Đang tải... (xem toàn văn)
Phần 2 cuốn sách cung cấp cho người đọc các kiến thức: Bệnh Alzheimer, suy giảm nhận thức nhẹ, rối loạn nhận thức do mạch máu, sa sút trị tuệ thùy trán - Thái dương, sa sút trí tuệ thể Lewy, điều trị bệnh Alzheimer và suy giảm nhận thức nhẹ, điều trị các triệu chứng tâm thần trong sa sút trí tuệ, ... Mời các bạn cùng tham khảo.
C h n g BỆNH ALZHEIMER PGS.TS Phạm Thắng D Ị C H T Ẻ H Ọ C Hơn triệu người Mỹ mắc bệnh Alzheimer Đây nguyên nhân thường gặp SSTT G n h nặng kinh t ế cho v i ệ c c h ă m s ó c bệnh n h â n Alzheimer t i Hoa Kỳ đ ợ c đ n h giá h n 100 tỷ USD n ă m , cao h n chi phí c c bệnh t h n g g ặ p k h c n h đái t h o đ n g thoái khớp s ố người mắc bệnh Alzheimer t i Hoa Kỳ đ ợ c d ự b o h n 13 triệu n g i v o năm 2050, chủ y ế u s ự già h o d â n số (Hebert cs 2003) Tỷ l ệ m c SSTT lại tăng x ấ p xỉ g ấ p đôi độ tuổi 85 Tỷ l ệ m ắ c m i lên 2% đ ộ tuổi 70-79, v t ă n g theo h m số mũ v i tuổi, cở n ă m , tỷ l ệ bắt đ ầ u t % đ ộ tuổi 60, đ t đỉnh cao 30% t ă n g rõ rệt theo tuổi, t 0,6% đ ộ tuổi 60-69, t i 8,4% đ ộ tuổi 85 (Hebert cs 1995) Bệnh Alzheimer đ ợ c chẩn đ o n lâm s n g , đ n độc hay phối hợp với thể khác, chiếm tới 90% c c trường hợp SSTT đ ợ c b o c o T i hai phần ba c c trưởng hợp n y c ó c c bệnh lý phối hợp, đặc biệt tổn t h n g mạch n ã o thể Lewy, g ó p phần v o c c triệu chởng SSTT (Lim cs 1999) Nhiều y ế u tổ nguy c đ ã đ ợ c b o c o Mối t n g quan m n h v i tuổi, tiền s gia đình, kiểu di truyền apolipoprotein E M e n £4 apolipoprotein E phối h ợ p v i t ă n g nguy c tổng t h ể v tuổi khởi p h t s m Khoảng 12 vị trí gen k h c phối hợp v i t ă n g n h ẹ nguy c m ắ c bệnh Alzheimer tẳn phát, n h n g bất t h n g đ ặ c hiệu v c c h ế làm t ă n g nguy c c h a rõ (Bertram cs 2007) Các yếu tố nguy già định khác bệnh Abheimer khởi phát muộn tản phát bao gồm ầ m cảm, bệnh tim mạch (kể tăng huyết áp), đái tháo đ n g , tăng LDL-C, tăng homocysteine máu, học vấn thấp, lao động trí ốc, vận động, giao tiếp xã hội, hoạt động giải trí, đ p ởc q u mởc với stress, nồng đ ộ cortisol máu tăng cao C c d ữ kiện trái n g ợ c đ ã đ ợ c b o c o v ề hiệu q u ả 157 https://tieulun.hopto.org điều trị thay t h ế hormone phụ n ữ m n kinh Một s ố nghiên c u dịch t ễ gợi ý điều trị thay t h ế hormone làm giảm nguy c , n h n g c h n g t c c thử nghiệm lâm s n g k h c lại cho thấy điều trị thay t h ế hormone làm n ặ n g thêm nguy c suy giảm nhận thởc v SSTT phụ n ữ (Shumaker v cs 2004) TIÊN SỬ LÂM SÀNG VÀ TIẾN TRIỂN CỦA BỆNH C c biểu b ê n h Alzheimer bao g m suy g i ả m d ầ n trí n h c c khía cạnh nhận thởc k h c Do s ự thiếu hụt n y làm g i ả m k h ả nắng hoạt động chởc n ă n g h n g ngày, hầu hết bệnh n h â n Alzheimer s ẽ trờ n ê n hoàn t o n phụ thuộc v o n g i k h c trừ h ọ chết t r c c c n g u y ê n nhân k h c S ự suy giảm nhận thởc n y rối loạn hoạt đ ộ n g synap c c t ế b o thần kinh v ù n g c ó t h ể d ự đ o n đ ợ c n ã o Rối loạn hoạt động hồi c ngựa, vỏ n ã o h ệ viền, vỏ n ã o phối h ợ p đ a hình thái, g â y biểu lâm s n g đ ặ c trưng bệnh Alzheimer v giúp chẩn đ o n p h â n biệt c c t h ể SSTT k h c nhau, t h ể c ó t ổ n t h n g v ề mặt giải phẫu k h c Giảm c c lĩnh v ự c n h trí nhớ, d ù n g động t c , x lý thị g i c , v c h c điều h n h s ẽ đ ợ c trình b y theo mục riêng c h n g n y , đ i ề u quan trọng c ầ n n h chởc n ă n g nhận thởc n g i tổng t h ể thống nhiều lĩnh v ự c phụ thuộc lẫn Việc p h â n tích c h c n ă n g n h ậ n t h c theo lĩnh v ự c đ ể thuận tiện h n cho việc p h â n loại v đ n h giá 2.1 Các triệu chởng nhận thởc Tiêu chuẩn chẩn đ o n bệnh Alzheimer DSM-IV-TR (American Psychiatric Association 2000) đòi hỏi chởng v ề g i ả m trí n h v lĩnh v ự c nhận thởc k h c , n h n g ô n ngữ, d ù n g đ ộ n g t c , x lý hình ả n h , h o ặ c chởc n ă n g điều h n h (xem Bảng 6-1) P h â n tích c c trắc nghiệm n h ậ n t h c 663 bệnh n h â n Alzheimer cho thấy thiếu hụt nhận t h c c h í n h x ả y c c lĩnh vực trí nhớ, n g ô n n g ữ c h c n ă n g điều h n h (Talvvalker 1996), n h n g nghiên c u n y không đ n h giá kỹ v ề c h c n ă n g điều h n h Một n g h i ê n c u g ầ n cho thấy rối loạn chởc n ă n g điều h n h gặp đ a s ố b ệ n h n h â n (Stokholm cs 2006) C c thiếu hụt nhận t h c khu trú k h c phối h ợ p v i c c t ổ n t h n g thúy trận thái d n g , n h rối loạn định h n g k h ô n g gian, g i ả m k h ả n ă n g tính t o n , ròi loạn định h n g phải-trái g ặ p nhiều bệnh n h â n B ả n g 6-2 trình bày c c lĩnh v ự c nhận t h c bị suy g i ả m bệnh Alzheimer 2.1.1 Trí nhớ 158 https://tieulun.hopto.org BẢNG - Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Alzheimer theo DSM-IV-TR A Suy giảm nhiều lĩnh vực nhận thởc, biểu hai tiêu chi sau: Giảm trí nhớ (giảm khả học thông tin nhớ lại thống tin học từ trước) Có (hoặc nhiều) rối loạn nhận thởc sau đây: a Mất ngôn (rối loạn ngôn ngữ) b Mất dùng động tác (không thực động tác chởc vận động bình thường) c Mất nhận biết (khơng có khả nhận xác định đồ vật chởc giác quan bình thường) d Rối loạn chúc điều hàn h (ví dụ, lên kế hoạch, tổ chởc, xếp hành động theo thở tự, trừu tượng hoá ) B Suy giảm nhận thởc tiêu chuẩn A I A2 ảnh hường đáng kể chởc nghề nghiệp xã hội vả giảm rõ rệt so với trước c Suy giảm nhận thởc khởi phát từ từ nặng dần D Suy giảm nhận thởc tiêu chuẩn A I A2 không bệnh sau: Các bệnh thần kinh trung ương khác gây suy giảm dần trí nhớ nhận thởc (ví dụ bệnh mạch não, bệnh Parkinson, bệnh Huntington, máu tụ màng cởng, não úng thúy áp lực bình thường, li não) Các bệnh tồn thân gây SSTT (ví dụ suy giáp, thiếu vitamin BI axít folic, thiếu niacin, tàng can xi máu, giang mai thần kinh, nhiễm HIN/) Tác dụng phụ cùa thuốc E Những thiếu hụt không xảy sảng F Những rối loạn không phủ hợp với trần đoán khác trầm cảm hay tâm thần phân liệt Nguồn American Psychiatric Association: Diagnostic and statistical Manual oi Mental Disorders, 4th Edition, Text Revision VVashington, DC, American Psychiatric Association, 2000 Copyright 2000, American Psychiatric Association Giảm trí n h t h n g triệu chởng đ ầ u tiên đ ợ c ghi nhận C ó t h ể p h t giảm trí n h c c trắc nghiệm thần kinh t â m lý giai đ o n tiền lâm s n g (Jacobs cs 1995) Giảm trí n h điển hình khởi p h t bao gồm khó học t h n g tin m i , n h n g t h n g tin cũ bị ảnh h n g G i ả m trí n h bệnh Alzheimer t h n g đ ợ c m ô tả giảm trí n h g ầ n Trí n h g ầ n bị suy giảm t h ô n g tin m i không đ ợ c lưu trữ c c h đ ầ y đủ đ ể sau đ ó c ó thể n h lại Hậu q u ả bệnh n h â n lúc đ ầ u khó n h c c s ự kiện m i xảy Trí nhớ t n g thuật (declarative memory) - h ệ thống trí n h định h n g thực cho p h é p lưu trữ v n h lại c c t h ô n g tin trải nghiệm đ ặ c biệt - bị suy giảm nhiều bệnh Alzheimer Trí n h thủ thục (Procedural memory) 159 https://tieulun.hopto.org liên quan đ ế n c c h t h ự c nhiệm vụ - t h n g bị ả n h h n g - làm cho bệnh n h â n bị bệnh Alzheimer n h ẹ c ó biểu g ầ n n h bình t h n g Trí