nghiên cứu bào chế nano ứng dụng vào viên nén lornoxicam giải phóng kéo dài và đánh giá sinh khả dụng

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ KIM THÚY NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ NANO ỨNG DỤNG VÀO VIÊN NÉN LORNOXICAM GIẢI PHÓNG KÉO DÀI VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2020 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ KIM THÚY Mã sinh viên: 1501482 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ NANO ỨNG DỤNG VÀO VIÊN NÉN LORNOXICAM GIẢI PHÓNG KÉO DÀI VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Thạch Tùng TS Trần Cao Sơn Nơi thực hiện: BM Bào Chế Viện KNVSATTPQG HÀ NỘI – 2020 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Thạch Tùng, TS Trần Cao Sơn, TS Đồng Thị Hồng Yến, DS Bùi Quang Đơng động viên, hướng dẫn, giúp đỡ em trình học tập hồn thành khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô giáo, anh chị kĩ thuật viên môn Bào chế, anh chị công tác Viện kiểm nghiệm an toàn vệ sinh thực phẩm Quốc gia Viện Cơng nghệ Dược phẩm Quốc gia hết lịng quan tâm, giúp đỡ tạo điều kiện tốt để em hồn thành khóa luận tốt nghiệp Em xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, thầy cô giáo Trường Đại học Dược Hà Nội tâm huyết truyền đạt cho em kiến thức quý báu trình học tập trường Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, cảm ơn người anh, chị, em, người bạn bên ủng hộ, quan tâm, động viên, giúp đỡ em sống học tập, giúp em có thêm động lực để học tập, rèn luyện nghiên cứu Trường Đại học Dược Hà Nội Em xin chân thành cảm ơn Hà Nội, ngày 20 tháng 06 năm 2020 Sinh viên Nguyễn Thị Kim Thúy MỤC LỤC MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan dược chất Lornoxicam 1.1.1 Công thức cấu tạo 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Đặc điểm dược động học 1.1.4 Chỉ định, chống định 1.1.5 Liều dùng 1.1.6 Một số chế phẩm lornoxicam thị trường 1.2 Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano tinh thể 1.2.1 Phương pháp bào chế tiểu phân nano tinh thể 1.2.2 Một số yếu tố ảnh hưởng tới quy trình bào chế tiểu phân nano tinh thể 1.3 Nghiên cứu sinh khả dụng 11 1.3.1 Khái niệm sinh khả dụng 11 1.3.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng thuốc dùng theo đường uống 12 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1 Nguyên vật liệu thiết bị nghiên cứu 17 2.1.1 Nguyên vật liệu 17 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 18 2.2 Động vật thí nghiệm 18 2.3 Nội dung nghiên cứu 18 2.4 Phương pháp nghiên cứu 19 2.4.1 Phương pháp bào chế 19 2.4.2 Phương pháp đánh giá in vitro 20 2.4.3 Phương pháp đánh giá in vivo 24 2.4.4 Phương pháp xử lí số liệu 27 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 28 3.1 Phương pháp định lượng lornoxicam 28 3.1.1 Phương pháp quang phổ tử ngoại 28 3.1.2 Phương pháp định lượng lornoxicam sắc ký lỏng hiệu cao HPLC 28 3.1.3 Phương pháp định lượng lornoxicam sắc ký lỏng khối phổ hai lần LC-MS/MS 30 3.2 Kết nghiên cứu bào chế nano tinh thể lornoxicam 31 3.2.1 Kết nghiên cứu sàng lọc polyme 31 3.2.2 Khảo sát thông số trọng yếu quy trình bào chế nano lornoxicam 35 3.2.3 Kết đánh giá đặc tính tiểu phân nano tinh thể lornoxicam 37 3.3 Kết nghiên