Trong vòng hai thập niên vừa qua, chúng ta đa có những tiến bộ mang tính cách mạng trong loãng xương. Các tiến bộ bao gồm những hiểu biết về sinh học cơ bản của xương, nhận diện hậu qủa nặng nề của gãy xương trong nhóm có nguy cơ bị bệnh, nguy cơ tái gãy xương và nguy cơ tử vong và tìm được các nguy cơ lâm sàng quan trọng, mật độ xương, các thuốc điều trị mới và các yếu tố gây loãng xương thứ phát. Thuốc điều trị để làm giảm nguy cơ gãy xương (bao gồm các thuốc ức chế huy xương và kích thích tạo xương) và calcium & vitamin D). Các hướng điều trị mới nhắm vào cơ chế phân tử trong chuyển hóa xương đang hứa hẹn hiệu quả cao hơn.
Diễn đàn CÁC TIẾN BỘ TRONG LOÃNG XƯƠNG VÀ ỨNG DỤNG TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG TẠI VIỆT NAM Lê Anh Thư* *Bệnh viện Chợ Rẫy - Hội Loãng xương TP Hồ Chí Minh Trong vịng hai thập niên vừa qua, đa có tiến mang tính cách mạng loãng xương Các tiến bao gồm hiểu biết sinh học xương, nhận diện hậu qủa nặng nề gãy xương nhóm có nguy bị bệnh, nguy tái gãy xương nguy tử vong tìm nguy lâm sàng quan trọng, mật độ xương, thuốc điều trị yếu tố gây loãng xương thứ phát Thuốc điều trị để làm giảm nguy gãy xương (bao gồm thuốc ức chế huy xương kích thích tạo xương) calcium & vitamin D) Các hướng điều trị nhắm vào chế phân tử chuyển hóa xương hứa hẹn hiệu cao Phát triển thuốc điều trị loãng xương dựa sở thành tựu sinh học - Denosumab, kháng thể đơn dòng (monoclonal antibody) kháng RANKL có tác dụng ức chế hủy xương ứng dụng thực tế lâm sàng với nhiều hứa hẹn hiệu an toàn Trên sở khám phá vai trò hệ thống RANKL/RANK/OPG, hệ thống đóng vai trị quan trọng việc điều phối quy trình chu chuyển xương (bone remodelling) Vai trị chủ đạo OPG ức chế tế bào hủy xương, cịn vai trị RANKL kích thích biệt hóa (differentiation) tế bào hủy xương Do đó, OPG RANKL kết hợp thành hệ thống kiểm soát q trình tạo nên tế bào hủy xương, kích hoạt trình chu chuyển xương - Kháng nguyên scleorotin, nghiên cứu thực nghiệm (trên chuột) lâm sàng (trên phụ nữ mãn kinh) cho thấy làm tăng mật độ xương rõ rệt đối tượng nghiên cứu Những hiểu biết dẫn đến thời đại điều trị loãng xương, cách phát triển thuốc kháng nguyên sclerostin để tăng tạo xương song song với liệu pháp ức chế hủy xương dẫn đến việc điều trị lỗng xương có hiệu Trên sở: + Khám phá scleorostin, protein tiết tế bào xương (osteocyte), “sản phẩm” SOST (một gene nằm nhiễm sắc thể 17), nên phát triển kháng nguyên có khả ức chế chức sinh học sclerostin làm gia tăng khối lượng xương + Khám phá vai trò, nguồn gốc chức tế bào xương (osteocyte - OCT) Tế bào xương có vai trị quan trọng chu chuyển xương Chính tế bào xương nhận tín hiệu từ stress (có thể qua lực glucocorticosteroid), từ thay đổi nội môi (hormon, cytokines…) gửi tín hiệu đến tế bào tạo xương tế bào hủy xương bề mặt xương khởi động chu trình chuyển hóa xương + Một điều quan trọng tế bào xương sản sinh sclerostin sclerostin tìm thấy tế bào xương Sclerostin di chuyển bề mặt xương liên kết với thụ thể LRP5/ LRP6 (những thụ thể kiểm soát lipid) hệ thống tín hiệu đạo Wnt (Wnt signalling pathway) ức chế tạo xương + Hệ thống tín hiệu đạo Wnt thực chất glycoproteins đóng vai trị điều phối mơ, kể mơ xương, kiểm sốt phát triển tế bào tạo xương Thiếu sclerostin dẫn đến hội chứng sclerosteosis (với đặc điểm xương đặc cách bất bình thường) Wnt sản sinh nhiều tế bào tạo xương làm tăng mật độ xương Hội chứng sclerosteosis đột biến gien SOST sclerostin chất ức chế WNT - Odanacatib chất ức chế cathepsin K (là men cysteine protease, chịu trách nhiệm làm thoái biến chất xương - bone matrix), Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Tồn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 17 Diễn