Đang tải... (xem toàn văn)
Nối tiếp nội dung phần 1 cuốn sách Bệnh Alheimer và các thể sa sút trí tuệ khác, phần 2 giới thiệu tới người đọc các nội dung: Bệnh Alheimer, suy giảm nhận thức nhẹ, rối loạn nhận thức do mạch máu, sa sút trí tuệ thùy trán - thái dương,... Mời các bạn cùng tham khảo nội dung chi tiết.
Ateheime^s disease: a PET follow-up study Eur J Núc! Med Moi Imaging 30:1104-1113, 2003 24 Du ÁT, Schuff N , Kramer J H , et ai: Different regional pattems of cortical thinning in Ateheimer^s disease and írontotemporal dementia Brain 130:1159-1166,2007 25 Edelman RR, Sievvert B, Darby DG, et ai: Qualitative mapping of cerebral blood flow and íunctional localization with echoplanar MR imaging and signal targeting with alternating radio trequency Radiology 192:513-520, 1994 26 Eidelberg D, Dhavvan V, Moeller JR, et ai: The metabolic landscape of cortico-basal ganglionic degeneration: regional asymmetries studied with positron emission tomographỵ J Neurol Neurosurg Psychiatry : 862,1991 27 Engler H, Santillo AF, Wang s x , et ai: In vivo amyloid imaging with PET in trontotemporal dementia Eur J Nucl Med Moi Imaging 35:100-106, 2008 28 Fazekas F, Kleinert R, Offenbacher H , et ai: Pathologic correlates of incidental MRI vvhite matter signal hyperíntensities Neurology : 1689,1993 29 Fein G, Di Sclaíani V, Tanabe J, et ai: Hippocampal and cortical atrophy predict dementia in subcortical ischemic vascular disease Neurology 55:1626-1635, 2000 30 Finkenstaedt M , Szudra A, Zerr I, et ai: MR imaging of Creutzfeldt-Jakob disease Radiology 199:793-798, 1996 31 Fletcher PT, Povvell s, Foster NL, et ai: Quantiíying metabolic asymmetry modulo structure in Ateheimei^s disease Inf Process Med Imaging 20:446-457, 2007 32 Forsberg A, Engler H , Almkvist , et ai: PET imaging of amyloid deposition in patients with mild cognitive impairment Neurobiol Aging 29:1456-1465, 2008 33 Foster NL, Gilman s, Berent s, et ai: Cerebral hypometabolism in progressive supranuclear palsỵ studied with positron emission tomography Ann Neurol 24:399-406,1988 34 Foster NL, Koeppe RE, Giordani BJ, et ai: Variations of the phenotype in írontotemporal dementias, in Genotype-Proteotype-Phenotype 149 Relationships in Neurodegenerative Diseases Edited by Cummings J, Hardy J, Poncet M, et Berlin: Springer-Verlag, 2005, pp 139-152 35 Foster NL, Heidebrink JL, Clark C M , et ai: FDG-PET improves accuracy in distinguishing írontotemporal dementia and Ateheimer^s disease Brain 130:2616-2635,2007 36 Frisoni GB, Testa c , Zorzan A, et ai: Detection of grey matter loss in mild Ateheimei^s disease with voxel based morphometry J Neurol Neurosurg Psychiatry 73:657-664, 2002 37 Gado M , Hughes CP, Danziger w , et ai: Volumetric measurements of the cerebrospinal fluid spaces in demented subjects and controls Radiology 144:535-538, 1982 38 Gearing M, Mirra s s , Hedreen JC, et ai: The Consortium to Establish a Registry for Ateheimer^s disease (CERAD), part X: neuropathology contirmation of the clinical diagnosis of Ateheimei^s disease Neurology 45:461-466, 1995 39 Gorno-Tempini ML, Dronkers NF, Rankin KP, et ai: Cognition and anatomy in three variants of primary progressive aphasia A n n Neurol 55:335-346, 2004 40 Grundman M , Sencakova D, Jack CR, et ai: Use of brain MRI volumetric analỵsis in a mild cognitive impairment thai to delay the diagnosis of Ateheimei^s disease, in Drug Discovery and Development f o r Ateheimei^s Disease 2000 Edited by Fillet H , 0'Connell A New York Springer, 2001, pp - 41 Haacke EM, DelProposto zs, Chaturvedi s, et ai: Imaging cerebral amyloid angiopathy with susceptibility-vveighted imaging A J N R A m J Neuroradiol 28:316-317, 2007 42 Herholz K, Salmon E, Perani D, et ai: Discrimination betvveen Alzheimer dementia and controls by automated analysis of multicenter FDG PET Neuroimage 17:302-316, 2002 43 Hodges JR, Patterson K: Semantic dementia: a unique clinicopathological syndrome Lancet Neurol 6:1004-1014, 2007 44 Hoffman JM, VVelsh-Bohmer KA, Hanson M, et ai: FDG PET imaging in patients with pathologically verified dementia J Nucl Med 41:1920-1928 2000 150 45 Ishii K, Imamura T, Sasaki M, et ai: Regional cerebral glucose metabolism in dementia with Lewy bodies and Ateheimer^s disease Neurology 51:125-130,1998 46 Kantarci K, Petersen RC, Boeve BF, et ai: 1H MR spectroscopy in common dementias Neurology 63:1393-1398, 2004 47 Klunk W E , Engler H, Nordberg A, et ai: Imaging brain amyloid in Ateheimei^s disease with Pittsburgh Compound-B Ann Neurol 55:306319, 2004 48 Knopman DS, DeKosky S ĩ , Cummings J L, et ai: Practice parameter: diagnosis of dementia (an evidence-based revievv) Report of the Quality standards Subcommittee of the American Academy of Neurology Neurology 56:1143-1153, 2001 49 Koeppe RA, Gilman s, J oshi A, et ai: 11C-DTBZ and 18F-FDG PET measures in differentiating dementias J Nucl Med 46:936-944, 2005 50 Kropp s, Schulz-Schaeffer W J , Finkenstaedt M , et ai: The Heidenhain variant of Creutzfeldt-Jakob disease Arch Neurol 56:55-61,1999 51 Kuhl DE, Minoshima s, Fessler J A, et ai: In vivo mapping of cholinergic terminals in normal aging, Ateheimei^s disease and Parkinson's disease Ann Neurol 40:399-410,1996 52 Kuhl DE, Koeppe RA, Minoshima s, et ai: In vivo mapping of cerebral acetylcholinesterase activity in aging and Ateheimei^s disease Neurology 52:691-699, 1999 53 Kuhl DE, Minoshima s, Frey KA, et ai: Limited d o n e p e l inhibition of acetylcholinesterase measured with positron emission tomography in living Alzheimer cerebral cortex Ann Neurol 48:391-395, 2000 54 Kwan LT, Reed BR, Eberling J L, et ai: Effects of subcortical cerebral iníarction ơn cortical glucose metabolism and cognitive íunction Arch Neurol 56:809-814, 1999 55 Langa K M , Foster NL, Larson EB: Mixed dementia: emerging concepts and therapeutic implications J AMA 292:2901-2908, 2004 56 Lim A, Tsuang D, Kukull w , et ai: Clinico-neuropathological correlation of Ateheimei^s disease in a community-based case series J A m Geriatr S ó c 47:564-569, 1999 151 57 Longstreth W T , Bernick c , Manolio TA, et ai: Lacunar iníarcts d e í i n e d by magnetic resonance imaging of 3660 elderiy people: the Cardiovascular Health study Arch Neuroĩ 55:1217-1225,1998 58 Lustig c , Buckner RL: Preserved neural correlatẻs of príming in old age and dementia Neuron 42: 