơng tính với CD117, 23,5% u túi noãn hoàng dơng tính với CD117 20% UTBM bào thai dơng tính với CD117 Các loại mô học khác không dơng tính với CD117 Kết giúp ích cho có bảng phân loại u túi noãn hoàng UTBM bào thai âm tính với CD117 [72] Theo bảng phân loại mới, tỷ lệ u nghịch mầm dơng tính với CD117 86,7% CK7 dơng tính 82,2% trờng hợp u quái không thục, loại mô học khác không dơng tính với CK7 Nghiên cứu cho kết phù hợp với nghiên cứu khác Sever M, Jones TD nghiên cứu 30 bệnh nhân u nghịch mầm buồng trứng, 87% trờng hợp u nghịch mầm d- 78 ơng tính với CD117, tác giả nhận thấy CD117 dấu ấn miễn dịch hữu ích chẩn đoán, phân biệt u nghịch mầm với loai mô học khác [55] Cossu- Rocca P nhuộm CK7 26 khối nến đợc chẩn đoán u nghịch mầm, kết trờng hợp dơng tính với CK7 [27] Ramalingam nghiên cứu 16 trờng hợp u túi noãn hoàng, 100% u túi noãn hoàng âm tính nhuộm với CK7, tác giả kết luận nhuộm HMMD với CK7 giúp phân biệt u túi noãn hoàng loại khác nh ung th dạng nội mạc tử cung, ung th biểu mô buồng trứng [64] Qua nhuộm hoá mô miễn dịch, phân biệt đợc trờng hợp phức tạp, nh khó phân biệt u nghịch mầm, u túi noãn hoàng, UTBM bào thai Với trờng hợp u túi noãn hoàng thể đặc cấu trúc xoang, tiêu nhuộm HE khó phân biệt với u nghịch mầm Trong 17 trờng hợp u túi noãn hoàng đợc chẩn đoán trớc nhuộm HMMD có trờng hợp tế bào xếp theo kiểu đặc trờng hợp dơng tính với CD117 Cả trờng hợp sau có kết nhuộm HMMD đợc xếp vào u nghịch mầm Trong trờng hợp UTBM thể bào thai có trờng hợp dơng tính với CD117 đợc xếp vào nhóm u nghịch mÇm sau nhm HMMD Theo Teng LH u tói no·n hoàng UTBM thể bào thai âm tính với CD117, số trờng hợp khó chẩn đoán tiêu nhuộm HE thờng quy, nên nhuộm HMMD với CD117 để phân biệt [72] 79 Chẩn đoán xác thể mô học u tế bào mầm buồng trứng quan trọng bác sĩ lâm sàng, chúng có tiên lợng khác nhau, độ nhạy với hoá chất khác Chẩn đoán xác loại mô học giúp cho bác sỹ lâm sàng có phác đồ điều trị đắn cho loại U nghịch mầm có tiên lợng tốt so với loại khác [81,32], nhng hay có xu hớng phát triển hai bên buồng trứng nên mổ phải kiểm tra, sinh thiết buồng trứng đối bên để định có nên cắt hai phần phụ không [20], điều quan trọng bệnh nhân cha sinh U túi noãn hoàng, UTBM bào thai ác tính, độ nhạy với hoá chất loại khác bệnh nhân phải đợc điều trị phẫu thuật hoá chất sớm tốt, theo dõi sát sau điều trị [20] * Với dấu ấn P53, Ki67 Tỷ lệ dơng tính với P53, Ki67 nghiên cứu lần lợt 26,2% 41,3% Liu FS nghiên cứu bộc lộ P53 22 khối nến đợc chẩn đoán u tế bào mầm ác tính buồng trứng, kết có 13,6% trờng hợp dơng tính với P53 [51], trờng hợp u quái không thục, trờng hợp u túi noãn hoàng Gao G, Peng Z nghiên cứu 82 trờng hợp u tế bào mầm ác tính, tỷ lệ dơng tính víi P53 lµ 24,39% [35] Sù béc lé P53 còng đợc nghiên cứu ung th biểu mô buồng trứng, Mc Menamin nghiên cứu 30 trờng hợp tác giả thấy cã 53,3% d¬ng tÝnh víi P53 [54] Khaliefh nhm HMMD 118 trờng 80 hợp ung th biểu mô buồng trứng, kết có 81,4% dơng tính với p53 [45] Nh u tế bào mầm ác tính bộc lộ P53 so với ung th biểu mô buång trøng VÒ Ki67, Sawada M nhuém HMMD cho 140 trờng hợp ung th sinh dục, tỷ lệ dơng tính u tế bào mầm ác tính với Ki67 13,6%, tỷ lệ dơng tính ung th biểu mô buồng trứng với Ki67 cao nhiều 64,7% [67] Qua nghiên cứu thấy giai đoạn bệnh muộn tỷ lệ dơng tính với Ki67 tăng Tỷ lệ dơng tính với Ki67 giai đoạn I, II, III + IV lần lợt 28,6%, 66,7% 73,3% Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,0019 Ki67 kháng nguyên nhân, bộc lộ tế bào tăng sinh, nhiều tác giả tìm thấy mối liên quan mức độ dơng tính với kháng thể Ki67 giai đoạn bệnh Liu PS, Chen JT nghiên cứu 31 bệnh nhân u tế bào mầm ác tính buồng trứng kết hầu hết trờng hợp dơng tính với Ki67, nhiên mức độ dơng tính khác Tác giả thấy mối liên quan mức độ dơng tính với Ki67 giai đoạn bệnh, giai đoạn I, II có mức độ dơng tính với Ki67 thấp so với giai đoạn III, IV Ki67 dơng tính cao cho thấy tiên lợng không tốt bệnh nhân, tác giả nghiên cứu cho trờng hợp ki67 dơng tính, chí bệnh nhân đợc chẩn đoán giai đoạn bệnh sớm nên cân nhắc việc điều trị hoá chất tríc phÉu tht [52] 81 Ki 67 kh«ng chØ đợc biết đến nh yếu tố tiên lợng u tế bào mầm ác tính buồng trứng, nhiều tác giả tìm thấy mối liên quan Ki 67 víi sù ph¸t triĨn cđa u ung th bng trứng loại biểu mô Khouja, Haysam nghiên cứu béc lé Ki67, 171 trêng hỵp ung th biĨu mô buồng trứng, kết bộc lộ dơng tính cao với Ki67 có liên quan mật thiết đến giai đoạn bệnh (p < 0,001), tái phát u sau phẫu thuật (p = 0,019) thời gian sống thêm ngắn (p = 0,0001) [46] Tác giả Mita S nghiên cứu bệnh nhân ung th biểu mô buồng trứng, kết có 54% trờng hợp bộc lộ dơng tÝnh cao víi Ki67, sù béc lé d¬ng tÝnh cao với Ki67 có liên quan đến tiên lợng không tốt cho bệnh nhân (p