cứu sinh khả dụng 40 3.3.1 Kết định lượng lornoxicam huyết tương chó 40 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ KIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Diện tích đường cong (Area under the curve) Biopharmaceutics Classification System (Hệ thống BSC phân loại Sinh dược học) COX cyclo - oxygenase DC Dược chất Phân tích nhiệt vi sai ( Differential scanning DSC calorimetry) Sắc ký lỏng hiệu cao (High performance liqid HPLC chromatography) HPMC Hydroxypropylmethyl cellulose IS Chất chuẩn nội NSAIDs Thuốc giảm đau chống viêm phi steroid MeOH Methanol LNX Lornoxicam KTTPTB Kích thước tiểu phân trung bình Kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electron SEM Microscope) SKD Sinh khả dụng v/p vòng/phút AUC DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Độ tan lornoxicam môi trường pH khác nhiệt độ 25°C±0,5°C [17] Bảng 1.2 Một số chế phẩm chứa Lornoxicam thị trường Bảng 1.3 Bảng minh họa ví dụ ứng dụng kỹ thuật đồng hóa áp suất cao Bảng 2.1 Các nguyên liệu hóa chất sử dụng nghiên cứu 17 Bảng 2.2 Thiết bị nghiên cứu 18 Bảng 2.3 Thành phần viên đối chiếu 20 Bảng 2.4 Các ion phân tử ion phân tích khối phổ 26 Bảng 2.5 Chương trình dung mơi phương pháp sắc ký lỏng khối phổ 27 Bảng 3.1 Kết độ lặp phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao 29 Bảng 3.2 Số sóng nhóm chức đặc trưng nguyên liệu mẫu nghiền ướt 34 Bảng 3.3 Độ tan mẫu nguyên liệu LNX mẫu nano LNX 38 Bảng 3.4 Thông số dược động học LNX mơ hình chó 41 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo lornoxicam [25] Hình 1.2 Sơ đồ bào chế tiểu phân nano [9], [49] Hình 1.3 Quá trình sản xuất tinh thể nano phương pháp phun sấy từ hỗn dịch thô [49] Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan tuyến tính độ hấp thụ quang nồng độ LNX môi trường pH 1,2 pH 6,8 28 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ diện tích pic lornoxicam 29 Hình 3.3 Đường chuẩn LNX huyết tương trắng 30 Hình 3.4 Thí nghiệm chuyển dung mơi với polyme khác 31 Hình 3.5 Kết quét phổ vi sai nguyên liệu LNX; polyme mẫu nghiền ướt LNX với polyme 32 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng loại polyme đến KTTP 33 Hình 3.7 Phổ hồng ngoại lornoxicam, PVP K30, hỗn hợp vật lý mẫu nghiền ướt với PVP K30 tỉ lệ khác 33 Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng thời gian nghiền đến KTTP 35 Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng kích thước bi đến KTTP 36 Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng khối lượng bi đến KTTP 36 Hình 3.11 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng tần số nghiền đến KTTP 37 Hình 3.12 Hình ảnh chụp SEM tiểu phân lornoxicam trước sau nghiền mịn máy Jet Mill 39 Hình 3.13 Hình ảnh chụp SEM tiểu phân LNX sau nghiền khô sau nghiền ướt 39 Hình 3.14 % GPDC viên nghiên cứu viên đối chiếu 40 Hình 3.15 Đồ thị biểu diễn phụ thuộc nồng độ LNX huyết tương chó theo thời gian viên nghiên cứu viên đối chiếu 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu Tiếng Việt Bộ môn Bào Chế (2004), Sinh dược học bào chế, Tài liệu đào tạo sau đại học, Nhà xuất Y học, tr 5-33 Bộ Y Tế (2009), Sinh dược học bào chế, NXB Y học, tr - 32 Bộ Y tế (2008), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, NXB Y học, tr 11-44 Dương Thị Hồng Ánh (2017), Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano nhằm tăng sinh khả dụng curcumin dùng theo đường uống, Luận án Tiến sĩ Dược học, tr 12-23 Đồng Thị Hoàng Yến (2018), Nghiên cứu bào chế đánh giá sinh khả dụng viên lornoxicam kiểm sốt giải phóng, Luận án Tiến sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr 24-45 Nguyễn Đăng Hòa (2000), Nghiên cứu hệ phân tán rắn artemisinin ứng dụng số dạng thuốc, Luận án Tiến sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr 3-15 Nguyễn Đình Hà (2014), Nghiên cứu ảnh hưởng số đặc tính tiểu phân nano curcumin phương pháp nghiền bi kết hợp đồng hóa tốc độ cao ứng dụng vào viên nang, Khóa luận tốt nghiệp Dược sỹ, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr 24-34 PGS.TS Nguyễn Ngọc Chiến (2019), Công nghệ nano ứng dụng sản xuất thuốc, Nhà xuất Y học, tr 11-26 Võ Xuân Minh, Phạm Thị Minh Huệ (2013), Kĩ thuật nano liposome ứng dụng dược phẩm mỹ phẩm, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr 1-45 Tài liệu Tiếng Anh 10 11 12 13 14 15 16 Ali Hany SM, York Peter, et al (2011), "Hydrocortisone nanosuspensions for ophthalmic delivery: a comparative study between microfluidic nanoprecipitation and wet milling", 149(2), pp 175-181 Artursson P., Palm K., et al (2001), "Caco-2 monolayers in experimental and theoretical predictions of drug transport", Adv Drug Deliv Rev, 46(1-3), pp 2743 Attimarad Mahesh %J Journal of basic, pharmacy clinical (2010), "Rapid RP HPLC method for quantitative determination of lornoxicam in tablets", 1(2), pp 115 Aulton Michael E (2002), Pharmaceutics: The science of dosage form design, Churchill livingstone, pp Bansal Sanjay, Kumria Rachna (2012), "Nanocrystals: Current Strategies and Trends", International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical Sciences, Volume 3, Issue 1, January-March, 2012, pp 407-419 Bendale Atul R, Makwana Jignesh J, et al (2011), "Analytical method development and validation protocol for Lornoxicam in tablet dosage form", 3, pp 258-263 Bhavsar Shekhar M, Patel Dasharath M, et al (2010), "Validated RP-HPLC method for simultaneous estimation of lornoxicam and thiocolchicoside in solid dosage form", 2(2), pp 563-572 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 Bramhane DM, Jadhav NV, et al (2013), "Development, characterisation and evaluation of supersaturated triglyceride free drug delivery (s-TFDDS) of lornoxicam", 3(5), pp 392-401 Cao Feng, Zhang Xiaolin, et al (2010), "New method for ophthalmic delivery of azithromycin by poloxamer/carbopol-based in situ gelling system", 17(7), pp 500-507 Crisp Matthew Todd, Tucker Christopher J, et al (2007), "Turbidimetric measurement and prediction of dissolution rates of poorly soluble drug nanocrystals", 117(3), pp 351-359 Chaurasia Toshi, Singh Divya, et al (2012), "A Review on Nanosuspensionspromising Drug Delivery Strategy", 3(1), pp 764 Dahiya Sunita %J Bulletin of Pharmaceutical Research (2017), "Drug nanonization: an overview of industrially feasible top-down technologies for nanocrystal production", 7(2), pp 144 Dewick Paul M, Rohr J %J Angewandte Chemie-International