đàn qua ức chế hoạt động tế bào hủy xương (osteoclast) Thuốc nghiên cứu phase III cho thấy an toàn hiệu tăng BMD tương đương với thuốc nhóm bisphosphonates denosumab, marker hủy xương giảm chút so với thuốc phase I II phụ nữ mãn kinh cho thấy GLP2 tiêm da buổi tối có tác dụng làm tăng BMD, giảm marker hủy xương không làm tăng marker tạo xương - Vitamin D khơng phải “vitamin” bình thường mà thực chất loại hormone với tác dụng tới mơ xương ngồi mơ xương Khi phơi nắng, da tiếp xúc với tia tử ngoại (UVB), lượng cholecalciferol sản sinh da Các tế bào mỡ tiếp tục vận chuyển cholecalciferol vào hệ thống tuần hoàn trải qua hai giai đoạn chuyển hóa Giai đoạn thứ nhất, cholecalciferol trải qua quy trình chuyển hóa sản sinh 25-hydroxyvitamin D, thường hay viết tắt 25(OH) D3 Trong giai đoạn hai, 25(OH)D3 vận chuyển đến thận chuyển hóa thành 1,25-hydroxy vitamin D (thường viết tắt 1,25(OH)2D3) + Ronacaleret chất ức chế thụ thể nhạy cảm calcium (calcium sensing receptor) bề mặt tế bào cận giáp thận, làm phóng thích PTH dạng xung thụ thể nhạy cảm canxi, đóng vai trị điều hịa nồng độ canxi máu Kích thích thụ thể làm giảm tiết PTH, ức chế thụ thể làm tăng tiết PTH Ngồi việc tham gia trì sức khỏe xương, phịng chống té ngã điều trị lỗng xương, khám phá khẳng định chức quan trọng vitamin D việc trì sức khỏe chung Thiếu hụt vitamin D làm gia tăng nguy mắc bệnh ung thư, bệnh tim mạch, cao huyết áp, tai biến mạch máu não, đái tháo đường, vảy nến, viêm đường ruột, viêm khớp, viêm gan, nhiễm trùng, lao phổi, v.v… - Một loạt thuốc trở thành liệu pháp điều trị loãng xương như: insulin DDK1 antagonist, GLP 2, PTH, Ronacaleret + Insulin cịn có tác động đến quy trình chu chuyển xương thông qua marker tạo xương (osteocalcin) Thiếu insulin thụ thể tế bào tạo xương dẫn đến giảm tạo xương tăng nguy béo phì Khám phá mối liên hệ insulin osteocalcin bước ngoặt quan trọng việc tìm hiểu mối liên quan bệnh đái tháo đường lỗng xương + Các thuốc nhóm raloxifene (lasofoxifene, bazedoxifene, arzoxifene…) + Glucagon like peptide (GLP2) hormone ruột phóng thích có thức ăn Sự hủy xương xảy tối đa vào buổi tối có liên quan với việc nhịn đói đêm sử dụng GLP2 tiêm buổi tối làm giảm hủy xương Nghiên cứu 18 Tạp chí + Hormone cận giáp (PTH) dạng xịt vào niêm mạc mũi + Kháng thể kháng Dkk1: Dkk1 chất ức chế WNT tự nhiên, nghĩa ức chế trình tạo xương Các nghiên cứu chuột cho thấy cải thiện BMD tăng marker tạo xương chuột cắt buồng trứng - Các yếu tố tăng trưởng cytokines (gọi chung peptides) làm nên hệ yếu tố có nguồn gốc như insulin-like growth factor-1 (IFG-1), fibroblast growth factor (FGF), interleukin-15 (IL-15), myostatin osteonectin đóng vai trị tích cực việc chuyển hóa xương Tuy nhiên, chế ảnh hưởng yếu tố đến tế bào xương (như osteoblasts, osteoclasts osteocytes) cần làm rõ Những khám phá gần cho thấy có mối tương tác phức tạp xương cơ, khả giữ thăng thể (thông qua hệ thần kinh-cơ) q trình lão hóa hệ thống vận động (hệ thống xương khớp) Những kết nghiên cứu gần có mối liên quan chặt yếu loãng xương Yếu coi hội chứng “loãng xương mới” Yếu lỗng xương có số yếu tố nguy chung suy giảm hormone sinh dục, cao tuổi thiếu vận động thể lực Loãng xương yếu hai yếu tố đóng góp vào hội chứng “già yếu” Già yếu dẫn đến tăng nguy té ngã, gãy xương, bệnh mãn tính tử vong Vấn đề chẩn đốn lỗng xương - Mặc dù khối lượng xương phản ánh khoảng 50% sức mạnh xương (bone strenght), nhiên, thời điểm tại, đánh giá khối lượng xương DXA test quan trọng để chẩn đốn lỗng xương (bone Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Diễn đàn density test) Từ tháng năm 2013, máy Hologic hệ Hologic Horizon ứng dụng, giúp chẩn đoán loãng xương tốt (tiên lượng gãy xương, phát