865-875, 2004 59 Luxenberg JS, Haxby JV, Creasey H , et ai: Rate of ventricular enlargement in dementia of the Alzheimer type correlates with rate of neuropsychological deterioration Neurology : 1 - 1 , 60 Manganas L N , Zhang X, Li Y, et ai: Magnetic resonance spectroscopy identiíies neural progenitor cells in the live human brain Science 318:980-985,2007 61 Mata M , Fink DJ, Gainer H, et ai: Activity-dependent energy metabolism in rát posterior pituitary prímarily reílects sodium pump activity J Neurochem 34:213-215,1980 62 Mathis CA, Bacskai BJ, Kajdạsz S ĩ , et ai: A lipophilic thioflavin-T derivative f o r positron e m í s s i o n tomography (PET) imaging of amyloid in brain Bioorg Med Chem Lett 12:295-298, 2002 63 McKeith I , 0'Brien J , VValker z , et ai: Sensitivity and speciíỉcity of dopamine transporter imaging with 123I-FP-CIT SPECT in dementia with Lewy bodies: a phase IM, multicentre study Lancet Neurol 6:305-313, 2007 64 Medina D, DeToledo-Morrell L, Urresta F, et ai: White matter changes in mild cognitive impairment and A D : a diffusion tensor imaging study Neurobiol Aging 27:663-672, 2006 65 Meguro K, Blaizot X, Kondoh Y, et ai: Neocortical and hippocampal glucose hypometabolism following neurotoxic lesions o i the entortiinal and perirhinal cortices in the nonhuman primate as shown by PET: implications f o r Ateheimei^s disease Brain 122:1519-1531,1999 66 Meguro K, LeMestric c , Landeau B, et ai: Relations between hypometabolism in the posterior association neocortex and hippocampal atrophy in Ateheime^s disease: a PET/MRI correlative study J Neurol Neurosurg Psychiatry : - , 2001 67 Mendez MF, Mastri AR, Sung JH, et ai: Clinically diagnosed Alzheimer disease: neuropathologic íindings in 650 cases Alzheimer Dis Assoc Disord 6:35-43, 1992 152 68 Messa c , Perani D, Lucignani G, et ai: High-resolution technetium-99mHMPAO SPECT in patients with probable Ateheimei^s disease: comparison with fluorine-18-FDG PET J Nucl Med 35:210-216,1994 69 Miller BL, Chang L, Mena I , et ai: Progressive nghỉ írontotemporal degeneration: clinical, neuropsỵchological and SPECT characteristics Dementia 4:204-213,1993 70 Minoshima s, Foster NL, Kuhl DE: Posteríor Ateheimer^s disease Lancet 344:895, 1994 71 Minoshima s, Frey KA, Foster NL, et ai: Preserved pontine glucose metabolism in Ateheimer^s disease: a reterence region for íunctional brain analysis J Comput Assist Tomogr 19:541-547,1995 72 Minoshima s, Giordani BJ, Berent s, et ai: Metabolic reduction in the posterior cingulate cortex in very early Ateheimer^s disease Ann Neurol 42:85-94, 1997 73 Minoshima s, Cross DJ, Foster NL, et ai: Discordance betvveen traditional pathologic and energy metabolic changes in very earỉy Ateheimei^s disease: pathophỵsiological implications Ann N Y Acad Soi 893:350-352, 1999 74 Minoshima s, Foster NL, Sima AAF, et ai: Abheimei^s disease versus dementia with Lewy bodies: cerebral metabolic distinction with autopsy coníirmation A n n Neurol 50:358-365, 2001 75 Mittal s, Farmer p , Kalina p , et ai: Correlation of diffusionweighted magnetic resonance imaging with neuropathology in Creutzfeldt-Jakob disease Arch Neurol 59:128-134, 2002 76 Moretti p , Lieberman Á P , Wilde EA, et ai: Novel insertional presenilin mutation causing Alzheimer disease with spastic paraparesis Neurologỵ 62:1865-1868,2004 77 Mueller SG, VVeiner MW, Thai LJ, et ai: The Ateheimei^s Disease Neuroimaging Initiative Neuroimaging Clin N A m 15:869-877, 2005 78 Mungas D, Jagust W J , Reed BR, et ai: MRI predictors of cognition in subcortical ischemic vascular disease and Ateheimei^s disease Neurology 57:2229-2235, 2001 79 Murrell JR, Miravalle L, Foster NL, et ai: Early onset íamilial Alzheimer disease f r o m the íirst American report: a presenilin- (PS1) mutation found in descendents J Neuropathol Exp Neurol 60:543, 2001 cingulate cortex in 153 80 Na DL, Suh CK, Choi SH, et ai: Diffuẹion-weighted magnetic resonance imaging in probable Creutzfeldt-Jakob disease: a clinical-anatomic correlation Arch Neurol 56:951-957, 1999 81 Neary D, Snovvden J, Mann D: Frontotemporal dementia Lancet Neurol 4:771-780,2005 82 Nichols T, Hayasaka S: Controlling the familywise error rate in tunctional neuroimaging: a comparative revievv s t a t Methods Med Res 12:419-446, 2003 83 Nichols TE, Holmes Á P : Nonparametric permutation tests for tunctional neuroimaging: a primervvith examples Hum Brain Mapp 15:1-25, 2002 84 Ogavva s, Lee T M , Kay AR, et ai: Brain magnetic resonance imaging with contrast dependent ôn blood oxygenation Proc Natl A c a d Soi u s A 87:9868-9872,1990 85 Pappata s, Mazoyer B, Tran DS, et ai: Effects of capsular or thalamic stroke ôn metabolism in the cortex and cerebellum: a positron tomography study stroke 21:519-524,1990 86 Price JC, Klunk W E , Lopresti BJ, et ai: Kinetic modeling of amyloid binding in humans using PET imaging and Pittsburgh Compound-B J Cereb Blood Flow Metab 25:1528-1547, 2005 87 Price TR, Manolio TA, Kronmal RA, et ai: Silent brain intarction ôn magnetic resonance imaging and neurological abnormalities in community-dvvelling older adults The Cardiovascular Health study CHS Collaborative R ẹ s è r c h Group stroke 28:1158-1164, 1997 88 Rabinovici GD, Furst AJ, 0'Neil Jp, et ai: 11C-PIB PET imaging in Alzheimer disease and trontotemporal lobar degeneration Neurology 68:1205-1212,2007 89 Ravina B, Eidelberg D, Ahlskog JE, et ai: The role of radioừacer imaging in Parkinson's disease Neurology 64:208-215, 2005 90 Reiman EM, Caselli RJ, Yun LS, et ai: Preclinical evidence of Ateheimei^s disease in persons homozygous f o r the epsilon allele for apolipoprotein E N Engl J Med 334:752-758, 1996 91 Relkin N, Marmarou A, Klinge p, et ai: Diagnosing idiopathic normalpressure hydrocephalus Neurosurgery 57(suppl):S4-S16, 2005 154 92 Ringman J M , 0'Neill J, Geschvvind D, et ai: Diffusion tensor imaging in preclinical and presymptomatic carriers of íamilial Abheimer^s disease mutations Brain 130:1767-1776, 2007 93 R o m n GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T, et ai: Vascular dementia: diagnostic crítería for research studies: report of the NINDS-AIREN International VVorkshop Neurology 43:250-260,1993 94 Ross B, Un A, Harris K, et ai: Clinical experience with 13C MRS in vivo NMR Biomed 16:358-369, 2003 95 Rowe c c , Ng s, Ackermann u , et