Edition (1998), "Medical natural products A biosynthetic approach", 37(16), pp 2277-2277 Dizaj S Maleki, Vazifehasl Zh, et al (2015), "Nanosizing of drugs: effect on dissolution rate", 10(2), pp 95 Food, Food Drug Administration %J, et al (2003), "Guidance for industry: bioavailability and bioequivalence studies for orally administered drug products—general considerations", pp Food FDAUS %J guidance for industry (2001), "drug administration, Bioanalytical method validation", pp 1-22 Hamza Yassin El-Said, Aburahma Mona Hassan %J Aaps Pharmscitech (2009), "Design and in vitro evaluation of novel sustained-release double-layer tablets of lornoxicam: utility of cyclodextrin and xanthan gum combination", 10(4), pp 1357 Hamza Yassin El-Said, Aburahma Mona Hassan %J Pharmaceutical development, et al (2010), "Design and in vitro evaluation of novel sustainedrelease matrix tablets for lornoxicam based on the combination of hydrophilic matrix formers and basic pH-modifiers", 15(2), pp 139-153 Hauschke Dieter, Steinijans Volker, et al (2007), Bioequivalence studies in drug development: methods and applications, John Wiley & Sons, pp Hecq Jérôme, Deleers Michel, et al (2005), "Preparation and characterization of nanocrystals for solubility and dissolution rate enhancement of nifedipine", 299(1-2), pp 167-177 Homdrum E-M, Likar R, et al (2006), "Xefo® rapid: a novel effective tool for pain treatment", 38(5), pp 342-352 Jacobson Eva, Assareh Hamid, et al (2006), "Pain after elective arthroscopy of the knee: a prospective, randomised, study comparing conventional NSAID to coxib", 14(11), pp 1166-1170 Kesisoglou Filippos, Panmai Santipharp, et al (2007), "Nanosizing—oral formulation development and biopharmaceutical evaluation", 59(7), pp 631-644 Konno Hajime, Handa Tetsurou, et al (2008), "Effect of polymer type on the dissolution profile of amorphous solid dispersions containing felodipine", 70(2), pp 493-499 Kharwade Meena, Achyuta G, et al (2012), "Solubility behavior of lornoxicam in binary solvents of pharmaceutical interest", 41(8), pp 1364-1374 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 Khasia Vasant D, Khasia Hetal V, et al (2012), "Development and validation of stability indicating RP-HPLC method for linezolid immediate release tablet dosage form", 5, pp 4115-8 Khatik Renuka, Dwivedi Pankaj, et al (2016), "Development, characterization and toxicological evaluations of phospholipids complexes of lornoxicam for effective drug delivery in cancer chemotherapy", 23(3), pp 1057-1068 Laaksonen Timo, Liu Peng, et al (2011), "Intact nanoparticulate indomethacin in fast-dissolving carrier particles by combined wet milling and aerosol flow reactor methods", 28(10), pp 2403 Lakshmi Prasanna, Kumar Giddam Ashwini %J Int J Pharm Sci (2010), "Nanosuspension technology: A review", 2(4), pp 35-40 Loh Zhi Hui, Samanta Asim Kumar, et al (2015), "Overview of milling techniques for improving the solubility of poorly water-soluble drugs", 10(4), pp 255-274 Makadia Hirenkumar K, Siegel Steven J %J Polymers (2011), "Poly lactic-coglycolic acid (PLGA) as biodegradable controlled drug delivery carrier", 3(3), pp 1377-1397 Mastan Shaik, Latha