nhớ liên quan đ ế n c ả m x ú c bị ả n h h n g V i nhiều n g i , g i ả m n h ẹ khả n ă n g học xảy t r c c ó c c biểu rõ v ề trí n h , n h n g môi t r n g quen thuộc, v i c c thói quen cũ v c c kỹ n ă n g x ã hội c ò n g i ữ lại, s ự suy giảm n y không đ ợ c bộc lô Suy giảm trí n h điển hình thay đ ỗ i theo thời gian giai đ o n n h ẹ trung bình, khả n ă n g n h lại c c t h ô n g tin học đ ợ c t r c k h i p h t suy giảm trí nhớ, t h n g bị thay đ ỗ i Đ n h giá chi tiết b ệ n h n h â n cho thấy t h n g c ó suy giảm n h ẹ v ề trí n h xa, v i n g y t h n g v trình t ự s ự kiện (Storandt cs 1998) Trong giai đ o n muộn, b ệ n h n h â n k h ô n g thẻ n h đ ợ c c c thống tin m ả t r c đ ỏ họ rắt n h , n h t ê n v ợ BẢNG 6-2 Các lĩnh vực suy giảm nhận thởc bệnh Alzheimer Trí n h Giảm khả nắng học Giảm khả hiểu ngữ nghĩa Lặp lặp lại chi tiết Đinh h n g Cảm giác thời gian bị rối loạn Ngôn n g ữ Mất định danh (anomia) khó tìm từ Nội dung câu nói nghèo nàn Giảm vần luật Dùng động tác Mất dùng động tác ý-vận Mất dùng động tác chi-động X lý hình ảnh - Mất nhận biết đồ vật người Nhầm lẫn không gian Giảm ý định hướng Chởc điều h n h Giảm khả lên kế hoạch Giảm suy luận Không thực c c nhiệm vụ phởc tạp - Mất kiềm chế 160 https://tieulun.hopto.org 2.1.2 Định hướng Mặc dù định hướng thường coi lĩnh vực nhận thởc tách biệt khỏi trí nhớ, thực định h n g v ề thời gian k h ô n g gian m ộ t loại trí n h đặc biệt Tuy nhiên định h n g v ề n g i khơng phải Q u trình liên tục cập nhật c c h ệ thống trí n h v i c c t h ô n g tin v ề s ự thay đ ỗ i thời gian địa đ i ề m cần thiết đ ể trì s ự định h n g Định h n g v ề thời gian d ễ bị tổn t h n g bệnh Alzheimer, bệnh n h â n t h n g phủ nhận điều này, viện c h ọ không quan t â m đến ngày t h n g k h ô n g xem tin tởc Một n g i già khoe mạnh s ẽ không cần t h n g xuyên c ậ p nhật t h ô n ẹ tin t b ê n ngồi đ ể trì định h n g v ê ngày g i C c khái niệm t n g đoi v ề thời gian c ó t h ể bị rối loạn, chẳng hạn bệnh n h â n Alzheimer c ó t h ể khơng biết g i kỳ nghỉ trước c c h đ â y h ô m Khi bệnh tiến triển, định h n g v ề địa đ i ể m bị rối loạn nhiều h n , n ê n bệnh nhân c ó t h ể bị lạc nơi quen thuộc lái xe v ề sau, rối loạn định h n g k h ô n g gian xảy môi t r n g nhỏ h n , v bệnh nhân có t h ể lạc n h N g i n h t h n g m ô tả s ự rối loạn định h n g n y n h nhầm khó tìm p h ị n g Rối loạn định h n g không gian t h n g nặng h n điều kiện không đủ n h s n g v c ó t h ề g â y phiền tối cho gia đình n ế u bệnh n h â n khơng tìm đ ợ c n h v ệ sinh Mất định hướng v ề t h â n k h n g phải điển hình trừ giai đ o n nặng 2.1.3 Ngôn ngữ Giảm ngôn ngữ triệu chởng bật bệnh cảnh lâm sàng cùa bệnh Alzheimer Ban đ ầ u , bệnh n h â n t h n g khó tìm t nói, sau đ ó , c c câu bị gián đ o n , nói k h n g lưu lốt Bệnh n h â n c ó t h ể nói ngập ngừng cố gắng tìm t , v ề sau t h n g nói vịng vo Vì số n g i già khoe mạnh c ó c c h nói t n g tự, n ê n c ầ n hỏi n g i n h xem kiểu d i ễ n đ t rắc rối c ó phải m i xuất g ầ n đ â y k h ô n g Ngơn ngữ trờ nên khơng rõ ràng; xác bệnh nhân thay từ rõ nghĩa c c t chung chung c ó nghĩa rộng T h n g s dụng c c đại từ thay cho danh t riêng Bệnh n h â n t h n g d ù n g c c c â u nói s o , rập khn, t ự phát, đ ặ c biệt diễn đ t t h ô n g tin chi tiết Vân luật - nhịp, giai điệu n g ữ điệu x ú c c ả m c ù a giọng nói - bị ảnh h n g nhiều bệnh n h â n , đặc biệt giai đ o n nặng C c kỹ n ă n g đ ọ c hiểu lời k é m bệnh tiến triển Trong giai đ o n muộn, t h n g c ó n g n n g ữ tổng q u t h o n tồn khơng nói M ấ t giao tiếp h o n t o n g â y khó k h ă n lớn cho mối quan hệ bệnh n h â n v n g i c h ă m s ó c 2.1.4 Mất dùng động tác Gần tất bệnh nhân Alzheimer giai đoạn nặng có dùng động t c (apraxia) Hay g ặ p d ù n g đ ộ n g t c ý-vận (ideomotor 161 BALZHEIMER T11 https://tieulun.hopto.org apraxia), bệnh n h â n khơng c ó khả n ă n g chuyển ý định t h n h đ ộ n g t c c ó định h n g khơng gian x c Điều n y làm bệnh n h â n k h ó t h ự c h i ệ n c c động t c n h cài khuy o hay s dụng dụng cụ ă n uống Một số bệnh n h â n c s khái niệm s dụng c ô n g cụ; đ i ề u n y liên quan đ ế n hiểu n g ữ nghĩa c c rối loạn v ề n g ô n n g ữ v trí n h (Chainay cs 2006) Một số biểu t h n g g ặ p k h c d ù n g đ ộ n g t c gặp giai đ o n muộn k h ô n g c ó k h ả n ă n g đ ặ t c c b ộ phận c t h ể vị trí không gian Kiểu d ù n g động t c đ ộ n g - c h i (limb-kịnetic apraxia) n y cố thể g â y khó khăn cho bệnh n h â n mặc q u ầ n o hay ngồi v o t ô 2.1.5 Chức thị giác cao cấp T h n g gặp rối loạn x lý hình ảnh cao cấp (higher visual processing) C ó t h ể g ặ p triệu chởng n y biến t h ể bệnh Alzheimer g ọ i teo vỏ não phía sau (posterior cortical atrophy) Rối loạn c h c n ă n g , rõ mởc đ ộ x lý hình ảnh c bản, bao g m giảm nhạy c ả m v i c c hình ảnh chuyển động t n g phản, n h thiếu hụt v ề c ả m nhận đ ộ s â u C c rối loạn v ề x lý hình ảnh c ó t h ề chia làm ba loại chính: g i ả m nhận biết, g i ả m k h ả n ă n g xử lý không gian (impaired spatial processing) v g i ả m s ự c h ú ý thị giác (impaired visual directed attention) Những lĩnh v ự c n y bị ả n h h n g c c m c đ ộ k h c bệnh n h â n Mất nhận biết (agnosia; khơng c ó k h ả n ă n g nhận biết c c v ậ t quen thuộc Điều n y k h c v i định danh (anomia), b ệ n h n h â n n h ậ n biết đ ợ c đ v ậ t n h n g k h ô n g t h ể nói t ê n vật đ ó Không nhận biết mặt ngưổi (prosopagnosia), c ó t h ể gặp, c c t h ề n ặ n g C c v ẩ n đ ề v ề xử lý khơng gian (spatial processing) g ó p phần g â y rối loạn định h n g không gian, bệnh n h â n c ó t h ể lạc nơi quen thuộc G i ả m k h ả ý c ó định h n g trở n ê n rõ ràng giảm khả n ă n g t h ă m d ị hình ảnh Điều n y c ó ý nghĩa quan trọng v i c c hoạt đ ộ n g c h c n ă n g ví d ụ n h lái xe, đòi hỏi phải quan s t kỹ môi t r n g Khi c c thiếu hụt v ề x lý k h ô n g gian ý c ó định h n g trở n ê n n ặ n g s ẽ d ẫ n đ ế n rối loạn thị giác, g ọ i hội chởng Balint, bệnh n h â n k h n g c ó khả n ă n g kết h ợ p c c chi tiết môi t r n g không gian tổng t h ể thống H ậ u q u ả b ệ n h n h â n k h ó t ậ p trung h n g nhìn h ọ v o c c v ậ t đ n g quan t â m k h ó h n g d ẫ n c c h x c c c động t c c ù a tay v b n tay 2.1.6 Chức điều hành Chởc điều hành, bao gồm khả suy luận, giải vấn đề, lên kế hoạch, tổng h ợ p ý nghĩ, g ặ p đ a số bệnh n h â n giai đ o n s m bệnh Alzheimer (Stokholm cs 2006) Những h n h vi n y đòi hỏi n g i ta 162 https://tieulun.hopto.org phải chọn c c nhiệm vụ c c h hợp lý, x ế p c h ú n g theo trình tự, v theo dõi việc thực đ ể đ t mục tiêu C h c n ă n g điều h n h n g u y ê n v ẹ n đòi hỏi biết loại bỏ đ p n g không phù hợp Suy giảm chởc n ă n g điều h n h biểu khơng c ó khả n ă n g q u ả n lý c c nhiệm vụ phởc t p n h chi tiêu gia đình chuẩn bị bữa ă n C c hành vi khơng thích hợp v ề mặt xã hội, kiềm c h ế , m t kiên nhẫn t h ự c nhiệm vụ c ó t h ề gặp, làm nặng t h ê m rối loạn chởc n ă n g điều h n h Sự xuất rối