ai: Imaging beta-amyloid burden in aging and dementia Neurology 68:1718-1725, 2007 96 Sanders JA: Magnetic resonance spectroscopy, in Functional Brain Imaging Edited by Orrison w w , Levvine JD, Sanders JA, et Sỉ Louis, MO, Mosby, 1995, pp 419-467 97 Scheltens p , Fox N , Barkhoí F, et ai: Structural magnetic resonance imaging in the practical assessment of dementia: beyond exclusion Lancet Neurol 1:13-21, 2002 98 Schneider JA, Arvanitakis z, Bang w , et ai: Mixed brain pathologies account for most dementia cases in communitydvvelling older persons Neurology 69:2197-2204, 2007 99 Schroter A, Zerr I , Henkel K, et ai: Magnetic resonance imaging in the clinical diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease Arch Neurol : 1757,2000 100 Selden NR, Gitelman DR, Salamon-Murayama N, et ai: Trajectories of cholinergic pathvvays vvithin the cerebral hemispheres of the human brain Brain 121:2249-2257, 1998 101 Selkoe DJ: Ateheime^s disease is a synaptic íailure Science 298:789791,2002 102 Silverman D H , Small GW, Chang CY, et ai: Positron emission tomographỵ in evaluation of dementia: regional brain metabolism and long-term outcome JAMA 286:2120-2127, 2001 103 Small GW, Ercoli L M , Silverman D H , et ai: Cerebral metabolic and cognitive decline in persons t genetic risk for Ateheimer^s disease Proc Natl Acad S u s A 97:6037-6042, 2000 104 Small GW, Kepe V, Ercoli LM, et ai: PET o i brain amyloid and t u in mild cognitive impairment N Engl J Med 355:2652-2663, 2006 155 105 van đ e n Boom R, Lesnik Oberstein SA, Ferrarí M ũ , et a i : Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical intarcts and leukoencephalopathy: MR imaging íindings t different ages—3rd-6th decades Radioiogy 229:683-690, 2003 106 Varma AR, Snovvden J S, Lloyd J J , et ai: Evaluation of the NINCDSADRDA criteria in the differentiation of Ateheimer^s disease and írontotemporal dementia J Neurol Neurosurg Psychiatry 66:184-188, 1999 107 Verhoeff NP, VVilson AA, Takeshita s, et ai: In-vivo imaging of Alzheimer disease beta-amyloid with [11C]SB-13 PET A m J Geriatr Psychiatry 12:584-595,2004 108 Vermeer SE, Koudstaal PJ , Oudkerk M , et ai: Prevalence and rỉsk íactors of silent brain iníarcts in the population-based Rotterdam Scan study stroke 33:21-25, 2002 109 Vernooij MW, Ikram MA, Tanghe HL, et ai: Incidental íindings n brain MRI in the general population N Engl J Med 357:1821-1828, 2007 110 Visser PJ, Verhey FR, Hotman PA, et ai: Medial temporal lobe atrophy predicts Ateheimei^s disease in patients with minor cognitive impairment j Neurol Neurosurg Psychiatry 72:491—497, 2002 111 Visvvanathan A, Chabriat H: Cerebral microhemorrhages stroke 37:55055,2006 112 VVeiner MF, Hynan LS, Parikh B, et ai: Can Ateheimei^s disease and dementias with Lewy bodies be distinguished clinically? J Geriatr Psychiatry Neurol 16:245-250, 2003 113 Zeidler M , Sellar RJ, Collie DA, et ai: The pulvinar sign ô n magnetic resonance imaging in variant Creutzfeldt-Jakob disease Lancet 355:1412-1418, 2000 114 Zhu X, Schuff N, Kornak J, et ai: Effects of Alzheimer disease ôn írontoparietal brain /V-acetyl aspartate and myo-inositol using magnetic resonance spectroscopic imagỉng Alzheimer Dis Assoc Disord 20:77-85, 2006 115 Zubieta JK, Koeppe RA, Frey KA, et ai: Assessment of muscarinic receptor concentrations in aging and Ateheimei^s [11 C]NMPB and PET Synapse 39:275-287, 2001 156 disease with C h n g BỆNH ALZHEIMER PGS.TS Phạm Thắng D Ị C H T Ẻ H Ọ C Hơn triệu người Mỹ mắc bệnh Alzheimer Đây nguyên nhân thường gặp SSTT G n h nặng kinh t ế cho v i ệ c c h ă m s ó c bệnh n h â n Alzheimer t i Hoa Kỳ đ ợ c đ n h giá h n 100 tỷ USD n ă m , cao h n chi phí c c bệnh t h n g g ặ p k h c n h đái t h o đ n g thoái khớp s ố người mắc bệnh Alzheimer t i Hoa Kỳ đ ợ c d ự b o h n 13 triệu n g i v o năm 2050, chủ y ế u s ự già h o d â n số (Hebert cs 2003) Tỷ l ệ m c SSTT lại tăng x ấ p xỉ g ấ p đôi độ tuổi 85 Tỷ l ệ m ắ c m i lên 2% đ ộ tuổi 70-79, v t ă n g theo h m số mũ v i tuổi, n ă m , tỷ l ệ bắt đ ầ u t % đ ộ tuổi 60, đ t đỉnh cao 30% t ă n g rõ rệt theo tuổi, t 0,6% đ ộ tuổi 60-69, t i 8,4% đ ộ tuổi 85 (Hebert cs 1995) Bệnh Alzheimer đ ợ c chẩn đ o n lâm s n g , đ n độc hay phối hợp với thể khác, chiếm tới 90% c c trường hợp SSTT đ ợ c b o c o T i hai phần ba c c trưởng hợp n y c ó c c bệnh lý phối hợp, đặc biệt tổn t h n g mạch n ã o thể Lewy, g ó p phần v o c c triệu chứng SSTT (Lim cs 1999) Nhiều y ế u tổ nguy c đ ã đ ợ c b o c o Mối t n g quan m n h v i tuổi, tiền s gia đình, kiểu di truyền apolipoprotein E M e n £4 apolipoprotein E phối h ợ p v i t ă n g nguy c tổng t h ể v tuổi khởi p h t s m Khoảng 12 vị trí gen k h c phối hợp v i t ă n g n h ẹ nguy c m ắ c bệnh Alzheimer tẳn phát, n h n g bất t h n g đ ặ c hiệu v c c h ế làm t ă n g nguy c c h a rõ (Bertram cs 2007) Các yếu tố nguy già định khác bệnh Abheimer khởi phát muộn tản phát bao gồm ầ m cảm, bệnh tim mạch (kể tăng huyết áp), đái tháo đ n g , tăng LDL-C, tăng homocysteine máu, học vấn thấp, lao động trí ốc, vận động, giao tiếp xã hội, hoạt động giải trí, đ p ức q u mức với stress, nồng đ ộ cortisol máu tăng cao C c d ữ kiện trái n g ợ c đ ã đ ợ c b o c o v ề hiệu q u ả 157 điều trị thay t h ế hormone phụ n ữ m n kinh Một s ố nghiên c ứ u dịch t ễ gợi ý điều trị thay t h ế hormone làm giảm nguy c , n h n g c h ứ n g t c c thử nghiệm lâm s n g k h c lại cho thấy điều trị thay t h ế hormone làm n ặ n g thêm nguy c suy giảm nhận thức v SSTT phụ n ữ (Shumaker v cs 2004) TIÊN SỬ LÂM SÀNG VÀ TIẾN TRIỂN CỦA BỆNH C c biểu b ê n h Alzheimer bao g m suy g i ả m d ầ n trí n h c c khía cạnh nhận thức k h c Do s ự thiếu hụt n y làm g i ả m k h ả nắng hoạt động chức n ă n g h n g ngày, hầu hết bệnh n h â n Alzheimer s ẽ trờ n ê n hoàn t o n phụ thuộc v o n g i k h c trừ h ọ chết t r c c c n g u y ê n nhân k h c S ự suy giảm nhận thức n y rối loạn hoạt đ ộ n g synap c c t ế b o thần kinh v ù n g c ó t h ể d ự đ o n đ ợ c n ã o Rối loạn hoạt động hồi c ngựa, vỏ n ã o h ệ viền, vỏ n ã o phối h ợ p đ a hình thái, g â y biểu lâm s n g đ ặ c trưng bệnh Alzheimer v giúp chẩn đ o n p h â n biệt c c t h ể SSTT k h c nhau, t h ể c ó t ổ n t h n g v ề mặt giải phẫu k h c Giảm c c lĩnh v ự c n h trí nhớ, d ù n g động t c , x lý thị g i c , v c h ứ c điều h n h s ẽ đ ợ c trình b y theo mục riêng c h n g n y , đ i ề u quan trọng