Thirunagari Bhavya, et al (2011), "The basic regulatory considerations and prospects for conducting bioavailability/bioequivalence (BA/BE) studies–an overview", 1, pp 1-25 Mayersohn M, Banker GS, et al., Modern Pharmaceutics 1996, Marcel Dekker New York: Möschwitzer Jan P %J International journal of pharmaceutics (2013), "Drug nanocrystals in the commercial pharmaceutical development process", 453(1), pp 142-156 Naito Makio, Yokoyama Toyokazu, et al (2018), Nanoparticle technology handbook, Elsevier, pp Olkkola Klaus T, Brunetto Aurora V, et al (1994), "Pharmacokinetics of oxicam nonsteroidal anti-inflammatory agents", 26(2), pp 107-120 Olmez Gonul, Kaya Sedat, et al (2008), "Comparison of lornoxicam versus tramadol analgesia for transrectal prostate biopsy: a randomized prospective study", 40(2), pp 341-344 Ozcan Sadan, Can Musa M, et al (2010), "Single step synthesis of nanocrystalline ZnO via wet-milling", 64(22), pp 2447-2449 Peltonen Leena, Hirvonen Jouni %J Journal of pharmacy, et al (2010), "Pharmaceutical nanocrystals by nanomilling: critical process parameters, particle fracturing and stabilization methods", 62(11), pp 1569-1579 Ram B Gupta Uday B Kompella Nanoparticle Technology for Drug Delivery, Drugs and The Pharmaceutical Sciences, pp Rao Yamasani M, Kumar Mittapalli Pavan, et al (2008), "Formulation of nanosuspensions of albendazole for oral administration", 4(1), pp 53-58 Riehemann Kristina, Schneider Stefan W, et al (2009), "Nanomedicine— challenge and perspectives", 48(5), pp 872-897 Scriba Gerhard KE, Anthony C Moffat, M David Osselton, Brian Winddop and Jo Watts (Eds.): Clarke’s Analysis of Drugs and Poison 2011, Springer Shah Bhavik (2015), Development and evaluation of novel extended release formulation of anagesic drugs 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 Shah Dimal A, Patel Neel J, et al (2011), "Stability indicating LC-method for estimation of paracetamol and lornoxicam in combined dosage form", 79(1), pp 113-122 Shakeel Faiyaz, Haq Nazrul, et al (2015), "Solubility of anti-inflammatory drug lornoxicam in ten different green solvents at different temperatures", 209, pp 280-283 Sharma S, Sharma MC %J Int J Impot Res (2011), "Isocratic RP-HPLC method for simultaneous estimation of paracetamol and lornoxicam in combined tablet dosage form and its dissolution assessment", 3, pp 997-1002 Skjodt Neil M, Davies Neal M %J Clinical pharmacokinetics (1998), "Clinical pharmacokinetics of lornoxicam", 34(6), pp 421-428 Van Eerdenbrugh Bernard, Van den Mooter Guy, et al (2008), "Top-down production of drug nanocrystals: nanosuspension stabilization, miniaturization and transformation into solid products", 364(1), pp 64-75 Ventola C Lee %J Pharmacy, Therapeutics (2017), "Progress in nanomedicine: approved and investigational nanodrugs", 42(12), pp 742 VENGALA PAVANI, VANAMALA RUDRESWAR %J Int J App Pharm (2018), "NANOCRYSTAL TECHNOLOGY AS A TOOL FOR IMPROVING DISSOLUTION OF POORLY SOLUBLE DRUG, LORNOXICAM", 10(3), pp 162-168 Welling Peter (1991), Pharmaceutical bioequivalence, Informa Health Care, pp Zdrojewicz Zygmunt, Waracki Mateusz, et al (2015), "Medical applications of nanotechnology", 