loạn c h c n ă n g điều h n h d ự đ o n s ự chuyển t suy giảm nhận thởc lành tính tuổi già sang giai đ o n s m SSTT Rối loạn chởc n ă n g điều h n h c ó t h ể g â y n ê n c c triệu chởng d n g tính n h h n h vi bộc phát bất t h n g , lẫn c c triệu chởng â m tính n h giảm đ p ởng v i tình bình t h n g 2.2 Các triệu chởng hành vi triệu chởng ngồi nhận thởc Mặc dù khơng bao gồm cách cụ thể tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Alzheimer, c c triệu chứng hàn h vi biểu lâm s n g quan trọng bệnh n h â n đ ế n khảm triệu chởng n y (xem Bảng 6-3) Khi bệnh tiến triển nặng, v ấ n đ ề n y t h n g chiếm tỷ trọng lớn v ề g n h nặng c h ă m s ó c h n rối loạn chởc n ă n g nhận thởc BẢNG 6-3 Các biểu hành vi, không thuộc nhận thởc bệnh Alzheimer Không thừa nhận bệnh Thờơ Mất sáng kiến Mất kiên trì Rối loạn tâm thần Hoang tưởng (kiểu paranoia nhận định sai) Ảo giác Rối loạn cảm x ú c Trầm cảm Lo âu Kích động Các hành vi vận động không đặc hiệu (đi lang thang ) Kích động lời nói Kích động thể lực, có hành vi đe doạ người khác Hiện t ợ n g h o n g hôn 163 https://tieulun.hopto.org 2.2.1 Không thừa nhận bệnh Một v ấ n đ ề k h ô n g thuộc nhận t h c t h n g g ặ p k h c không thừa nhận bệnh (anosognosia), x ả y 50% bệnh n h â n Bệnh n h â n t h a n h ậ n hay q u ê n n h n g k h ô n g t h a nhận bất c h ậ u q u ả c h c n ă n g n o s ự suy giảm Trong hầu hết m ọ i t r n g hợp, k h ô n g t h a n h ậ n b ệ n h thiếu hụt v ề theo dõi t h â n , c ó nguồn gốc t h ự c t h ể , k h ô n g n ê n coi đ ó v ấ n đ ề cố tính chất t â m lý đ n Không c h ấ p n h ậ n bệnh m ộ t trờ ngại cho việc chẩn đ o n s m t h ự c c c h c ó hiệu q u ả c c chiến l ợ c đ i ề u trị Không thừa nhận bệnh làm t ă n g nguy c v ề c c h n h vi nguy h i ể m bệnh n h â n Alzheimer (Starkstein v cs 2007) 2.2.2 Thổơ M ặ c dù nhiều thầy thuốc cho kích đ ộ n g triệu c h n g h n h vi điển hình bệnh Alzheimer, n h n g t h ự c t ế thay đ ỗ i v ề tính c c h n h thụ động t h t h n g g ặ p h n giai đ o n đ ầ u b ệ n h S ự t h ơ, c ó t h ể t c h khỏi trầm cảm, t h ể s ự động lực, x ả y 25-50% b ệ n h n h â n S ự t h bao g m triệu chởng n h g i ả m s n g kiến, c ả m x ú c , v y ê u thích Xa lánh n g i , thay đ ổ i tính tình, t r ầ m c ả m g ặ p h n % b ệ n h n h â n Alzheimer, xảy sớm, trung bình n ă m t r c đ ợ c b ệ n h đ ợ c chẩn đ o n (Jost v Grossberg 1996) 2.2.4 Rối loạn tâm thần Trái với k h ô n g thừa nhận b ệ n h v t h ơ, rối loạn t â m t h ầ n v kích động t h n g xảy giai đ o n muộn bệnh Bệnh n h â n c ó c c rối loạn t â m thần t h n g suy sụp nhanh h n Tỷ l ệ c ó biểu rối loạn t â m t h ầ n thay đ ổ i nghiên c u C c nghiên c u dựa v o q u ầ n t h ể g ợ i ý tỷ l ệ c ó hoang t n g khoảng 20% v ả o g i c 15% (Bassiony v Lyketsos 2003) Hoang t n g t h n g kiểu paranoid c ó t h ể d ẫ n đ ế n v i ệ c buộc t ộ i n g i k h c ă n cắp, không chung thúy, n g ợ c đãi bệnh n h â n Bệnh n h â n cho bị n g i c h ă m s ó c n g i n h lừa v n h đ a n g k h ô n g phải n h thật họ; đ â y n h ữ n g y ế u tố khơi p h t t h n g g ặ p d ẫ n đ ế n v i ệ c h ọ b ỏ lang thang c ó h n h vi h ã n Ảo g i c b ệ n h Alzheimer t h n g ả o g i c v ề thị g i c , n h n g đơi c ó ả o g i c v ề thính g i c C c ả o giác t h n g g ặ p nhìn thấy bố m ẹ anh chị đ ã chết, n h ữ n g n g i l động v ậ t 2.2.5 Rối loạn tính khí Tỷ lệ trầm cảm bệnh nhân SSTT khác nhiều tăng theo m c đ ộ nặng bệnh T r ầ m c ả m nặng chiếm khoảng 20% b ệ n h n h â n Alzheimer c ó đ i ể m MMSE trung bình 18 (Zubenko cs 2003) B ệ n h n h â n 164 https://tieulun.hopto.org có tiền s trầm c ả m t t r c bị suy giảm nhận thởc, d ễ bị trầm c ả m nặng q u trình tiến triển bệnh Lo â u gặp khoảng 25% bệnh n h â n , từ lúc khởi p h t đ ế n suy g i ả m nhận thởc m c đ ộ trung bình (Porter 2003) Lo â u t h n g nỗi bật h n giai đ o n cuối bệnh, nhiên m ộ t s ố bệnh n h â n Alzheimer c ó triệu chởng lo â u xuất s m C c phản ởng kịch liệt, c c c n b ù n g n ỗ c ả m x ú c d ữ dội thời gian ngắn, t h n g phối h ợ p v i lo â u v b ệ n h n h â n c ó t h ể k h ó c đ ộ t ngột, nói phản ởng h ă n g , v c c h n h vi trái n g ợ c Bệnh n h â n t h n g c ó phản n g lại với c c y ế u tố g â y stress t môi t r n g xung quanh, c c y ê u c ầ u cố gắng c h ă m s ó c c n h â n 2.2.6 Kích động Kích động g ặ p 50%-60% bệnh n h â n Alzheimer Kích động triệu chởng khơng đ ặ c hiệu; c ó t h ê chia t h n h ba n h ó m h n h vi, bao g m kích động mặt t h ể lực, c ó h n h vi đ e dọa n g i khác, kích động v ề lời nói, h n h động không đ e doa n g i k h c (Cohen-Mansfield Deutsch 1996) C c h n h vi kích động rỗ r n g c ó liên quan đ ế n hoang t n g nhận định sai hoang tưởng Kích động lời nói t h n g g ặ p h n h n h động đ e doạ n g i khác Bệnh n h â n nam giới bệnh n h â n c ó suy g i ả m c h c n ă n g nặng thường d ễ bị kích đ ộ n g h n H n h vi kích động t h n g diễn theo kiểu leo thang, v i c c c n b ù n g p h t lời nói xuất t r c h n h động Nhiều tình kích đ ộ n g xuất n g i c h ă m s ó c cố g ắ n g giúp đ ỡ h ọ c h ă m s ó c c n h â n , t ắ m rửa C c h n h vi k h ô n g đ e dọa n g i k h c bao g m lang thang hoặc, lặp lặp lại c c đ ộ n g t c k h ô n g mục đích Đi lang thang đơi phối hợp v i việc nhận định sai hoang t n g g â y n ê n Bệnh n h â n cố g ắ n g tìm lại ngơi n h "thật sự" họ, h o ặ c đì tìm n g i t h â n đ ã Đi lang thang phối hợp v i g i ả m k h ả n ă n g thị g i c không gian, c ó l ẽ phản n h khó khăn việc đ a t h ô n g tin v ề hình ảnh v o đ k h ô n g gian thống Không đ ủ n h s n g ban đ ê m c c y ế u tố g ó p phần làm cho bệnh n h â n lang thang Nguy c v i ệ c lang thang bị lạc b ê n n h bị n g ã g â y c h ấ n t h n g T h n g x u y ê n lang thang s ẽ g â y s ú t c â n nhanh, m c c biện p h p dinh d ỡ n g khơng c ó t c dụng, trừ g i ả m hoạt đ ộ n g lại Một d n g h n h vi k h n g kích động vơ hại h n lục lọi tủ n h kho Bệnh n h â n c ó v ẻ n h tìm t h đ ấ y , n h n g khơng t h ể m tả V i ệ c bới tung tài sản c n h â n n h g ặ p hoang t n g cắp 2.2.7 Hiện tượng hồng Hiện t ợ n g h o n g hôn đ ợ c s dụng rộng rãi đ ể m ô tả tình trạng gia t ă n g c ó t h ể d ự đ o n t r c tình trạng lú lẫn c c h n h vi kích đ ộ n g v o lúc chiều 165 https://tieulun.hopto.org tối Hiện t ợ n g n y g ặ p 25% bệnh n h â n Alzheimer, giai đ o n nặng (Little cs 1995) Khơng c ó m ộ t triệu chởng định n o v t h n g s ự giao động theo nhịp n g y đ ê m c c triệu c h n g k h c h n đ ặ c điểm sinh lý bệnh đ ặ c hiệu 2.3 Tiến triển bệnh Hầu hết bệnh nhân trải qua giai đoạn không phát suy giảm nhận thức nhẹ (mild cognitive impairment - MOI) t r c đ ợ c chẩn đ o n Trong suy giảm nhận t h c nhẹ, c ó t h ể p h t h i ệ n đ ợ c c c suy giảm nhận thởc, đ ặ c biệt lĩnh v ự c trí n h , n h n g s ự suy g i ả m n y k h ô n g g â y cản trở n g h ề nghiệp hoạt động h n g n g y bệnh n h â n Thời gian sống trung bình c ù a bệnh n h â n Alzheimer khoảng 4-6 n ă m k ề từ đ ợ c chẩn đ o n (Larson cs 2004) Nhiều bệnh n h â n c ó c c triệu chởng nỗi bật xuất nhiều n ă m t r c đ ợ c chẩn đ o n Khoảng m ộ t nửa số bệnh n h â n chết c c biến chởng rối loạn c h c n ă n g t h ầ n kinh tổng quát, n h tình trạng bất động suy dinh d ỡ n g ; số c ò n lại chết c c b ệ n h liên quan đ ế n tuổi già n h đ ộ t quỵ, ung t h Hy vọng sống g i ả m t i % (Larson cs 2004) Điển hình, bệnh Alzheimer tiến triển c c h liên tục n ặ n g d ầ n , c ó t h ể có giai đ o n triệu chởng t n g đ ố i ổ n định C c triệu c h n g có xu h n g tiến triền chậm h n giai đ o n s m v giai đ o n m u ộ n Giai đ o n trung gian tiến triển nhanh nhất, đ ặ c biệt nhanh k h ả n ă n g t h ự c c c hoạt động h n g n g y B ệ n h Alzheimer t h n g đ ợ c chia theo c c "giai đ o n " đ ể tiện cho c c n h cung c ấ p dịch vụ, c c c ô n g cụ chia giai đ o n h i ế m đ ợ c s dụng lâm s n g Do biểu bệnh lý bệnh tiến triển theo kiểu tuyến tính, giai đoạn n h khơng có t n g quan rõ v ề mặt sinh học Bảng 6-4 trình bày c c triệu chởng điển hình theo giai đ o n nhẹ, vừa, nặng ĐÁNH GIÁ TRẠNG THÁI TÂM THẦN Đặc điểm triệu chởng phân bố tổn thương bệnh học bệnh Alzheimer đòi hòi phải t ậ p trung v o đ n h giá nhận thởc M ộ t đ n h giá tình trạng t â m thần tốt phải cung cấp đủ t h ô n g tin đ p n g tiêu c h u ẩ n c h ầ n đ o n bệnh chuẩn Đ ề chần đ o n p h â n biệt c c t h ể SSTT k h c c ó t h ể c ầ n đ n h giá nhận thởc kỹ h n MMSE (Folstein v cs 1975) đ ã trở t h n h c ô n g cụ chuẩn đ ể đ n h giá nhận thởc t h ự c h n h lâm s n g , đ ặ c biệt đ ể x c định m c đ ộ nặng c ù a SSTT C c giá trị bình t h n g đ ã đ ợ c hiệu chỉnh theo tuổi trình đ ộ học v ấ n cho trắc nghiệm MMSE phải đ ợ c s dụng thay cho c c giá trị bình t h n g đ ợ c c ô n g bố t r c c c giá trị bình t h n g p đ ặ t 166 https://tieulun.hopto.org định x c q u ầ n t h ể n o đ p ởng tốt v i c c biện p h p điều trị đặc hiệu (Nguyễn Thanh Vân, Phạm Thắng 2004) HIỆN TẠI CHÚNG TA ĐANGỞ ĐÂU: THÁCH THỨC CHO NHỮNG KHÁM PHÁ M Ớ I Các thuốc điều trị, chấp thuận Hoa Kỳ, bao gồm thuốc úc chế acetylcholin esterase (AChEls) meman tin e AchEls, đ ợ c chắp thuận t n ă m 90, v ẫ n tiếp tục trụ cột điều trị Donepezil, gần đ â y đ ợ c m rộng định điều trị bệnh n h â n SSTT giai đ o n trung bình đ ế n nặng S ự m rộng định điều trị n y dựa v o kết q u ả số nghiên c u bệnh n h â n SSTT nặng Một nghiên c u Thúy Điển 248 bệnh n h â n SSTT nặng v i đ i ể m MMSE t đ ế n 10, cho thấy c ó s ự cải thiện, so v i n h ó m dùng g i ả d ợ c , thang đ i ể m Severe Impairment Batterỵ (SIB) (Schmidt cs 1997) Activities otDaily Living scale (VVinblad cs 2006) C c kết q u ả t n g t ự đ ợ c b o c o nghiên c u Nhật B ả n nghiên cởu đ a quốc gia, đ ó donepezil cải thiện thang điềm SIB clin ical global scale (Black cs 2007) Hovvard cs (2007) nghiên c u c c bệnh n h â n Alzheimer c ó trạng thái kích động, khơng thấy có s ự cải thiện c c thang đ i ể m v ề kích động; nhiên v i n h ó m bệnh n h â n bị suy giảm nhận t h c n ặ n g (điểm MMSE trung bình d i 10), v ẫ n thấy c ó s ự cải thiện thang d i ê m MMSE SIB Memantine, đ ợ c chấp thuận sau AChEls điều trị SSTT trung bình nặng Đ ộ c tính qua trung gian glutamate, thấy thoái h o thần kinh bệnh Alzheimer Hoạt tính memantine n h chất đ ố i k h n g thụ t h ể Nmethyl-D-aspartate c ó t h ể mang lại ích lợi điều trị Cho tới nay, thuốc v ẫ n c h a đ ợ c m rộng định đ ễ điều trị SSTT nhẹ, c c d ữ kiện c ó c h a ủng h ộ cho v i ệ c m rộng định (Raina cs 2008) Mặc dù c ó c c chởng v ề lợi ích việc điều trị, Lucca cs (2006) b o c o mối t n g quan nghịch tỷ l ệ bệnh n h â n đ ợ c điều trị tuổi họ Do vậy, tỷ l ệ m ắ c bệnh t ă n g theo tuổi, c ó khả n ă n g s ự quan t â m điều trị s ẽ giảm Một s ố k h c cho p h n g p h p nghiên c u không chặt c h ẽ c c t h nghiệm lâm s n g , g â y n ê n s ự nghi n g hiệu qua đ i ề u trị SSTT, đặc biệt đ ố i v i c c thuốc AchEls, m ặ c dù, t h ự c t ế , h ầ u hết c c nghiên cởu đ ề u thấy c ó hiệu q u ả (Kaduszkiewicz cs 2005) G â y sốc khuyến c o National Institute for Clinical Excellence v ề s dụng thuốc điều trị bệnh Alzheimer t i Anh (National Institute for Health and Clinical Excellence 2006), theo đ ó AchEls đ ợ c d ù n g c c bệnh n h â n SSTT giai đ o n trung bình (điểm MMSE t 10-20), v memantine k h ô n g đ ợ c s dụng M ặ c dù bệnh n h â n c c n h ó m luật s phản đ ố i khuyến c o này, n h n g rõ 327 https://tieulun.hopto.org r n g n g i ta c h a t h ể thoa m ã n v i hiệu q u ả c ủ a c c b i ệ n p h p đ i ề u trị t i , v mong muốn c ó c c biện p h p đ i ề u trị hiệu q u ả h n NHỮNG MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ TIỀM TÀNG Như trình bày Chương 8, "Bệnh Alzheimer", tổn thương bệnh học c b ả n bệnh Alzheimer c c m ả n g amyloid v đ m rối t t h ầ n kinh; việc thay đ ỗ i t h ự c t h ể n y n h ữ n g m ụ c tiêu h ợ p lý cho can thiệp bệnh Alzheimer 2.1 Điều hoa amyloid (modulating amyloid) Việc phát triển thuốc chủ yếu tập trung làm giảm mảng amyloid N g i ta quan t â m nhiều đ ế n d n g oligome c ù a protein t o m ả n g , amyloid beta (ÁP), g â y đ ộ c v i t ế b o thần kinh v g ó p phần g â y g i ả m trí n h m ổ hình đ ộ n g v ậ t t h ự c nghiệm (Lesne v cs 2006) H n n ữ a , d n g peptid n y đ ợ c xem khởi đ ầ u t h c c c s ự kiện g ó p phần g â y h o t h o c c t ế b o thần kinh đ ệ m n h ỏ , thoái h o x y - n p , t ổ n t h n g oxy h o , v c h ế t theo c h n g trình; y ế u t ổ n y lại g ó p phần g â y t n t h n g t ế b o t h ầ n kinh, v c ó t h ề mục tiêu đ ễ can thiệp N g i ta đ ã đ a nhiều b i ệ n p h p can thiệp làm giảm hình t h n h m ả n g amyloid, c c h thay đ ổ i c h u y ể n h o amyloid qua trung gian enzyme, tối đ a h o s ự t h ả i ( đ ặ c biệt t o m i ễ n dịch) 2.2 Các chất điều biến enzyme (enzyme modulator) Các kiện q trình chuyển hố protein tiền thân amyloid (APP) có t h ể định việc hình t h n h mảng amyloid Khi A P P đ ợ c c ắ t b i m e n asecretase s ẽ t o t h n h A P P h o tan (sAPP), k h ô n g sinh amyloid (nonamyloidogenic) Khi A P P đ ợ c c ắ t men (3-secretase s ẽ t o t h n h A(3, hình t h n h m ả n g Một men k h c Y-secretase, c ó vai t r ị hình t h n h mảng amyloid Khi A P P đ ợ c c ắ t men n y s ẽ t o t h n h n h ữ n g đ o n peptid nhỏ, AP42, r ấ t d ễ đích v i v hình t h n h m ả n g amyloid C a n thiệp làm g i ả m s ả n xuất Á p c ó đ ộ c tính c ó t h ể đ ợ c t h ự c h i ệ n b ằ n g c c h c h ấ t c c h ế men (3- v Ỵ-secretase, a thích h n , t ă n g c n g h o t tính asecretase đ ể t o c c d n g Á p k h ô n g đ ộ c Đ i ề u quan trọng đ t đ ợ c c c thao t c n y m k h ô n g g â y đ ộ c t ế b o liên quan đ ế n c c h ế Có lẽ, cách tiếp cận đạt nhiều tiến thao tác enzyme t h ự c nghiệm lâm s n g c c h ế Y-secretase C c c h ấ t c c h ế m e n chọn lọc đ a n g đ ợ c n g h i ê n c u c c t h nghiệm l â m s n g , v i c c b o c o n g h i ê n c u giai đ o n li v đ a n g tiến h n h giai đ o n HI M ộ t n g h i ê n c u giai 328 https://tieulun.hopto.org đoạn li đ ã đ ợ c h o n t h n h v i chất LY450139 (cùa