c ầ n n h chức n ă n g nhận thức n g i tổng t h ể thống nhiều lĩnh v ự c phụ thuộc lẫn Việc p h â n tích c h ứ c n ă n g n h ậ n t h ứ c theo lĩnh v ự c đ ể thuận tiện h n cho việc p h â n loại v đ n h giá 2.1 Các triệu chứng nhận thức Tiêu chuẩn chẩn đ o n bệnh Alzheimer DSM-IV-TR (American Psychiatric Association 2000) đòi hỏi chứng v ề g i ả m trí n h v lĩnh v ự c nhận thức k h c , n h n g ô n ngữ, d ù n g đ ộ n g t c , x lý hình ả n h , h o ặ c chức n ă n g điều h n h (xem Bảng 6-1) P h â n tích c c trắc nghiệm n h ậ n t h ứ c 663 bệnh n h â n Alzheimer cho thấy thiếu hụt nhận t h ứ c c h í n h x ả y c c lĩnh vực trí nhớ, n g n n g ữ c h ứ c n ă n g điều h n h (Talvvalker 1996), n h n g nghiên c ứ u n y không đ n h giá kỹ v ề c h ứ c n ă n g điều h n h Một n g h i ê n c ứ u g ầ n cho thấy rối loạn chức n ă n g điều h n h gặp đ a s ố b ệ n h n h â n (Stokholm cs 2006) C c thiếu hụt nhận t h ứ c khu trú k h c phối h ợ p v i c c t ổ n t h n g thúy trận thái d n g , n h rối loạn định h n g k h ô n g gian, g i ả m k h ả n ă n g tính t o n , ròi loạn định h n g phải-trái g ặ p nhiều bệnh n h â n B ả n g 6-2 trình bày c c lĩnh v ự c nhận t h ứ c bị suy g i ả m bệnh Alzheimer 2.1.1 158 Trí nhớ định x c q u ầ n t h ể n o đ p ứng tốt v i c c biện p h p điều trị đặc hiệu (Nguyễn Thanh Vân, Phạm Thắng 2004) HIỆN TẠI CHÚNG TA ĐANGỞ ĐÂU: THÁCH THỨC CHO NHỮNG KHÁM PHÁ M Ớ I Các thuốc điều trị, chấp thuận Hoa Kỳ, bao gồm thuốc úc chế acetylcholin esterase (AChEls) meman tin e AchEls, đ ợ c chắp thuận t n ă m 90, v ẫ n tiếp tục trụ cột điều trị Donepezil, gần đ â y đ ợ c m rộng định điều trị bệnh n h â n SSTT giai đ o n trung bình đ ế n nặng S ự m rộng định điều trị n y dựa v o kết q u ả số nghiên c ứ u bệnh n h â n SSTT nặng Một nghiên c ứ u Thúy Điển 248 bệnh n h â n SSTT nặng v i đ i ể m MMSE t đ ế n 10, cho thấy c ó s ự cải thiện, so v i n h ó m dùng g i ả d ợ c , thang đ i ể m Severe Impairment Batterỵ (SIB) (Schmidt cs 1997) Activities otDaily Living scale (VVinblad cs 2006) C c kết q u ả t n g t ự đ ợ c b o c o nghiên c ứ u Nhật B ả n nghiên cứu đ a quốc gia, đ ó donepezil cải thiện thang điềm SIB clin ical global scale (Black cs 2007) Hovvard cs (2007) nghiên c ứ u c c bệnh n h â n Alzheimer c ó trạng thái kích động, khơng thấy có s ự cải thiện c c thang đ i ể m v ề kích động; nhiên v i n h ó m bệnh n h â n bị suy giảm nhận t h ứ c n ặ n g (điểm MMSE trung bình d i 10), v ẫ n thấy c ó s ự cải thiện thang d i ê m MMSE SIB Memantine, đ ợ c chấp thuận sau AChEls điều trị SSTT trung bình nặng Đ ộ c tính qua trung gian glutamate, thấy thối h o thần kinh bệnh Alzheimer Hoạt tính memantine n h chất đ ố i k h n g thụ t h ể Nmethyl-D-aspartate c ó t h ể mang lại ích lợi điều trị Cho tới nay, thuốc v ẫ n c h a đ ợ c m rộng định đ ễ điều trị SSTT nhẹ, c c d ữ kiện c ó c h a ủng h ộ cho v i ệ c m rộng định (Raina cs 2008) Mặc dù c ó c c chứng v ề lợi ích việc điều trị, Lucca cs (2006) b o c o mối t n g quan nghịch tỷ l ệ bệnh n h â n đ ợ c điều trị tuổi họ Do vậy, tỷ l ệ m ắ c bệnh t ă n g theo tuổi, c ó khả n ă n g s ự quan t â m điều trị s ẽ giảm Một s ố k h c cho p h n g p h p nghiên c ứ u không chặt c h ẽ c c t h nghiệm lâm s n g , g â y n ê n s ự nghi n g hiệu qua đ i ề u trị SSTT, đặc biệt đ ố i v i c c thuốc AchEls, m ặ c dù, t h ự c t ế , h ầ u hết c c nghiên cứu đ ề u thấy c ó hiệu q u ả (Kaduszkiewicz cs 2005) G â y sốc khuyến c o National Institute for Clinical Excellence v ề s dụng thuốc điều trị bệnh Alzheimer t i Anh (National Institute for Health and Clinical Excellence 2006), theo đ ó AchEls đ ợ c d ù n g c c bệnh n h â n SSTT giai đ o n trung bình (điểm MMSE t 10-20), v memantine k h ô n g đ ợ c s dụng M ặ c dù bệnh n h â n c c n h ó m luật s phản đ ố i khuyến c o này, n h n g rõ 327 r n g n g i ta c h a t h ể thoa m ã n v i hiệu q u ả c ủ a c c b i ệ n p h p đ i ề u trị t i , v mong muốn c ó c c biện p h p đ i ề u trị hiệu q u ả h n NHỮNG MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ TIỀM TÀNG Như trình bày Chương 8, "Bệnh Alzheimer", tổn thương bệnh học c b ả n bệnh Alzheimer c c m ả n g amyloid v đ m rối t t h ầ n kinh; việc thay đ ỗ i t h ự c t h ể n y n h ữ n g m ụ c tiêu h ợ p lý cho can thiệp bệnh Alzheimer 2.1 Điều hoa amyloid (modulating amyloid) Việc phát triển thuốc chủ yếu tập trung làm giảm mảng amyloid N g i ta quan t â m nhiều đ ế n d n g oligome c ù a protein t o m ả n g , amyloid beta (ÁP), g â y đ ộ c v i t ế b o thần kinh v g ó p phần g â y g i ả m trí n h m ổ hình đ ộ n g v ậ t t h ự c nghiệm (Lesne v cs 2006) H n n ữ a , d n g peptid n y đ ợ c xem khởi đ ầ u t h c c c s ự kiện g ó p phần g â y h o t h o c c t ế b o thần kinh đ ệ m n h ỏ , thoái h o x y - n p , t ổ n t h n g oxy h o , v c h ế t theo c h n g trình; y ế u t ổ n y lại g ó p phần g â y t n t h n g t ế b o t h ầ n kinh, v c ó t h ề mục tiêu đ ễ can thiệp N g i ta đ ã đ a nhiều b i ệ n p h p can thiệp làm giảm hình t h n h m ả n g amyloid, c c h thay đ ổ i c h u y ể n h o amyloid qua trung gian enzyme, tối đ a h o s ự t h ả i ( đ ặ c biệt t o m i ễ n dịch) 2.2 Các chất điều biến enzyme (enzyme modulator) Các kiện q trình chuyển hố protein tiền thân amyloid (APP) có t h ể định việc hình t h n h mảng amyloid Khi A P P đ ợ c c ắ t b i m e n asecretase s ẽ t o t h n h A P P h o tan (sAPP), k h ô n g sinh amyloid (nonamyloidogenic) Khi A P P đ ợ c c ắ t men (3-secretase s ẽ t o t h n h A(3, hình t h n h m ả n g Một men k h c Y-secretase, c ó vai t r ò hình t h n h mảng amyloid Khi A P P đ ợ c c ắ t men n y s ẽ t o t h n h n h ữ n g đ o n peptid nhỏ, AP42, r ấ t d ễ đích v i v hình t h n h m ả n g amyloid C a n thiệp làm g i ả m s ả n xuất Á p c ó đ ộ c tính c ó t h ể đ ợ c t h ự c h i ệ n b ằ n g c c h c h ấ t c c h ế men (3- v Ỵ-secretase, a thích h n , t ă n g c n g h o t tính asecretase đ ể t o c c d n g Á p k h ô n g đ ộ c Đ i ề u quan trọng đ t đ ợ c c c thao t c n y m k h ô n g g â y đ ộ c t ế b o liên quan đ ế n c c h ế Có lẽ, cách tiếp cận đạt nhiều tiến thao tác enzyme t h ự c nghiệm lâm s n g ứ c c h ế Y-secretase C c c h ấ t ứ c c h ế m e n chọn lọc đ a n g đ ợ c n g h i ê n c ứ u c c t h nghiệm l â m s n g , v i c c b o c o n g h i ê n c ứ u giai đ o n li v đ a n g tiến h n h giai đ o n HI M ộ t n g h i ê n c ứ u giai 328 đoạn li đ ã đ ợ c h o n t h n h v i chất LY450139 (cùa h ã n g EN Lilly), kết q u ả cho thấy đ ộ dung nạp t n g đ ố i tốt làm giảm nồng đ ộ Áp m u (Siemers cs 2006); Nghiên c ứ u giai đ o n IM bắt đ ầ u t 2008 Một thuốc khác, scyllo-inositol, đ a n g đ ợ c t h nghiệm lâm s n g giai đ o n li (do Elan Pharmaceuticals tài trợ), có t h ể thực qua ức c h ế Y-secretase Một số nghiên c ứ u v ề chất ức c h ế (3-secretase m hình thực nghiệm động vật đ ã đ ợ c b o c o Ví dụ, memapsin 2, c ó t c dụng làm giảm Á p chuột (Chang cs 2007) Một nghiên c ứ u k h c cho thấy chất ứ c c h ế psecretase làm giảm nồng đ ộ Áp m hình động v ậ t chuyển dạng, s dụng trọng lượng p h â n t thấp đ ễ làm giảm độc tính (Patrick v cs 2006) Hiệu q u ả cùa c c k h n g t h ể trực tiếp lên vị trí (site-directed antibodies), nhằm v o vị trí cắt cùa p-secretase APP, c c nghiên c ứ u nuôi cấy t ế b o , cho thấy chế làm giảm 50% nồng đ ộ Áp chủ y ế u tạo t h n h Ap42, c c đ o n c-terminal APP (Arbel Solomon 2007) Con đ n g a-secretase điều h o q u trình phosphoryl h o protein tạo thành c c APP h o tan, khơng g â y độc Kích thích proteinkinase-C qua c c hc-mơn steroid n h 17b-estradiol dehydroepiandrosterone cho thấy kích thích đ n g C c h ệ thống truyền tín hiệu t n g t ự đ ã đ ợ c đ ề xuất n h biện p h p can thiệp, mặc dù, thực t ế c c t h nghiệm lâm sàng s dụng c c h tiếp cận n y c h a thu đ ợ c kết q u ả mong muốn C c thuốc AchEls đ ã đ ợ c đ n h giá c c m ô hình sinh học này, chứng gián tiếp gợi ý c c thuốc n h ó m n y c ó t h ể kích thích c c đ n g a-secretase dẫn đ ế n hình t h n h c c peptid không tạo amyloid G i ả thuyết bắt nguồn t chứng t h â n cholinesterase làm t ă n g s ự biểu q u m ứ c Á p chuột chuyển dạng APP23 (Nitsch CS.1992) C c d ữ kiện k h c cho thấy chất ức c h ế cholinesterase m hình chuyền dạng, cải thiện khả n ă n g thực chuột m ê cung n c (khả n ă n g học) (van Dam De Deyn 2006) Một số nghiên c ứ u dịch n ã o bệnh nhân d ù n g chất ức c h ế cholinesterase đ ã đ ợ c tiến h n h đ ể xem có s ự cải thiện qua c c marker v ề t h c amyloid k h ô n g Một nghiên c ứ u ban đ ầ u bệnh n h â n d ù n g tacrine n ă m , cho thấy n g i đ p ứng v i điều trị, c c marker sinh học dịch n ã o c ó thay đ ỗ i chứng tỏ c ó s ự t ă n g tiết APP hoa tan (Clark cs 2001) Một sổ t c g i ả k h c nghiên c ứ u c c thuốc AchEls, k h ô n g thấy s ự thay đ ỗ i c c t h nghiệm lâm s n g ngắn hạn (Parnetti cs 2002) Bằng chứng này, y ế u , ùng hộ cho khái niệm s dụng dài hạn chất ứ c c h ế cholinesterase c ó t h ể c ó t c dụng thay đ ổ i bệnh 329 2.3 P r o t e i n t u Đám rối tơ thần kinh, bao gồm protein tàu phosphoryl hoá, t ổ n t h n g bệnh học c b ả n bệnh Alzheimer, v m ộ t s ố t c g i ả g ợ i ý mục tiêu đ i ề u trị t ố t h n amyloid Một s ố nghiên c ứ u g ợ i ý r ằ n g việc hình t h n h đ m rối t t h ầ n kinh thay đ ỗ i giải p h ẫ u b ệ n h s m n h ấ t bệnh Alzheimer (Haroutunian v cs 2007; Terry 2004) C c bình l u ậ n m i đ â y v ề tiêu chuẩn chẩn đ o n giải phẫu bệnh lý t h ầ n kinh (Consensus Report of the VVorking Group 1998; Murayama Saito 2004) g ợ i ý phải x e m x é t đ ậ m đ ộ đ m rối t t h ầ n kinh, đ ặ c biệt v ù n g v ò n ã o mũi (entorhinal), thiết lập c h ầ n đ o n b ệ n h Alzheimer N g i ta c ò n c h a v i ệ c t ă n g nồng đ ộ t u bị biến đ ỗ i v ề m ặ t hình t h ể c ó làm t ă n g m ứ c đ ộ nặng SSTT k h ô n g Một số t c g i ả cho nồng đ ộ t u phosphoryl h o bất t h n g t ă n g cao, t h ậ m chí t r c hình t h n h đ m rối t t h ầ n kinh, v c ó t h ể t h ấ y n ã o n g i bị suy g i ả m nhận t h ứ c n h ẹ (MŨI) n h bị b ệ n h Alzheimer (Haroutunian cs 2007) M ố i liên quan marker n y v i n h ậ n t h ứ c suốt q u trình tiến triền bệnh làm cho n ó trở t h n h m ụ c tiêu lý t n g đ ẻ can thiệp T u bị phosphoryl h o q u m ứ c g â y c ả n trở l ắ p r p vi ống, làm t ă n g p h huy m n g l i t h ầ n kinh (Geschvvind 2003) Một s ố c c h ế đ ợ c s dụng đ ễ can t h i ệ p v o protein t u , bao g m chất ứ c c h ế tau-kinase n h GSK-3 (Engel cs 2006), CDK-5 (Noble v cs 2003), c c thuốc trực tiếp h ỗ trợ s ự l ắ p r p vi ống C c thao t c n y c ó t h ể tiến h n h n g i ; n h n g c c thuốc c ó c c h ế n h v ậ y , đ ợ c s dụng c c định lâm s n g k h c , đ a n g đ ợ c đ n h giá c c m hình t h ự c nghiệm đ ộ n g vật Một ví d ụ paclitaxel (Taxol), m ộ t thuốc đ i ề u trị ung t h , đ ặ c hiệu chu kỳ t ế b o c ó t c dụng ổ n định vi ống c c m hình t ế b o Thuốc n y c c thuốc t n g t ự c ó t h ể c ó hiệu q u ả đ i ề u trị b ệ n h Alzheimer c c bệnh lý liên quan đ ế n t u k h c (Butler cs 2007) Lithium, m ộ t thuốc k h c đ ợ c s dụng n g i , làm g i ả m phosphoryl hoa t u , tích lũy t u , thoái hoa s ợ i trục m hình t h ự c n g h i ệ m đ ộ n g vật M ặ c d ù c c n g h i ê n c ứ u dịch t ễ g ợ i ý lithium c ó m ộ t s ố lợi ích, nhiên (Tiều n y c h a đ ợ c c h ứ n g minh c c t h nghiệm lâm s n g (Nakashima v cs 2005) C c c c h ế liên quan đ ế n t u x ứ n g đ n g đ ợ c nghiên c ứ u kỹ h n n h m ộ t mục tiêu đ i ề u trị t n g lai 2.4 Các kim loại Có số chứng cho thấy có tích lũy sắt não, vả điều cố t h ể x ả y s m q u trình p h t triển b ệ n h Alzheimer, t r c x u ấ t c c t ổ n t h n g giải phẫu b ệ n h lý c b ả n B ằ n g chứng n y d ẫ n đ ế n già thuyết 330 tích luỹ sắt c ă n n g u y ê n g â y bệnh Alzheimer, lấy bỏ sắt c ó t h ể c c h ế điều trị C c chứng t nghiên c ứ u m ù đ n 48 bệnh n h â n Alzheimer, đ ợ c chọn ngẫu nhiên, s dụng desferrioxamine (DFO), 125 mg tiêm bắp hai lần ngày, n g y tuần, 24 t h n g ; kết q u ả cho thấy tốc đ ộ suy giâm trung bình n h ó m đ ợ c điều trị chậm h n so v i n h ó m d ù n g giả d ợ c (Crapper cs 1991) Tuy nhiên, DFO, p h â n t lớn, a n c đ ợ c hấp thu qua đ n g tiêu h o h n g r o m u - n ã o Clioquinol, hợp chất g ắ n y ế u v i kim loại protein, làm c h ậ m s ự suy giảm nhận thức bệnh n h â n Alzheimer làm giảm đ n g k ể Áp chuột chuyển dạng; nhiên, thuốc này, n g u y ê n uy đ ợ c p h t triển n h k h n g sinh, có đ ộ c tính cao (Ritchie cs 2003) T h ế h ệ m i c c thuốc này, đ ợ c x c định bời c c t h nghiệm mối t n g quan cấu trúc-hoạt tính, bao gồm PBT2 (một thuốc Biotechnology Ltd.), đ ợ c b o c o an t o n thử nghiệm lâm s n g giai đ o n l i Bằng chứng cho thấy s dụng PBT2 làm giảm A042 dịch n ã o bệnh n h â n Alzheimer cải thiện điểm số bệnh n h â n c c trắc nghiệm chức n ă n g điều h n h (Lanníelt cs 2008) C c k ế t q u ả ban đ ầ u này, khơng nghi n g nữa, ủng hộ cho việc tiến hành c c t h nghiệm lâm s n g quy m ô lớn h n Điều