gãy xương khơng điển hình) đồng thời phát bệnh lý thường kèm (bệnh lý tim mạch béo phì) - Nhiều nghiên cứu cho thấy, markers chu chuyển xương sử dụng để tiên lượng gãy xương theo dõi kết điều trị - Một số kỹ thuật chẩn đốn hình ảnh hỗ trợ như: + Thăm dò độ vững xương: công cụ để đo độ dày vỏ xương kỹ thuật chụp cắt lớp nhiều mặt cắt (MSCT scanner), phương pháp BIT (Bone Investigational Toolkit) + Sử dụng CT scan để tái tạo cấu trúc 3D xương, qua đánh giá chất lượng xương, (thay DEXA đánh giá khối lượng xương) + Đánh giá chất lượng xương, qua cấu trúc xương phương pháp – Micro MRI Micro MRI coi biện pháp Sinh thiết xương sống (Virtual Bone Biopsy), phương tiện để chẩn đốn theo dõi lỗng xương tương lai (The Future of Osteoporosis Diagnosis and Monitoring) Tuy nhiên phương pháp chưa thể áp dụng rộng rãi giá thành cao, bệnh nhân phải chịu lượng tia X lớn (nếu dùng CT MSCT) Các thuốc loãng xương có mặt Việt Nam a) Calcium vitamin D: cần thiết phải bổ sung hàng ngày, đặc biệt suốt thời gian sử dụng thuốc điều trị loãng xương - Calcium 500 - 1500mg (tùy mức độ thiếu hụt, lứa tuổi, tình trạng sức khỏe bệnh lý) Nguồn cung cấp: thực phẩm (đặc biệt sữa & sản phẩm chế biến từ sữa, dược phẩm (các chế phẩm chưa Calcium vitamin D) - Vitamin D3: 800 - 2.000 UI Nguồn cung cấp: dược phẩm, ánh nắng mặt trời, thực phẩm b) Các thuốc sử dụng thị trường: - Chủ yếu nhóm bisphosphonates: + Đường uống: ☑ Hàng tuần: Alendronate 70mg, Alendronate 70mg + Vitamine D3 ☑ Hàng tháng: Ibandronate 150mg + Đường truyền Tĩnh mạch hàng năm: Zoledronic Acid (Aclasta) Góp phần tích cực vào việc cải thiện tn thủ điều trị - Strontium Ranelate (Protelos) sử dụng cho số bệnh nhân khơng dung nạp với nhóm bisphosphonate - Raloxifene sử dụng phòng ngừa điều trị loãng xương sau mãn kinh Kết luận Các nghiên cứu bản, thử nghiệm lâm sàng làm sáng tỏ chế xương, yếu tố ảnh hưởng đến hệ thống chu chuyển xương phát triển khẳng định vai trò thuốc giúp điều trị loãng xương ngày hiệu phù hợp với người bệnh Chúng ta biết khả chinh phục loãng xương qua phục hồi xương bị thách thức lớn, vấn đề tạo dựng từ đầu khung xương thật tốt người điều quan trọng để phịng ngừa lỗng xương gãy xương sau Khoa học lúc đặt nhiều vấn đề mới, phát thời gian qua tiền đề cho nghiên cứu tiếp theo, khám phá gần tới cho hy vọng khả chế ngự tốn bệnh lý liên quan đến tuổi, có lỗng xương TÀI LIỆU THAM KHẢO Winkler DG, et al Osteocyte control of bone formation via sclerostin, a novel BMP antagonist The EMBO Journal (2003) 22, 6267–6276 Papapoulos SE Targeting sclerostin as potential treatment of osteoporosis Ann Rheum Dis 2011 Mar;70 Suppl 1:i119-22 Gaudio A, et al Increased sclerostin serum levels associated with bone formation and resorption markers in patients with immobilizationinduced bone loss J Clin Endocrinol Metab 2010 May;95(5):2248-53 Epub 2010 Mar 19 Kawai M, et al Emerging therapeutic opportunities for skeletal restoration Nature Review Drug Discovery 2011;10:141-156 Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 19 Diễn đàn Frost SA, Nguyen ND, Black DA, Eisman JA, Nguyen TV Risk factors for in-hospital posthip fracture mortality Bone 2011 Jun 13 [Epub ahead of print] Center JR, Bliuc D, Nguyen ND, Nguyen TV, Eisman JA Osteoporosis medication and reduced mortality risk in elderly women and men J Clin Endocrinol Metab 2011 Apr; 96(4):1006-14 Epub 2011 Feb Ruckle J, Jacobs M, Kramer W et al.: Single-dose, randomized, double-blind, placebocontrolled study of ACE-011 (ActRIIA-IgG1) in postmenopausal women J Bone Miner Res 24, 744–752 (2009) Fajardo RJ, Manoharan RK, Pearsall RS et al.: Treatment with a soluble receptor for activin improves bone mass and structure in