h ã n g EN Lilly), kết q u ả cho thấy đ ộ dung nạp t n g đ ố i tốt làm giảm nồng đ ộ Áp m u (Siemers cs 2006); Nghiên c u giai đ o n IM bắt đ ầ u t 2008 Một thuốc khác, scyllo-inositol, đ a n g đ ợ c t h nghiệm lâm s n g giai đ o n li (do Elan Pharmaceuticals tài trợ), có t h ể thực qua ởc c h ế Y-secretase Một số nghiên c u v ề chất ởc c h ế (3-secretase m hình thực nghiệm động vật đ ã đ ợ c b o c o Ví dụ, memapsin 2, c ó t c dụng làm giảm Á p chuột (Chang cs 2007) Một nghiên c u k h c cho thấy chất c c h ế psecretase làm giảm nồng đ ộ Áp m hình động v ậ t chuyển dạng, s dụng trọng lượng p h â n t thấp đ ễ làm giảm độc tính (Patrick v cs 2006) Hiệu q u ả cùa c c k h n g t h ể trực tiếp lên vị trí (site-directed antibodies), nhằm v o vị trí cắt cùa p-secretase APP, c c nghiên c u nuôi cấy t ế b o , cho thấy chế làm giảm 50% nồng đ ộ Áp chủ y ế u tạo t h n h Ap42, c c đ o n c-terminal APP (Arbel Solomon 2007) Con đ n g a-secretase điều h o q u trình phosphoryl h o protein tạo thành c c APP h o tan, khơng g â y độc Kích thích proteinkinase-C qua c c hc-mơn steroid n h 17b-estradiol dehydroepiandrosterone cho thấy kích thích đ n g C c h ệ thống truyền tín hiệu t n g t ự đ ã đ ợ c đ ề xuất n h biện p h p can thiệp, mặc dù, thực t ế c c t h nghiệm lâm sàng s dụng c c h tiếp cận n y c h a thu đ ợ c kết q u ả mong muốn C c thuốc AchEls đ ã đ ợ c đ n h giá c c m ô hình sinh học này, chởng gián tiếp gợi ý c c thuốc n h ó m n y c ó t h ể kích thích c c đ n g a-secretase dẫn đ ế n hình t h n h c c peptid không tạo amyloid G i ả thuyết bắt nguồn t chởng t h â n cholinesterase làm t ă n g s ự biểu q u m c Á p chuột chuyển dạng APP23 (Nitsch CS.1992) C c d ữ kiện k h c cho thấy chất ởc c h ế cholinesterase m hình chuyền dạng, cải thiện khả n ă n g thực chuột m ê cung n c (khả n ă n g học) (van Dam De Deyn 2006) Một số nghiên c u dịch n ã o bệnh nhân d ù n g chất ởc c h ế cholinesterase đ ã đ ợ c tiến h n h đ ể xem có s ự cải thiện qua c c marker v ề t h c amyloid k h ô n g Một nghiên c u ban đ ầ u bệnh n h â n d ù n g tacrine n ă m , cho thấy n g i đ p ởng v i điều trị, c c marker sinh học dịch n ã o c ó thay đ ỗ i chởng tỏ c ó s ự t ă n g tiết APP hoa tan (Clark cs 2001) Một sổ t c g i ả k h c nghiên c u c c thuốc AchEls, k h ô n g thấy s ự thay đ ỗ i c c t h nghiệm lâm s n g ngắn hạn (Parnetti cs 2002) Bằng chởng này, y ế u , ùng hộ cho khái niệm s dụng dài hạn chất c c h ế cholinesterase c ó t h ể c ó t c dụng thay đ ổ i bệnh 329 https://tieulun.hopto.org 2.3 P r o t e i n t u Đám rối tơ thần kinh, bao gồm protein tàu phosphoryl hoá, t ổ n t h n g bệnh học c b ả n bệnh Alzheimer, v m ộ t s ố t c g i ả g ợ i ý mục tiêu đ i ề u trị t ố t h n amyloid Một s ố nghiên c u g ợ i ý r ằ n g việc hình t h n h đ m rối t t h ầ n kinh thay đ ỗ i giải p h ẫ u b ệ n h s m n h ấ t bệnh Alzheimer (Haroutunian v cs 2007; Terry 2004) C c bình l u ậ n m i đ â y v ề tiêu chuẩn chẩn đ o n giải phẫu bệnh lý t h ầ n kinh (Consensus Report of the VVorking Group 1998; Murayama Saito 2004) g ợ i ý phải x e m x é t đ ậ m đ ộ đ m rối t t h ầ n kinh, đ ặ c biệt v ù n g v ò n ã o mũi (entorhinal), thiết lập c h ầ n đ o n b ệ n h Alzheimer N g i ta c ò n c h a v i ệ c t ă n g nồng đ ộ t u bị biến đ ỗ i v ề m ặ t hình t h ể c ó làm t ă n g m c đ ộ nặng SSTT k h ô n g Một số t c g i ả cho nồng đ ộ t u phosphoryl h o bất t h n g t ă n g cao, t h ậ m chí t r c hình t h n h đ m rối t t h ầ n kinh, v c ó t h ể t h ấ y n ã o n g i bị suy g i ả m nhận t h c n h ẹ (MŨI) n h bị b ệ n h Alzheimer (Haroutunian cs 2007) M ố i liên quan marker n y v i n h ậ n t h c suốt q u trình tiến triền bệnh làm cho n ó trở t h n h m ụ c tiêu lý t n g đ ẻ can thiệp T u bị phosphoryl h o q u m c g â y c ả n trở l ắ p r p vi ống, làm t ă n g p h huy m n g l i t h ầ n kinh (Geschvvind 2003) Một s ố c c h ế đ ợ c s dụng đ ễ can t h i ệ p v o protein t u , bao g m chất c c h ế tau-kinase n h GSK-3 (Engel cs 2006), CDK-5 (Noble v cs 2003), c c thuốc trực tiếp h ỗ trợ s ự l ắ p r p vi ống C c thao t c n y c ó t h ể tiến h n h n g i ; n h n g c c thuốc c ó c c h ế n h v ậ y , đ ợ c s dụng c c định lâm s n g k h c , đ a n g đ ợ c đ n h giá c c m hình t h ự c nghiệm đ ộ n g vật Một ví d ụ paclitaxel (Taxol), m ộ t thuốc đ i ề u trị ung t h , đ ặ c hiệu chu kỳ t ế b o c ó t c dụng ổ n định vi ống c c m hình t ế b o Thuốc n y c c thuốc t n g t ự c ó t h ể c ó hiệu q u ả đ i ề u trị b ệ n h Alzheimer c c bệnh lý liên quan đ ế n t u k h c (Butler cs 2007) Lithium, m ộ t thuốc k h c đ ợ c s dụng n g i , làm g i ả m phosphoryl hoa t u , tích lũy t u , thoái hoa s ợ i trục m hình t h ự c n g h i ệ m đ ộ n g vật M ặ c d ù c c n g h i ê n c u dịch t ễ g ợ i ý lithium c ó m ộ t s ố lợi ích, nhiên (Tiều n y c h a đ ợ c c h n g minh c c t h nghiệm lâm s n g (Nakashima v cs 2005) C c c c h ế liên quan đ ế n t u x n g đ n g đ ợ c nghiên c u kỹ h n n h m ộ t mục tiêu đ i ề u trị t n g lai 2.4 Các kim loại Có số chởng cho thấy có tích lũy sắt não, vả điều cố t h ể x ả y s m q u trình p h t triển b ệ n h Alzheimer, t r c x u ấ t c c t ổ n t h n g giải phẫu b ệ n h lý c b ả n B ằ n g chởng n y d ẫ n đ ế n già thuyết 330 https://tieulun.hopto.org tích luỹ sắt c ă n n g u y ê n g â y bệnh Alzheimer, lấy bỏ sắt c ó t h ể c c h ế điều trị C c chởng t nghiên c u m ù đ n 48 bệnh n h â n Alzheimer, đ ợ c chọn ngẫu nhiên, s dụng desferrioxamine (DFO), 125 mg tiêm bắp hai lần ngày, n g y tuần, 24 t h n g ; kết q u ả cho thấy tốc đ ộ suy giâm trung bình n h ó m đ ợ c điều trị chậm h n so v i n h ó m d ù n g giả d ợ c (Crapper cs 1991) Tuy nhiên, DFO, p h â n t lớn, a n c đ ợ c hấp thu qua đ n g tiêu h o h n g r o m u - n ã o Clioquinol, hợp chất g ắ n y ế u v i kim loại protein, làm c h ậ m s ự suy giảm nhận thởc bệnh n h â n Alzheimer làm giảm đ n g k ể Áp chuột chuyển dạng; nhiên, thuốc này, n g u y ê n uy đ ợ c p h t triển n h k h n g sinh, có đ ộ c tính cao (Ritchie cs 2003) T h ế h ệ m i c c thuốc này, đ ợ c x c định bời c c t h nghiệm mối t n g quan cấu trúc-hoạt tính, bao gồm PBT2 (một thuốc Biotechnology Ltd.), đ ợ c b o c o an t o n thử nghiệm lâm s n g giai đ o n l i Bằng chởng cho thấy s dụng PBT2 làm giảm A042 dịch n ã o bệnh n h â n Alzheimer cải thiện điểm số bệnh n h â n c c trắc nghiệm chởc n ă n g điều h n h (Lanníelt cs 2008) C c k ế t q u ả ban đ ầ u này, khơng nghi n g nữa, ủng hộ cho việc tiến hành c c t h nghiệm lâm s n g quy m ô lớn h n Điều trị axít ethylene-diaminetetraacetic mang lại số cải thiện bệnh n h â n Alzheimer T h n h phần hoạt động trà xanh, epigallocatechin gallate, cố t c dụng đồng thời n h chất antioxidant v loại bỏ kim loại, phối h ợ p v i chởc n ă n g nhận t h c tốt h n v tỷ l ệ mắc SSTT thấp c c n g h i ê n c u dịch t ễ D i n h s n g chởng này, n g i ta ngày c n g c h ú ý h n đ ế n c c thuốc g ắ p bỏ kim loại, qua đ ợ c h n g r o máu n ã o , k h ô n g đ ộ c (Kuriyama cs 2006) Trong b o c o xem xét