trị axít ethylene-diaminetetraacetic mang lại số cải thiện bệnh n h â n Alzheimer T h n h phần hoạt động trà xanh, epigallocatechin gallate, cố t c dụng đồng thời n h chất antioxidant v loại bỏ kim loại, phối h ợ p v i chức n ă n g nhận t h ứ c tốt h n v tỷ l ệ mắc SSTT thấp c c n g h i ê n c ứ u dịch t ễ D i n h s n g chứng này, n g i ta ngày c n g c h ú ý h n đ ế n c c thuốc g ắ p bỏ kim loại, qua đ ợ c h n g r o máu n ã o , k h ô n g đ ộ c (Kuriyama cs 2006) Trong b o c o xem xét lại ba thuốc đ ợ c m ô tả c c nghiên c ứ u tiền lâm s n g : VK28, n g u y ê n m ẫ u thuốc gắp kim loại; M-30; HLA-20, dẫn xuất VK28, c ó t c dụng g ắ p kim loại bẫy gốc t ự (hiệu q u ả t n g t ự DFO) Hiện c h a có c c d ữ kiện n g i , nhiên m ô hình chuột thực nghiệm in vitro in vivo, cho thấy thuốc c ó t c dụng bảo v ệ hồi phục thần kinh; M-30 c ó t c dụng h n HLA-20 Đ i ề u đ n g nói epigallocatechin gallate (EGCG), dẫn chất trà xanh, c ó hiệu lực g ắ p bỏ sắt t n g đ n g v i DFO, M-30, HLA-20 T h ự c nghiệm in vitro cho thấy M-30, HLA-20, EGCG g â y ngừng chu trình t ế b o , gợi ý t c dụng bảo v ệ t h ầ n kinh c h ú n g , phần k h ả n ă n g c ả n trờ s ự tiến triển chu kỳ t ế b o Trong m ô hình chuột chuyển dạng, g â y hoạt hoa t ế b o c ó t h ể g â y c c tồn t h n g bệnh học giống bệnh Alzheimer, bao g m c c đ m rối t thần kinh, lắng đọng amyloid, v thoái h o thần kinh (Amit cs 2008) 331 Những d ữ kiện n y g ợ i ý g ắ p b ỏ sắt c ó t h ể m ộ t b i ệ n p h p đ i ề u trị bệnh Alzheimer, nhằm v o thay đ ỗ i s m chu kỳ t ế b o v t h i ế t lập lại chỗ nối x y - n p bị c c t ế b o t h ầ n kinh bị t ổ n t h n g Đ â y m ộ t h n g nghiên c ứ u c ó nhiều hứa h ẹ n 2.5 Chu kỳ tế bào Một cách tiếp cận khác nhằm xác định mục tiêu can thiệp bệnh Alzheimer v c c bệnh thoái h o thần kinh k h c , xuất p h t t g i ả thuyết v ề chu kỳ tế bào (cell cỵcle) C c h tiếp c ậ n n y c ó t c đ ộ n g xi d ò n g , c ó t h ể thay đ ổ i lắng đọng Á p t u , n h n g k h ô n g điều h o trực tiếp c c đ n g enzyme, tránh đ ợ c c c t c dụng phụ k h ô n g mong m u ố n G i ả thuyết n y dựa khái niệm rối loạn truyền tín hiệu gián p h â n v kiểm s o t chu kỳ t ế b o c ó t h ể g â y tổn t h n g b ệ n h học t h ầ n kinh N h i ề u c c h ế g â y rối loạn c c tín hiệu gián p h â n chu kỳ t ế b o , bao g m n g ộ đ ộ c kích thích, q u trình tiền-viêm, v t ă n g giải p h ó n g y ế u t ố t ă n g t r n g , t ấ t đ ề u c ó t h ể mục tiêu c c thuốc lâm s n g n h tiền lâm s n g v ề lý thuyết c AChEls memantine, đ ề u c ó t h ể hoạt động thông qua c c c c h ế này, AchEls cố t c dụng làm ngừng q u trình gián p h â n nuôi cấy t ế b o hoạt động memantine đ ợ c d ự đ o n điều h o tình trạng đ ộ c kích thích qua đối kháng glutamate Tuy nhiên, giả thuyết n y c ó t h ể x c định c c ứ n g viên k h c c ó hiệu h n điều h o trực tiếp hoạt động chu kỳ t ế b o Theo m hình chu kỳ t ế b o , bệnh Alzheimer, c c t ế b o t h ầ n kinh trải qua s ự tiến triền chu kỳ t ế b o t i x ả y s ự tái t o DNA C ó t h ể chọn lọc c c mục tiêu theo khả n ă n g d n g s ự p h t triển chu kỳ t ế b o giai đ o n sớm, v ậ y tránh đ ợ c s ự tái tạo, c ó t h ể n g u y ê n n h â n c c q u trình n h chuyển hoa protein k h ô n g n h ý muốn hoạt tính enzyme khống hiệu q u ả Lý t n g sinh học p h â n t s ẽ cung cấp m ộ t b ả n đ h o n chỉnh chu kỳ t ế b o thần kinh, x c định x c c c mục tiêu can thiệp đ ể tránh q u trình thối hoa Tuy n h i ê n , c c n h ó m thuốc g â y gián đ o n chu kỳ t ế b o t h n g kích thích q u trình c h ế t theo c h n g trình Do v ậ y , thuốc đ ợ c s dụng đ ể đ i ề u trị b ệ n h Alzheimer phải c ó t c dụng b ả o v ệ t h ầ n kinh Trong m ô hình g â y thối hoa thần kinh cấp, k h ả n ă n g bảo v ệ t h ầ n kinh đ ã đ ợ c chứng minh c c thuốc n h tlavopiridol, thuốc t h ự c n g h i ệ m đ ợ c chiết xuất t c â y thuốc Ấn Đ ộ , v retinoic acid, thuốc đ ã đ ợ c chấp nhận s dụng s ố b ệ n h da (Pepper cs 2003; W u CS.1996) Một số thuốc k h c , n h statin v chất đ ố i k h n g peroxisome proliíerator-activated receptor-gamma, c ó tính chất g â y g i n đ o n chu kỳ t ế b o t n g t ự (Heneka cs 2005; Murakami v cs 2001) M ặ c d ù c c h tiếp c ậ n can thiệp v o chu kỳ t ế b o c ó t h ể h ữ u ích, phải đ n h giá c c khía 332 cạnh k h c n h khả n ă n g t h â m nhập v o n ã o , tính phù hợp d ù n g lâu dài, v đ n g chuyển h o u H n nữa, nhiều thuốc đ ợ c p h t triển đ ể điều trị ngắn hạn, c ó t h ể có c c t c dụng phụ c ó hại d ù n g lâu dài n g i già, t h n g có nhiều bệnh phối hợp phải d ù n g nhiều loại thuốc, c n g làm tăng nguy c t n g t c thuốc-thuốc C h ú n g ta c h a hiểu biết đ ầ y đủ v ề trình b ê n d i chu kỳ t ế b o thần kinh đ ề x c định c c mục tiêu nhằm phát triển c c biện p h p điều trị m i Tuy nhiên, việc x c định c c thuốc có, c ó khả nắng n g ă n c n s ự v o bất t h n g t ế b o c ó t h ể tạo c c thuốc bảo v ệ thần kinh m i , cần đ ợ c nghiên c ứ u c c m hình động vật thực nghiệm sau đ ó tiến h n h c c t h nghiệm lâm s n g n g i Y HỌC CÁ NHÂN HOA Với biện pháp điều trị SSTT có, việc sử dụng cho hợp lý t h c h thức Hiện t i , c ó bệnh đ ợ c chấp thuận điều trị bệnh Alzheimer V ậ y m , c ó chứng cho thấy c ù n g n h ó m thuốc c ó thể đ ợ c s dụng nhiều bệnh lý, bao g m bệnh Pick, suy giảm nhận thức mạch m u , v t h ậ m chí, suy giảm nhận t h ứ c nhẹ Trên t h ự c t ế , c c biện p h p điều trị nhằm v o t ă n g hoạt tính c c chất dẫn truyền thần kinh; c c h ế n y c ó t h ể giúp cải thiện triệu chứng nhiều bệnh, kể lão hố bình t h n g Khái niệm y học cá nhân hố (personalized medicine) - ví dụ, d ự b o , chẩn đ o n , đ i ề u trị dựa v o đ ặ c đ i ể m sinh học p h â n t c n h â n chắn s ẽ mang lại kết q u ả tốt h n C ó ba c c h , qua đ ó c c marker sinh học có t h ể đ ợ c s dụng đ ể định h n g điều trị bệnh Alzheimer: đ ễ chẩn đ o n d ự đ o n tiến triển bệnh v i đ ộ x c cao h n ; đ ễ chọn biện p h p điều trị v i đ ộ nhạy cao nhất; đ ể x c định c c t n g t c thuốc có t h ể ảnh h n g đ ế n kết q u ả điều trị (ví dụ t n g t c thuốc-thuốc, thuốc-môi trường, ) C h ú n g ta c h a hiểu biết c c h đ ầ y đủ v ề c s thông tin di truyền n h s ự t n g t c di truyền môi t r n g , c ó t h ể dẫn đ ế n c c bệnh biểu bệnh đ ặ c t r n g Hiện tại, số lĩnh v ự c y học k h c , n g i ta đ ã s dụng c c marker p h â n t di truyền đ ể định h n g điều trị đ t hiệu q u ả u Ví dụ, s dụng c c marker sinh học giúp lựa chọn biện p h p điều trị u