69, pp Zhang Jianjun, Tan Xin, et al (2013), "Characterization of two polymorphs of lornoxicam", 65(1), pp 44-52 PHỤ LỤC Phụ lục Sắc ký đồ mẫu chuẩn Phụ lục Sắc ký đồ mẫu thử Phụ lục Sắc ký đồ mẫu placebo Phụ lục Độ hấp thụ dung dịch lornoxicam môi trườn acid hydrochloric pH 1,2 đệm phosphat pH 6,8 (n=3) Phụ lục Thành phần viên nghiên cứu Phụ lục Phổ IR LNX nguyên liệu Phụ lục Phổ IR PVP K30 Phụ lục Phổ IR hỗn hợp vật lý LNX PVP K30 Phụ lục Phổ IR mẫu nghiền ướt LNX PVP K30 tỷ lệ 1:1 Phụ lục 10 Phổ IR mẫu nghiền ướt LNX PVP K30 tỷ lệ 1:2,5 Phụ lục 11 Phổ IR mẫu nghiền ướt LNX PVP K30 tỷ lệ 1:3 Phụ lục 12 Phổ IR mẫu nghiền ướt LNX PVP K30 tỷ lệ 1:5 Phụ lục 13 Thành phần mẫu hỗn dịch nano sử dụng polyme khác Phụ lục 14 KTTPTB PDI mẫu nghiền ướt với polyme khác Phụ lục 15 KTTPTB PDI mẫu nghiền ướt LNX với PVP K30 thời gian khác Phụ lục 16 KTTPTB PDI mẫu nghiền ướt LNX với PVP K30 sử dụng bi kích thước khác Phụ lục 17 KTTPTB PDI mẫu nghiền ướt LNX với PVP K30 sử dụng bi 0,65 mm với khối lượng khác Phụ lục 18 KTTPTB PDI mẫu nghiền ướt LNX với PVP K30 sử dụng bi 0,65 mm tần số khác Phụ lục 19 Kết đo size mẫu nghiền ướt LNX PVP K30 Phụ lục 20 Kết giải phóng dược chất Phụ lục 21 Sắc kí đồ định lượng mẫu huyết tương chó hệ thống sắc kí lỏng khối phổ hai lần Phụ lục Sắc ký đồ mẫu chuẩn Phụ lục Sắc ký đồ mẫu thử Phụ lục Sắc ký đồ mẫu placebo Phụ lục Độ hấp thụ dung dịch lornoxicam môi trườn acid hydrochloric pH 1,2 đệm phosphate pH 6,8 (n=3) Nồng độ LNX (µg/ml) pH 1,2 SD (%) 12 16 0,112 0,222 0,454 0,643 0,832 0,001 0,001 0,001 0,002 0,002 Phương trình y = 0,0515x + 0,0196, R² = 0,9977 Độ hấp thụ A 0,092 0,154 0,328 0,497 0,657 pH 6,8 0,001 0,001 0,001 0,006 0,002 SD (%) Phương trình y = 0,041x + 0,0008, R² = 0,9999 Phụ lục Thành phần viên nghiên cứu Thành phần Viên nhân GPKD Lornoxicam Methocel K4M Methocel E15LV PVP K30 Magnesi stearate Aerosil Ethanol 70% Avicel PH101 vừa đủ Lớp bao GPN nano LNX Lornoxicam Natri croscarmellose Calci carbonat Natri laurylsulfat PVP K30 Magnesi stearate Aerosil Ethanol 70% Avicel PH101 vừa đủ Tính cho viên (mg) Tính cho 50 viên (g) 8,00 13,26 14,90 6,00 1,00 1,00 0,13 ml 200,00 mg 0,40 0,6630 0,7450 0,30 0,05 0,05 6,5 ml 10,00 g 4,00 12,00 10,88 6,00 25,00 3,00 3,00 0,5 ml 600 mg 0,20 0,60 0,5440 0,30 1,25 0,15 0,15 25,0 ml 30,00 g Phụ lục Phổ IR LNX nguyên liệu Phụ lục Phổ IR PVP K30 Phụ lục Phổ IR hỗn hợp vật lý LNX PVP K30 Phụ lục Phổ IR mẫu nghiền ướt LNX PVP K30 tỷ lệ 1:1 Phụ lục 10 Phổ IR mẫu nghiền ướt LNX PVP K30 tỷ lệ 1:2,5 Phụ lục 11 Phổ IR mẫu nghiền ướt LNX PVP K30 tỷ lệ 1:3 Phụ lục 12 Phổ IR mẫu nghiền ướt LNX PVP K30 tỷ lệ 1:5 Phụ lục 13 Thành phần mẫu hỗn dịch nano sử dụng polyme khác Thành phần Mẫu LNX (g) PVP K30 (g) HPMC E606 (g) PVA 205 (g) EtOH 70% (ml) 0,2 0,2 0,2 0,2 1,25 - 1,25 - 1,25 - 25 25 25 25 Tổng lượng dịch cho vào cối (ml) 10 10 10 10 Phụ lục 14 KTTPTB PDI mẫu nghiền ướt với polyme khác PVP K30 Lần KTTPTB đo PDI (nm) 290,6 0,206 258,6 0,211 276,6 0,197 280,8 0,199 285,3 0,204 284,9 0,207 279,5 0,204 TB 11,25 0,01 SD RSD 4,03 2,56 (%) HPMC E606 PVA 205 Khơng có polyme KTTPTB KTTPTB KTTPTB PDI PDI PDI (nm) (nm) (nm) 750,6 0,212 690,4 0,241 1289,3 0,425 792,3 0,239 680,3 