lại ba thuốc đ ợ c m ô tả c c nghiên c u tiền lâm s n g : VK28, n g u y ê n m ẫ u thuốc gắp kim loại; M-30; HLA-20, dẫn xuất VK28, c ó t c dụng g ắ p kim loại bẫy gốc t ự (hiệu q u ả t n g t ự DFO) Hiện c h a có c c d ữ kiện n g i , nhiên m hình chuột thực nghiệm in vitro in vivo, cho thấy thuốc c ó t c dụng bảo v ệ hồi phục thần kinh; M-30 c ó t c dụng h n HLA-20 Đ i ề u đ n g nói epigallocatechin gallate (EGCG), dẫn chất trà xanh, c ó hiệu lực g ắ p bỏ sắt t n g đ n g v i DFO, M-30, HLA-20 T h ự c nghiệm in vitro cho thấy M-30, HLA-20, EGCG g â y ngừng chu trình t ế b o , gợi ý t c dụng bảo v ệ t h ầ n kinh c h ú n g , phần k h ả n ă n g c ả n trờ s ự tiến triển chu kỳ t ế b o Trong m hình chuột chuyển dạng, g â y hoạt hoa t ế b o c ó t h ể g â y c c tồn t h n g bệnh học giống bệnh Alzheimer, bao g m c c đ m rối t thần kinh, lắng đọng amyloid, v thoái h o thần kinh (Amit cs 2008) 331 https://tieulun.hopto.org Những d ữ kiện n y g ợ i ý g ắ p b ỏ sắt c ó t h ể m ộ t b i ệ n p h p đ i ề u trị bệnh Alzheimer, nhằm v o thay đ ỗ i s m chu kỳ t ế b o v t h i ế t lập lại chỗ nối x y - n p bị c c t ế b o t h ầ n kinh bị t ổ n t h n g Đ â y m ộ t h n g nghiên c u c ó nhiều hởa h ẹ n 2.5 Chu kỳ tế bào Một cách tiếp cận khác nhằm xác định mục tiêu can thiệp bệnh Alzheimer v c c bệnh thoái h o thần kinh k h c , xuất p h t t g i ả thuyết v ề chu kỳ tế bào (cell cỵcle) C c h tiếp c ậ n n y c ó t c đ ộ n g xi d ị n g , c ó t h ể thay đ ổ i lắng đọng Á p t u , n h n g k h ô n g điều h o trực tiếp c c đ n g enzyme, tránh đ ợ c c c t c dụng phụ k h ô n g mong m u ố n G i ả thuyết n y dựa khái niệm rối loạn truyền tín hiệu gián p h â n v kiểm s o t chu kỳ t ế b o c ó t h ể g â y tổn t h n g b ệ n h học t h ầ n kinh N h i ề u c c h ế g â y rối loạn c c tín hiệu gián p h â n chu kỳ t ế b o , bao g m n g ộ đ ộ c kích thích, q u trình tiền-viêm, v t ă n g giải p h ó n g y ế u t ố t ă n g t r n g , t ấ t đ ề u c ó t h ể mục tiêu c c thuốc lâm s n g n h tiền lâm s n g v ề lý thuyết c AChEls memantine, đ ề u c ó t h ể hoạt động thông qua c c c c h ế này, AchEls cố t c dụng làm ngừng q u trình gián p h â n nuôi cấy t ế b o hoạt động memantine đ ợ c d ự đ o n điều h o tình trạng đ ộ c kích thích qua đối kháng glutamate Tuy nhiên, giả thuyết n y c ó t h ể x c định c c n g viên k h c c ó hiệu h n điều h o trực tiếp hoạt động chu kỳ t ế b o Theo m hình chu kỳ t ế b o , bệnh Alzheimer, c c t ế b o t h ầ n kinh trải qua s ự tiến triền chu kỳ t ế b o t i x ả y s ự tái t o DNA C ó t h ể chọn lọc c c mục tiêu theo khả n ă n g d n g s ự p h t triển chu kỳ t ế b o giai đ o n sớm, v ậ y tránh đ ợ c s ự tái tạo, c ó t h ể n g u y ê n n h â n c c q u trình n h chuyển hoa protein k h n g n h ý muốn hoạt tính enzyme khống hiệu q u ả Lý t n g sinh học p h â n t s ẽ cung cấp m ộ t b ả n đ h o n chỉnh chu kỳ t ế b o thần kinh, x c định x c c c mục tiêu can thiệp đ ể tránh q u trình thối hoa Tuy n h i ê n , c c n h ó m thuốc g â y gián đ o n chu kỳ t ế b o t h n g kích thích q u trình c h ế t theo c h n g trình Do v ậ y , thuốc đ ợ c s dụng đ ể đ i ề u trị b ệ n h Alzheimer phải c ó t c dụng b ả o v ệ t h ầ n kinh Trong m hình g â y thối hoa thần kinh cấp, k h ả n ă n g bảo v ệ t h ầ n kinh đ ã đ ợ c chởng minh c c thuốc n h tlavopiridol, thuốc t h ự c n g h i ệ m đ ợ c chiết xuất t c â y thuốc Ấn Đ ộ , v retinoic acid, thuốc đ ã đ ợ c chấp nhận s dụng s ố b ệ n h da (Pepper cs 2003; W u CS.1996) Một số thuốc k h c , n h statin v chất đ ố i k h n g peroxisome proliíerator-activated receptor-gamma, c ó tính chất g â y g i n đ o n chu kỳ t ế b o t n g t ự (Heneka cs 2005; Murakami v cs 2001) M ặ c d ù c c h tiếp c ậ n can thiệp v o chu kỳ t ế b o c ó t h ể h ữ u ích, phải đ n h giá c c khía 332 https://tieulun.hopto.org cạnh k h c n h khả n ă n g t h â m nhập v o n ã o , tính phù hợp d ù n g lâu dài, v đ n g chuyển h o u H n nữa, nhiều thuốc đ ợ c p h t triển đ ể điều trị ngắn hạn, c ó t h ể có c c t c dụng phụ c ó hại d ù n g lâu dài n g i già, t h n g có nhiều bệnh phối hợp phải d ù n g nhiều loại thuốc, c n g làm tăng nguy c t n g t c thuốc-thuốc C h ú n g ta c h a hiểu biết đ ầ y đủ v ề trình b ê n d i chu kỳ t ế b o thần kinh đ ề x c định c c mục tiêu nhằm phát triển c c biện p h p điều trị m i Tuy nhiên, việc x c định c c thuốc có, c ó khả nắng n g ă n c n s ự v o bất t h n g t ế b o c ó t h ể tạo c c thuốc bảo v ệ thần kinh m i , cần đ ợ c nghiên c u c c m hình động vật thực nghiệm sau đ ó tiến h n h c c t h nghiệm lâm s n g n g i Y HỌC CÁ NHÂN HOA Với biện pháp điều trị SSTT có, việc sử dụng cho hợp lý t h c h thởc Hiện t i , c ó bệnh đ ợ c chấp thuận điều trị bệnh Alzheimer V ậ y m , c ó chởng cho thấy c ù n g n h ó m thuốc c ó thể đ ợ c s dụng nhiều bệnh lý, bao g m bệnh Pick, suy giảm nhận thởc mạch m u , v t h ậ m chí, suy giảm nhận t h c nhẹ Trên t h ự c t ế , c c biện p h p điều trị nhằm v o t ă n g hoạt tính c c chất dẫn truyền thần kinh; c c h ế n y c ó t h ể giúp cải thiện triệu chởng nhiều bệnh, kể lão hố bình t h n g Khái niệm y học cá nhân hố (personalized medicine) - ví dụ, d ự b o , chẩn đ o n , đ i ề u trị dựa v o đ ặ c đ i ể m sinh học p h â n t c n h â n chắn s ẽ mang lại kết q u ả tốt h n C ó ba c c h , qua đ ó c c marker sinh học có t h ể đ ợ c s dụng đ ể định h n g điều trị bệnh Alzheimer: đ ễ chẩn đ o n d ự đ o n tiến triển bệnh v i đ ộ x c cao h n ; đ ễ chọn biện p h p điều trị v i đ ộ nhạy cao nhất; đ ể x c định c c t n g t c thuốc có t h ể ảnh h n g đ ế n kết q u ả điều trị (ví dụ t n g t c thuốc-thuốc, thuốc-môi trường, ) C h ú n g ta c h a hiểu biết c c h đ ầ y đủ v ề c s thông tin di truyền n h s ự t n g t c di truyền môi t r n g , c ó t h ể dẫn đ ế n c c bệnh biểu bệnh đ ặ c t r n g Hiện tại, số lĩnh v ự c y học k h c , n g i ta đ ã s dụng c c marker p h â n t di truyền đ ể định h n g điều trị đ t hiệu q u ả u Ví dụ, s dụng c c marker sinh học giúp lựa chọn biện p h p điều trị u ung t h vú, hay chọn liều thuốc chống đ ô n g Nhiều marker di truyền c ó t h ể đ ợ c s dụng đ ễ chẩn đ o n p h â n biệt SSTT d ự b o tiến triển bệnh Một c c marker đ ợ c nghiên c u nhiều apolipoprotein E, đ ó allele £4 phối h ợ p v i tỷ l ệ cao mắc bệnh Alzheimer M ộ t sổ nghiên c u c c bệnh n h â n suy g i ả m nhận t h c 333 https://tieulun.hopto.org n h ẹ , s dung c c trắc nghiệm thần kinh t â m lý chặt c h ẽ , s ự c ó m ặ t apolipoprotein E allele giúp cải thiện k h ả n ă n g d ự đ o n b ệ n h Alzheimer Một marker k h c liên quan đ ế n bệnh Alzheimer gen neuronal sortilin-related receptor SORL1 (còn đ ợ c g ọ i LR11 SORLA) (Rogaeva v cs 2007) V i ệ c x c định c c bất t h n g thụ t h ể đ ặ c hiệu c ó t h ể cung c ấ p c c mục tiêu can thiệp đ ặ c hiệu Những tiến kỹ thuật hình ảnh học thần kinh mang lại khía c n h k h c điều trị c n h â n h o Chụp cắt lớp positron (PET) với Pittsburg compound B c ó t h ể x c định định l ợ n g s ự tích luỹ amyloid n ã o , n g i k h ô