ung t h vú, hay chọn liều thuốc chống đ ô n g Nhiều marker di truyền c ó t h ể đ ợ c s dụng đ ễ chẩn đ o n p h â n SSTT d ự b o tiến triển bệnh Một c c marker đ ợ c nghiên nhiều apolipoprotein E, đ ó allele £4 phối h ợ p v i tỷ l ệ cao bệnh Alzheimer M ộ t sổ nghiên c ứ u c c bệnh n h â n suy g i ả m nhận biệt cứu mắc thức 333 n h ẹ , s dung c c trắc nghiệm thần kinh t â m lý chặt c h ẽ , s ự c ó m ặ t apolipoprotein E allele giúp cải thiện k h ả n ă n g d ự đ o n b ệ n h Alzheimer Một marker k h c liên quan đ ế n bệnh Alzheimer gen neuronal sortilin-related receptor SORL1 (còn đ ợ c g ọ i LR11 SORLA) (Rogaeva v cs 2007) V i ệ c x c định c c bất t h n g thụ t h ể đ ặ c hiệu c ó t h ể cung c ấ p c c mục tiêu can thiệp đ ặ c hiệu Những tiến kỹ thuật hình ảnh học thần kinh mang lại khía c n h k h c điều trị c n h â n h o Chụp cắt lớp positron (PET) với Pittsburg compound B c ó t h ể x c định định l ợ n g s ự tích luỹ amyloid n ã o , n g i k h ô n g c ó suy g i ả m nhận t h ứ c (Mintun cs 2006 ) Vì amyloid n ã o mục tiêu đ ể can thiệp, n g i ta c ó t h ể sử dụng kỹ thuật chụp hình n y đ ề x c định bệnh n h â n n o s ẽ đ p ứ n g tốt với can thiệp n h H n nữa, chụp hình n ã o đ ó n g m ộ t vai trò quan trọng đ n h giá hiệu q u ả điều trị t h ô n g qua việc định l ợ n g s ự giảm amyloid g ắ n Pittsburg compound B 3.1 ứng dụng marker di truyền chẩn đốn Một ví dụ sử dụng marker di truyền chẩn đoán bệnh Alzheimer đ ợ c Ray cs (2007) b o c o , đ ó t c g i ả liệt k ê 18 protein b o hiệu huyết t n g , c ó t h ể p h â n biệt bệnh n h â n Alzheimer v i n g i bình t h n g , v c c t h ể SSTT k h c D ự a v o c c marker n y n g i ta c ó thể d ự đ o n khả n ă n g chuyển t suy g i ả m nhận t h ứ c n h ẹ sang b ệ n h Alzheimer; c c protein đ ặ c hiệu c c chất đ i ề u h o tạo m u , đ p ứ n g m i ễ n dịch, chết theo c h n g trình, h ỗ trợ t h ầ n kinh Một x é t nghiệm di t r u y ề n cho p h é p d ự đ o n s ẽ tiến triển nhanh t h n h SSTT s ẽ m ộ t p h n g t i ệ n chẩn đ o n lâm s n g h ữ u hiệu N h m ộ t tiêu chuẩn lựa chọn b ệ n h n h â n c c thừ nghiệm lâm s n g v ề MCI, xét nghiệm di truyền cho p h é p x c định c c nhóm chuyển dạng nhanh, tối đ a hoa khả n ă n g đ n h giá t c dụng thuốc thời gian ngắn H n nữa, marker x c định đ ợ c c c h ế sinh học c ó liên quan v ề mặt nguyên với bệnh, việc điều trị có t h ể nhằm v o c c h ế n y Việt Nam, nghiên cứu Bệnh viện Lão khoa Trung ương, định l ợ n g c c marker sinh học dịch n ã o b ệ n h n h â n SSTT; k ế t cho thấy nồng đ ộ T-Tau v P-Tau 181 t ă n g cao, AB42 g i ả m rõ n h ó m SSTT so v i n h ó m chứng (Phạm Thắng, T T h n h Văn, Nguyễn Trọng H n g , Trần V i ế t Lực cs 2008) 3.2 ứng dụng marker di truyền lựa chọn điều trị Như trình bày, có nhiều mục tiêu chế liên quan đến bệnh học triệu chứng bệnh Alzheimer, bao g m c c p h â n t n h ÁP v t u , v c c men liên quan việc x lý sai c c p h â n t n y đ ể t o t h n h c c d n g g â y 334 lộc Khi x c định đ ợ c c c gen g â y bệnh, c h ú n g ta c ó t h ể p dụng c c biện Dháp điều trị cho c n h â n , dựa v o đặc điểm di truyền h ọ V i ệ c n h ă m /ào c c protein đ n đ ộ c c ó the q u đ n giản đ ể chọn biện p h p can thiệp $ hiệu q u ả hầu hết bệnh n h â n Trong t n g lai, việc s dụng nhiêu marker ji truyền đ ể chọn c c biẹn p h p điều trị x c điều khả thi 3.3 ứng dụng marker di truyền việc đảm bảo an toàn tối đa Vấn đề an toàn thách thức lớn với điều trị phát minh thuốc m i T c dụng phụ p h ổ biến, t h n g đ ợ c quy cho d ù n g liêu không đủng, n h n g thật ra, n h t nửa số t r n g hợp c ó liên quan đ e n nguyên n h â n di truyền (Classen CS.1997) T i nay, tỷ l ệ g ặ p c c t c dụng phụ điều trị bệnh Alzheimer cao, t i 50% Mặc d ù c c t c dụng phụ c ó t h ể đ ợ c quản lý, n h n g khơng có xét nghiệm đ ể x c định người có t h ể gặp c c t c dụng phụ n h Đ ố i với việc p h t triển c c thuốc t n g t ự n h T c dụng phụ n g u y ê n n h â n phải n g n g nhiều thử nghiệm l â m s n g c ó hứa hẹn, kể trị liệu m i ễ n dịch N ế u c c nhà nghiên cứu có t h ể d ự đ o n đ ợ c c c nguy c n h vậy, h ọ c ó t h ể chọn lựa đối tượng v o nghiên c ứ u c c h an t o n C ó nhiều ví dụ v ề tính đ a dạng di truyền có t h ể d ự đ o n chuyển hoa thuốc lựa chọn đ i ề u trị c c lĩnh vực bệnh khác, cho p h é p c c n h nghiên c ứ u loại bỏ c c thuốc cố nhiều tác dụng phụ hiệu q u ả thấp HIỆN TẠI VÀ TƯƠNG LAI Theo nhiều cách khác nhau, thầy thuốc áp dụng y học cá nhân hoa (personalized medicine) chẩn đ o n điều trị c c rối loạn nhận thức Ý thức đ ợ c c c bệnh n h â n đ p ứng k h c v i điều trị, c c thầy thuốc thường s dụng c c xét nghiệm chẩn đ o n đ ể biết rõ h n v ề bệnh tình bệnh nhân, chọn c c biện p h p điều trị đ ặ c hiệu v liều thuốc p h ù h ợ p , dựa vào c c kết xét nghiệm này, n h tiền s gia đình, c c b ệ n h k è m theo, c c y ế u tố v ề lối sống Trong bệnh Alzheimer v c c bệnh k h c ả n h hường đ ế n nhận thức, t lâu n g i ta đ ã quan t â m đ ế n việc x c định đ ặ c đ i ể m cùa rối loạn p h â n loại c c h x c C c trắc nghiệm thần kinh t â m lý có giá trị việc giúp p h â n biệt c c t h ể suy giảm nhận t h ứ c SSTT k h c Việc x c định c c t h ể đ ặ c biệt MOI cho p h é p d ự đ o n s ự p h t triển thành SSTT đ ã đ ợ c x c định bời suy giảm đ ặ c hiệu c c trắc nghiệm v ê tri nhớ C c chứng cho thấy s ự thay đ ổ i đ ặ c t r n g c c trắc nghiệm thần kinh t â m lý có t h ể d ự đ o n c c t h ể SSTT k h c (Busse cs 2006) Mặc dù k h ô n g chần đ o n , việc s dụng c c kiểu g n apolipoprotein E, phối hợp v i hỏi bệnh v k h m lâm s n g c ó t h ể giúp khẳng định c h â n đ o n giai đ o n s m suy giảm nhận thức (Casseli v cs 2007) C c marker sinh học m i s ẽ giúp cho định h n g điều trị Trọng c h đợi, c h ú n g ta cần ý thức c c đ ặ c điểm p h â n t n h có t h ê đ ợ c x c định c ầ n thiết đ ầ u t nghiên c ứ u c c lĩnh v ự c 335 T À I L I Ệ U T H A M K H Ả O TIẾNG VIỆT Nguyễn Thanh V â n P h m T h ắ n g Alzheimer: c c h ế v n g u y ê n tắc c c p h n g p h p điều trị T p chí t h n g tin Y học 11:9-12, 2004 P h m T h ắ n g , T T h ả n h V ă n , Nguyễn Trọng H n g , T r ầ n V i ế t Lực cs B c đ ầ u đ n h giá vai trò c c d ấ u ấ n sinh học o n g c h ầ n đ o n sa sút trí t u ệ TIÊNG ANH Amit T, Avramovich-Tirosh Y, Youdim MB, et ai: Targeting multiple Alzheimer's disease etiologies with multimodal neuroprotective and neurorestorative tron chelators FASEB J 22:1296-1305, 2008 Arbel M, Solomon