0,22 1321,4 0,436 801,5 0,224 650,9 0,236 1234,7 0,427 790,5 0,215 725,1 0,251 1249,3 0,439 723,5 0,225 670,6 0,246 1248,6 0,435 795,2 0,237 701,2 0,249 1252,7 0,444 775,6 0,225 686,4 0,241 1266,0 0,4 31,29 0,01 25,61 0,01 32,71 0,01 4,03 4,90 3,73 4,75 2,58 1,66 Phụ lục 15 KTTPTB PDI mẫu nghiền ướt LNX với PVP K30 thời gian khác Lần đo giờ giờ KTTPTB (nm) PDI KTTPTB (nm) PDI KTTPTB (nm) PDI KTTPTB (nm) PDI 950,5 0,246 751,6 0,228 290,6 0,206 291,5 0,207 951,6 0,239 791,6 0,239 258,6 0,211 256,4 0,199 954,6 0,242 802,5 0,239 276,6 0,197 275,4 0,204 944,3 0,215 789,8 0,215 280,8 0,199 279,3 0,205 975,3 0,225 725,6 0,225 285,3 0,204 282,5 0,188 956,3 0,237 791,2 0,225 284,9 0,207 286,3 0,201 TB 955,4 0,234 775,4 0,229 279,5 0,204 278,6 0,201 SD RSD (%) 10,57 0,01 30,00 0,01 11,25 0,01 12,20 0,01 1,11 5,00 3,87 4,05 4,03 2,56 4,38 3,40 Phụ lục 16 KTTPTB PDI mẫu nghiền ướt LNX với PVP K30 sử dụng bi kích thước khác Lần đo Bi 0,8 mm Bi 0,65mm KTTPTB (nm) PDI KTTPTB (nm) PDI 291,4 257,8 277,9 282,3 284,6 289,1 280,5 12,12 4,32 0,205 0,198 0,211 0,198 0,204 0,212 0,205 0,01 2,96 290,6 258,6 276,6 280,8 285,3 284,9 279,5 11,25 4,03 0,206 0,211 0,197 0,199 0,204 0,207 0,204 0,01 2,56 TB SD RSD (%) Phụ lục 17 KTTPTB PDI mẫu nghiền ướt LNX với PVP K30 sử dụng bi 0,65 mm với khối lượng khác Lần đo TB SD RSD (%) 10g bi KTTPTB (nm) 951,4 951,6 954,6 888,4 975,3 956,3 946,3 29,72 3,14 PDI 0,246 0,239 0,242 0,269 0,268 0,237 0,250 0,01 5,81 15g bi KTTPTB (nm) 458,6 490,7 477,8 479,2 450,6 484,1 473,5 15,53 3,28 20g bi PDI KTTPTB (nm) PDI 0,224 0,238 0,241 0,235 0,225 0,225 0,231 0,01 290,6 258,6 276,6 280,8 285,3 284,9 279,5 11,25 0,206 0,211 0,197 0,199 0,204 0,207 0,204 0,01 3,27 4,03 2,56 Phụ lục 18 KTTPTB PDI mẫu nghiền ướt LNX với PVP K30 sử dụng bi 0,65 mm tần số khác 15 Hz Lần đo TB SD RSD (%) 30 Hz KTTPTB (nm) PDI KTTPTB (nm) PDI 525,6 539,8 550,7 590,4 521,6 550,1 546,4 24,74 0,235 0,214 0,225 0,224 0,214 0,212 0,221 0,01 290,6 258,6 276,6 280,8 285,3 284,9 279,5 11,25 0,206 0,211 0,197 0,199 0,204 0,207 0,204 0,01 4,53 4,05 4,03 2,56 Phụ lục 19 Kết đo size mẫu nghiền ướt LNX PVP K30 Phụ lục 20 Kết giải phóng dược chất Thời gian (phút) 15 30 60 120 240 360 480 600 Tỉ lệ %GPDC (TB±SD) Viên NC Viên ĐC 15,64±0,08 4,30±0,09 23,16±0,07 11,04±0,08 24,08±0,21 16,51±0,09 26,70±0,16 21,21±0,10 30,75±0,10 24,12±0,09 70,51±0,18 42,89±0,06 75,16±0,16 43,47±0,12 81,89±0,97 43,62±0,08 98,67±0,14 44,04±0,08 Phụ lục 21 Sắc kí đồ định lượng mẫu huyết tương chó hệ thống sắc kí lỏng khối phổ hai lần ... HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ KIM THÚY Mã sinh viên: 1501482 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ NANO ỨNG DỤNG VÀO VIÊN NÉN LORNOXICAM GIẢI PHÓNG KÉO DÀI VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người... học hạn chế Xuất phát từ điểm trên, chúng tơi thực khóa luận ? ?Nghiên cứu bào chế nano ứng dụng vào viên nén lornoxicam giải phóng kéo dài đánh giá sinh khả dụng? ?? với mục tiêu sau đây: Khảo sát... nghiên cứu - Nghiên cứu bào chế nano lornoxicam - Đánh giá sinh khả dụng viên nghiên cứu chó thí nghiệm 18 2.4 Phương pháp nghiên cứu 2.4.1 Phương pháp bào chế 2.4.1.1 Bào chế nano lornoxicam Nghiền