the axial and appendicular skeleton of female cynomolgus macaques (Macaca fascicularis) Bone 46, 64–71 (2010) Ruckle J, Jacobs M, Kramer W: A single dose of ACE-011 is associated with increases in bone formation and decreases in bone resorption markers in healthy postmenopausal women J Bone Miner Res 22,S38 (2007) Bromme D, Lecaille F: Cathepsin K inhibitors for osteoporosis and potential off-target effects: Expert Opin Investig Drugs 18, 585–600 (2009) Gauthier JY, Chauret N, Cromlish W et al.: The discovery of odanacatib (MK-0822), a selective inhibitor of cathepsin K Bioorg Med Chem Lett 18, 923–928 (2008) 10 Stoch SA, Zajic S, Stone J et al.: Effect of the cathepsin K inhibitor odanacatib on bone resorption biomarkers in healthy postmenopausal women: two double-blind, randomized, placebocontrolled Phase I studies Clin Pharmacol Ther 86, 175–182 (2009) 11 Bone HG, McClung MR, Roux C et al.: Odanacatib, a cathepsin-K inhibitor for osteoporosis: a two-year study in postmenopausal women with low bone density J Bone Miner Res 25, 937–947 (2010) 12 Eisman JA, Bone HG, Hosking DJ et al.: Odanacatib in the treatment of postmenopausal women with low bone mineral density: Three-year continued therapy and resolution of effect J Bone Miner Res 26(2),242–251 (2011) 13 Cummings SR, San Martin J, McClung MR et al.: Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis N Engl J Med 361, 756–765 (2009) 14 Eastell R, Christiansen C, Grauer A et al.: Effects of denosumab on bone turnover markers in postmenopausal osteoporosis J Bone Miner Res 26(3),530–537 (2011) 15 Black DM, Delmas PD, Eastell R et al.: Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis N Engl J Med 356, 1809–1822 (2007) 16 Henriksen DB, Alexandersen P, Byrjalsen I et al.: Reduction of nocturnal rise in bone resorption by subcutaneous GLP-2 Bone 34, 140–147 (2004) 17 Henriksen DB, Alexandersen P, Hartmann B et al.: Four-month treatment with GLP-2 significantly increases hip BMD a randomized, placebo-controlled, dose-ranging study in postmenopausal women with low BMD Bone 45, 833–842 (2009) 18 Kanis JA, Johnell O, Oden A, Johansson H, McCloskey E: FRAX and the assessment of fracture probability in men and women from the UK Osteoporos Int 19, 385–397 (2008) ABSTRACT In the past two decades, we have witnessed a revolution in osteoporosis This includes enhanced understanding of basic bone biology, recognizing the severe consequences of fractures in terms of morbidity and short-term re-fracture and mortality risk and case finding based on clinical risks, bone mineral density, new imaging approaches, and contributors to secondary osteoporosis Medical interventions that reduce fracture risk include a wide spectrum of drug therapies (with antiresorptive, anabolic, or mixed effects) and calcium and vitamin D together Emerging therapeutic options that target molecules of bone metabolism indicate that the next decade should offer even greater promise for further improving our treatment approaches 20 Tạp chí Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX ... có tác dụng làm tăng BMD, giảm marker hủy xương không làm tăng marker tạo xương - Vitamin D khơng phải “vitamin” bình thường mà thực chất loại hormone với tác dụng tới mơ xương ngồi mơ xương Khi... thể lực Loãng xương yếu hai yếu tố đóng góp vào hội chứng “già yếu” Già yếu dẫn đến tăng nguy té ngã, gãy xương, bệnh mãn tính tử vong Vấn đề chẩn đốn lỗng xương - Mặc dù khối lượng xương phản... phản ánh khoảng 50% sức mạnh xương (bone strenght), nhiên, thời điểm tại, đánh giá khối lượng xương DXA test quan trọng để chẩn đoán loãng xương (bone Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học