n g c ó suy g i ả m nhận t h c (Mintun cs 2006 ) Vì amyloid n ã o mục tiêu đ ể can thiệp, n g i ta c ó t h ể sử dụng kỹ thuật chụp hình n y đ ề x c định bệnh n h â n n o s ẽ đ p n g tốt với can thiệp n h H n nữa, chụp hình n ã o đ ó n g m ộ t vai trò quan trọng đ n h giá hiệu q u ả điều trị t h ô n g qua việc định l ợ n g s ự giảm amyloid g ắ n Pittsburg compound B 3.1 ởng dụng marker di truyền chẩn đốn Một ví dụ sử dụng marker di truyền chẩn đoán bệnh Alzheimer đ ợ c Ray cs (2007) b o c o , đ ó t c g i ả liệt k ê 18 protein b o hiệu huyết t n g , c ó t h ể p h â n biệt bệnh n h â n Alzheimer v i n g i bình t h n g , v c c t h ể SSTT k h c D ự a v o c c marker n y n g i ta c ó thể d ự đ o n khả n ă n g chuyển t suy g i ả m nhận t h c n h ẹ sang b ệ n h Alzheimer; c c protein đ ặ c hiệu c c chất đ i ề u h o tạo m u , đ p n g m i ễ n dịch, chết theo c h n g trình, h ỗ trợ t h ầ n kinh Một x é t nghiệm di t r u y ề n cho p h é p d ự đ o n s ẽ tiến triển nhanh t h n h SSTT s ẽ m ộ t p h n g t i ệ n chẩn đ o n lâm s n g h ữ u hiệu N h m ộ t tiêu chuẩn lựa chọn b ệ n h n h â n c c thừ nghiệm lâm s n g v ề MCI, xét nghiệm di truyền cho p h é p x c định c c nhóm chuyển dạng nhanh, tối đ a hoa khả n ă n g đ n h giá t c dụng thuốc thời gian ngắn H n nữa, marker x c định đ ợ c c c h ế sinh học c ó liên quan v ề mặt nguyên với bệnh, việc điều trị có t h ể nhằm v o c c h ế n y Việt Nam, nghiên cởu Bệnh viện Lão khoa Trung ương, định l ợ n g c c marker sinh học dịch n ã o b ệ n h n h â n SSTT; k ế t cho thấy nồng đ ộ T-Tau v P-Tau 181 t ă n g cao, AB42 g i ả m rõ n h ó m SSTT so v i n h ó m chởng (Phạm Thắng, T T h n h Văn, Nguyễn Trọng H n g , Trần V i ế t Lực cs 2008) 3.2 ởng dụng marker di truyền lựa chọn điều trị Như trình bày, có nhiều mục tiêu chế liên quan đến bệnh học triệu chởng bệnh Alzheimer, bao g m c c p h â n t n h ÁP v t u , v c c men liên quan việc x lý sai c c p h â n t n y đ ể t o t h n h c c d n g g â y 334 https://tieulun.hopto.org lộc Khi x c định đ ợ c c c gen g â y bệnh, c h ú n g ta c ó t h ể p dụng c c biện Dháp điều trị cho c n h â n , dựa v o đặc điểm di truyền h ọ V i ệ c n h ă m /ào c c protein đ n đ ộ c c ó the q u đ n giản đ ể chọn biện p h p can thiệp $ hiệu q u ả hầu hết bệnh n h â n Trong t n g lai, việc s dụng nhiêu marker ji truyền đ ể chọn c c biẹn p h p điều trị x c điều khả thi 3.3 ởng dụng marker di truyền việc đảm bảo an toàn tối đa Vấn đề an toàn thách thởc lớn với điều trị phát minh thuốc m i T c dụng phụ p h ổ biến, t h n g đ ợ c quy cho d ù n g liêu không đủng, n h n g thật ra, n h t nửa số t r n g hợp c ó liên quan đ e n nguyên n h â n di truyền (Classen CS.1997) T i nay, tỷ l ệ g ặ p c c t c dụng phụ điều trị bệnh Alzheimer cao, t i 50% Mặc d ù c c t c dụng phụ c ó t h ể đ ợ c quản lý, n h n g khơng có xét nghiệm đ ể x c định người có t h ể gặp c c t c dụng phụ n h Đ ố i với việc p h t triển c c thuốc t n g t ự n h T c dụng phụ n g u y ê n n h â n phải n g n g nhiều thử nghiệm l â m s n g c ó hởa hẹn, kể trị liệu m i ễ n dịch N ế u c c nhà nghiên cởu có t h ể d ự đ o n đ ợ c c c nguy c n h vậy, h ọ c ó t h ể chọn lựa đối tượng v o nghiên c u c c h an t o n C ó nhiều ví dụ v ề tính đ a dạng di truyền có t h ể d ự đ o n chuyển hoa thuốc lựa chọn đ i ề u trị c c lĩnh vực bệnh khác, cho p h é p c c n h nghiên c u loại bỏ c c thuốc cố nhiều tác dụng phụ hiệu q u ả thấp HIỆN TẠI VÀ TƯƠNG LAI Theo nhiều cách khác nhau, thầy thuốc áp dụng y học cá nhân hoa (personalized medicine) chẩn đ o n điều trị c c rối loạn nhận thởc Ý thởc đ ợ c c c bệnh n h â n đ p ởng k h c v i điều trị, c c thầy thuốc thường s dụng c c xét nghiệm chẩn đ o n đ ể biết rõ h n v ề bệnh tình bệnh nhân, chọn c c biện p h p điều trị đ ặ c hiệu v liều thuốc p h ù h ợ p , dựa vào c c kết xét nghiệm này, n h tiền s gia đình, c c b ệ n h k è m theo, c c y ế u tố v ề lối sống Trong bệnh Alzheimer v c c bệnh k h c ả n h hường đ ế n nhận thởc, t lâu n g i ta đ ã quan t â m đ ế n việc x c định đ ặ c đ i ể m cùa rối loạn p h â n loại c c h x c C c trắc nghiệm thần kinh t â m lý có giá trị việc giúp p h â n biệt c c t h ể suy giảm nhận t h c SSTT k h c Việc x c định c c t h ể đ ặ c biệt MOI cho p h é p d ự đ o n s ự p h t triển thành SSTT đ ã đ ợ c x c định bời suy giảm đ ặ c hiệu c c trắc nghiệm v ê tri nhớ C c chởng cho thấy s ự thay đ ổ i đ ặ c t r n g c c trắc nghiệm thần kinh t â m lý có t h ể d ự đ o n c c t h ể SSTT k h c (Busse cs 2006) Mặc dù k h ô n g chần đ o n , việc s dụng c c kiểu g n apolipoprotein E, phối hợp v i hỏi bệnh v k h m lâm s n g c ó t h ể giúp khẳng định c h â n đ o n giai đ o n s m suy giảm nhận thởc (Casseli v cs 2007) C c marker sinh học m i s ẽ giúp cho định h n g điều trị Trọng c h đợi, c h ú n g ta cần ý thởc c c đ ặ c điểm p h â n t n h có t h ê đ ợ c x c định c ầ n thiết đ ầ u t nghiên c u c c lĩnh v ự c 335 https://tieulun.hopto.org T À I L I Ệ U T H A M K H Ả O TIẾNG VIỆT Nguyễn Thanh V â n P h m T h ắ n g Alzheimer: c c h ế v n g u y ê n tắc c c p h n g p h p điều trị T p chí t h n g tin Y học 11:9-12, 2004 P h m T h ắ n g , T T h ả n h V ă n , Nguyễn Trọng H n g , T r ầ n V i ế t Lực cs B c đ ầ u đ n h giá vai trò c c d ấ u ấ n sinh học o n g c h ầ n đ o n sa sút trí t u ệ TIÊNG ANH Amit T, Avramovich-Tirosh Y, Youdim MB, et ai: Targeting multiple Alzheimer's disease etiologies with multimodal neuroprotective and neurorestorative tron chelators FASEB J 22:1296-1305, 2008 Arbel M, Solomon B: A novel immunotherapy for Ateheimer^s disease: antibodies against the beta-secretase cleavage site of A P P Cun- Alzheimer Res 4:437-445, 2007 Black SE, Doody R, Li H, et ai: Donepezil preserves cognition and global íunction in patients with severe Alzheimer disease Neurology 69:459-469, 2007 Busse A, Hensel A, Guhne u , et ai: Mild cognitive impairment: long-term course of four clinical subtypes Neurology 67:2176-2185, 2006 Butler D, Bendiske J, Michaeiis ML, et ai: Microtubule-stabilizing agent prevents protein accumulation-induced loss of synaptic markers Eur J Pharmacol 562:20-27, 2007 Caselli RJ, Reiman E M , Locke DE, et ai: Cognitive domain decline in healthy apolipoprotein E epsilon homozygotes b e í o r e the diagnosis of mild cógnitive impairment Árch Neurol 64:1306-1311, 2007 Chang W P , Downs D, Huang XP, et ai: Amyloid-beta reduction by memapsin (beta-secretase) immunization FASEB J 21:3184-3196, 2007 Clarke NA, Soininen H, Gustatson L, et ai: Tacrine may alter APP-like protein levels in the lumbar CSF of Alzheimer patients Int J Geriatr Psychiatry 16:1104-1106, 2001 336 https://tieulun.hopto.org Classen D e , Pestotnik SL, Evans RS, et ai: Adverse drug events in hospitalized patients JAMA 227:301-306,1997 10 Consensus Report of the VVorking Group: Molecular and biochemical markers of A l z h e i m e f s disease The Ronald and Nancy Reagan Research Institute of the Ateheimei^s Association and the National Institute ô n Aging VVorking Group Neurobíol Aging 19:109-116,1998 H C r a p p e r McLachlan DR, Dalton A J , Kruck TP, et ai: Intramuscular d e s í e r r i o x a m i n e in patients with Abheimer^s disease Lancet 3 : 1308, 1991 12 Engel T, Hernandez F, Avila J, et ai: Full reversal of Ateheimei^s diseaselike phenotype in a mouse model with conditional overexpression of glycogen synthase kinase-3 J Neurosci 26:5083-5090, 2006 13 Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR: "Mini-Mental state": a practical method for grading the cognitive status of patients for the physician J Psychiatr Res 12:189-198,1975 14 Geschvvind DH: T u phosphorylation, tangles, and neurodegeneration: chicken or the egg? Neuron 40:457-460, 2003 the 15 Haroutunian V, Davies p , Vianna c , et ai: T u protein abnormalities associated with the progression of Alzheimer disease type dementia Neurobiol Aging 28:1-7, 2007 16 Heneka MT, Sastre M, Dumitrescu-Ozimek L, et ai: Acute treatment with the PPARgamma agonist pioglitazone and ibuproten reduces glial inílammation and Abeta1-42 levels in APPV717I transgenic mice Brain 128:1442-1453,2005 17 Howard RJ, Juszczak E, Ballard CG, et ai: Donepezil for the treatment of agitation in Abheimei^s disease N Engl J Med 57:182-192, 2007 18 Kaduszkiewicz H, Zimmermann T, Beck-Bornholdt HP, et ai: Cholinesterase inhibitors for patients with A^heime^s disease: systematic review of randomised clinical trials BMJ 331:321-732, 2005 19 Kuriyama s, Hozawa A, Ohmori K, et ai: Green tea consumption and cognitive íunction: a cross-sectional study trịm the Tsurugaya Project A m J c u n Nutr 83:355-361,2006 20 Lanníelt L, Blennovv K, Zetterberg H, et ai: Safety, efficacy, and biomarker íindings of PBT2 in targeting Abeta as a moditying therapy for Alzheimer 's 337 https://tieulun.hopto.org disease: a phase I la, double-blind, randomised, placebo-controlled tríal Lancet Neurol 7:779-786, 2008 Lesne s, Koh M ĩ , Kotilinek L, et ai: A specitic amyloid-beta protein assemblỵ in the brain impairs memory Nature 440:352-357, 2006 22 Lucca u , Nobili A, Riva E, et ai: Cholinesterase inhibitor use and age in the general population Arch Neurol 63:154-155, 2006 23 Mintun MA, Larossa G N , Sheline Y l , et ai: [11CJPIB in a nondemented population: potential antecedent marker of Alzheimer disease Neurology 67:446-452, 2006 24 Murakami M , Goto T, Saito Y, et ai: The inhibitory effect of simvastatin ôn growth in malignant gliomas—with special r e í e r e n c e to its local application with fibrin glue spray in vivo, Int J Oncol 19:525-531, 2001 25 Murayama s, Saito Y: Neuropathological diagnostic criteria f o r Ateheimei^s disease Neuropathology 24:254-260, 2004 26 Nakashima H , Ishihara T, Suguimoto p , et ai: Chronic lithium treatment decreases t u lesions by promoting ubiquitination in a mouse model of tauopathies Acta Neuropathol (Berl) 110:547-556, 2005 27 National Institute f o r Health and Clinical Excellence: Donepezil, galantamine, rivastigmine (review) and memantine f o r treatment of Alzheimer's disease (fìnal appraisal document,2006) Available át: http://www.nice.org.uk/ 28 Nitsch R M , Slack BE, VVurtman RJ, et ai: Release of Alzheimer amyloid precursor derivatives stimulated by activation o i muscarinic acetylcholine receptors Science 258:304-307, 1992 29 Noble w , Olm V, Takata K, et ai: Cdk5 is a key factor in t u aggregation and tangle tormation in vivo Neuron 38:555-565, 2003 30 Parnetti L, Amici s, Lanari A, et ai: Cerebrospinal fluid levels of biomarkers and activity of acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase in A D patients b e í o r e and after treatment with different A C h E inhibitors Neurol Soi 23:S95-S96, 2002 31 Pepper c, Thomas A, Fegan c, et ai: Flavopiridol induces apoptosis in Bcell chronic lymphocytic leukaemia cells through a p38 and ERK MAP kinase-dependent mechanism Leuk Lymphoma 44:337-342, 2003 338 https://tieulun.hopto.org 32 Raina p , Santaguida p , Ismaila A, et ai: Effectiveness of cholịnesterase inhibitors and memantine for treating dementia: evidence revievv f o r a clinical practice guideline Ann Intern Med 148:379-397, 2008 33 Ray s, Britschgi M , Herbert c , et ai: Classiíication and prediction of clinical Ateheimei^s diagnosis based ôn plasma signaling proteins N t Med 3:1359-1362,2007 ỉ 34 Ritchie c w , Bush A I , Mackinnon A, et ai: Metal-protein attenuation with iodochlorhydroxyquin (clioquinol) targeting Abeta amyloid deposition and toxicity in Alzheimer disease: a pilot phase clinical trial Arch Neurol 60:1685-1691, 2003 35 Rogaeva E, Mèng Y, Lee JH, et ai: The neuronal sortilin-related receptor SORL1 is genetically associated with Alzheimer disease N t Genet 39-168-177, 2007 36 Schmitt FA, Ashtord w , Ernesto c , et ai: The severe impairment battery: concurrent validity and the assessment of longitudinal change in Ateheime^s disease The Ateheimei^s Disease Cooperative study Alzheimer Dis Assoc Disord 11 :S51 - S , 9 37 Siemers ER, Quinn JF, Kaye J, et ai: Effects of a gamma-secretase inhibitor in a randomized study of patients with Alzheimer disease Neurology 66:602-604, 2006 38 Terry RD: Tangles precede plaques, bút don't cause t h è m Neurobiol Aging 25:741-742, 2004 39 van Dam D, De Deyn PP: Cognitive evaluation of d i s e a s e - m o d i í y i n g efficacy of galantamine and memantine in the APP23 model Eur Neuropsychopharmacol 16:59-69, 2006 40 VVinblad B, Kilander L, Eriksson s, et ai: Donepezil in patients with severe Ateheime^s disease: double-blind, parallel-group, placebo-controlled study Lancet 367:1057-1065 2006 41 Wu F, Buckley s, Bui KC, et ai: Cell cycle arrest in G0/G1 phase by contact inhibition and TGF-beta in mink M v l L u lung epithelial cells, A m J Physiol 270:L879-L888, 1996 339 https://tieulun.hopto.org NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC B Ê N H V À C Ấ C T H Ể S A A M H E I M E R S Ứ T T R Í T U Ệ K H Á C Chịu trách nhiệm xuất HOÀNG TRỌNG QUANG Biên tập, sửa can: PGS TS PHẠM THẮNG BÙI THANH KHIẾT Trình bày bìa: CHU HÙNG Kỹ thuật viên: Đ ỗ THU TRANG In 1.000 cuốn, khổ 16x24 em Xưởng in Nhà xuất Y học Giấy p h é p xuất số: 369 - 2010/CXB/10 - 50/YH In xong nộp lưu chiểu quý li n ă m 2010 https://tieulun.hopto.org https://tieulun.hopto.org ... % đ ế n 6% m ộ t n ă m tỷ l ệ mắc t 3% đ ế n 22 % (Bennett cs 20 02; DeCarli 20 03; G a n g u í i cs 20 04; Hanninen cs 20 02; Larrieu cs 20 02; Lopez cs 20 03) Nghiên c u dựa v o quần t h ể đ ầ u tiên... sau: Các bệnh thần kinh trung ương khác gây suy giảm dần trí nhớ nhận thởc (ví dụ bệnh mạch não, bệnh Parkinson, bệnh Huntington, máu tụ màng cởng, não úng thúy áp lực bình thường, li não) Các bệnh. .. ba (Feldman v cs 20 04; Geda cs 20 04; Hvvang cs 20 04) C c triệu chởng t â m thần đ ợ c nghiên cởu bệnh Alzheimer giai đ o n tiền lâm s n g (Copeland cs 20 03) Lyketsos cs (20 02) đ ã đ ặ t v ấ n