B: A novel immunotherapy for Ateheimer^s disease: antibodies against the beta-secretase cleavage site of A P P Cun- Alzheimer Res 4:437-445, 2007 Black SE, Doody R, Li H, et ai: Donepezil preserves cognition and global íunction in patients with severe Alzheimer disease Neurology 69:459-469, 2007 Busse A, Hensel A, Guhne u , et ai: Mild cognitive impairment: long-term course of four clinical subtypes Neurology 67:2176-2185, 2006 Butler D, Bendiske J, Michaeiis ML, et ai: Microtubule-stabilizing agent prevents protein accumulation-induced loss of synaptic markers Eur J Pharmacol 562:20-27, 2007 Caselli RJ, Reiman E M , Locke DE, et ai: Cognitive domain decline in healthy apolipoprotein E epsilon homozygotes b e í o r e the diagnosis of mild cógnitive impairment Árch Neurol 64:1306-1311, 2007 Chang W P , Downs D, Huang XP, et ai: Amyloid-beta reduction by memapsin (beta-secretase) immunization FASEB J 21:3184-3196, 2007 Clarke NA, Soininen H, Gustatson L, et ai: Tacrine may alter APP-like protein levels in the lumbar CSF of Alzheimer patients Int J Geriatr Psychiatry 16:1104-1106, 2001 336 Classen D e , Pestotnik SL, Evans RS, et ai: Adverse drug events in hospitalized patients JAMA 227:301-306,1997 10 Consensus Report of the VVorking Group: Molecular and biochemical markers of A l z h e i m e f s disease The Ronald and Nancy Reagan Research Institute of the Ateheimei^s Association and the National Institute ô n Aging VVorking Group Neurobíol Aging 19:109-116,1998 H C r a p p e r McLachlan DR, Dalton A J , Kruck TP, et ai: Intramuscular d e s í e r r i o x a m i n e in patients with Abheimer^s disease Lancet 3 : 1308, 1991 12 Engel T, Hernandez F, Avila J, et ai: Full reversal of Ateheimei^s diseaselike phenotype in a mouse model with conditional overexpression of glycogen synthase kinase-3 J Neurosci 26:5083-5090, 2006 13 Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR: "Mini-Mental state": a practical method for grading the cognitive status of patients for the physician J Psychiatr Res 12:189-198,1975 14 Geschvvind DH: T u phosphorylation, tangles, and neurodegeneration: chicken or the egg? Neuron 40:457-460, 2003 the 15 Haroutunian V, Davies p , Vianna c , et ai: T u protein abnormalities associated with the progression of Alzheimer disease type dementia Neurobiol Aging 28:1-7, 2007 16 Heneka MT, Sastre M, Dumitrescu-Ozimek L, et ai: Acute treatment with the PPARgamma agonist pioglitazone and ibuproten reduces glial inílammation and Abeta1-42 levels in APPV717I transgenic mice Brain 128:1442-1453,2005 17 Howard RJ, Juszczak E, Ballard CG, et ai: Donepezil for the treatment of agitation in Abheimei^s disease N Engl J Med 57:182-192, 2007 18 Kaduszkiewicz H, Zimmermann T, Beck-Bornholdt HP, et ai: Cholinesterase inhibitors for patients with A^heime^s disease: systematic review of randomised clinical trials BMJ 331:321-732, 2005 19 Kuriyama s, Hozawa A, Ohmori K, et ai: Green tea consumption and cognitive íunction: a cross-sectional study tròm the Tsurugaya Project A m J c u n Nutr 83:355-361,2006 20 Lanníelt L, Blennovv K, Zetterberg H, et ai: Safety, efficacy, and biomarker íindings of PBT2 in targeting Abeta as a moditying therapy for Alzheimer 's 337 disease: a phase I la, double-blind, randomised, placebo-controlled tríal Lancet Neurol 7:779-786, 2008 Lesne s, Koh M ĩ , Kotilinek L, et ai: A specitic amyloid-beta protein assemblỵ in the brain impairs memory Nature 440:352-357, 2006 22 Lucca u , Nobili A, Riva E, et ai: Cholinesterase inhibitor use and age in the general population Arch Neurol 63:154-155, 2006 23 Mintun MA, Larossa G N , Sheline Y l , et ai: [11CJPIB in a nondemented population: potential antecedent marker of Alzheimer disease Neurology 67:446-452, 2006 24 Murakami M , Goto T, Saito Y, et ai: The inhibitory effect of simvastatin ôn growth in malignant gliomas—with special r e í e r e n c e to its local application with fibrin glue spray in vivo, Int J Oncol 19:525-531, 2001 25 Murayama s, Saito Y: Neuropathological diagnostic criteria f o r Ateheimei^s disease Neuropathology 24:254-260, 2004 26 Nakashima H , Ishihara T, Suguimoto p , et ai: Chronic lithium treatment decreases t u lesions by promoting ubiquitination in a mouse model of tauopathies Acta Neuropathol (Berl) 110:547-556, 2005 27 National Institute f o r Health and Clinical Excellence: Donepezil, galantamine, rivastigmine (review) and memantine f o r treatment of Alzheimer's disease (fìnal appraisal document,2006) Available át: http://www.nice.org.uk/ 28 Nitsch R M , Slack BE, VVurtman RJ, et ai: Release of Alzheimer amyloid precursor derivatives stimulated by activation o i muscarinic acetylcholine receptors Science 258:304-307, 1992 29 Noble w , Olm V, Takata K, et ai: Cdk5 is a key factor in t u aggregation and tangle tormation in vivo Neuron 38:555-565, 2003 30 Parnetti L, Amici s, Lanari A, et ai: Cerebrospinal fluid levels of biomarkers and activity of acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase in A D patients b e í o r e and after treatment with different A C h E inhibitors Neurol Soi 23:S95-S96, 2002 31 Pepper c, Thomas A, Fegan c, et ai: Flavopiridol induces apoptosis in Bcell chronic lymphocytic leukaemia cells through a p38 and ERK MAP kinase-dependent mechanism Leuk Lymphoma 44:337-342, 2003 338 32 Raina p , Santaguida p , Ismaila A, et ai: Effectiveness of cholịnesterase inhibitors and memantine for treating dementia: evidence revievv f o r a clinical practice guideline Ann Intern Med 148:379-397, 2008 33 Ray s, Britschgi M , Herbert c , et ai: Classiíication and prediction of clinical Ateheimei^s diagnosis based ôn plasma signaling proteins N t Med 3:1359-1362,2007 ỉ 34 Ritchie c w , Bush A I , Mackinnon A, et ai: Metal-protein attenuation with iodochlorhydroxyquin (clioquinol) targeting Abeta amyloid deposition and toxicity in Alzheimer disease: a pilot phase clinical trial Arch Neurol 60:1685-1691, 2003 35 Rogaeva E, Mèng Y, Lee JH, et ai: The neuronal sortilin-related receptor SORL1 is genetically associated with Alzheimer disease N t Genet 39-168-177, 2007 36 Schmitt FA, Ashtord w , Ernesto c , et ai: The severe impairment battery: concurrent validity and the assessment of longitudinal change in Ateheime^s disease The Ateheimei^s Disease Cooperative study Alzheimer Dis Assoc Disord 11 :S51 - S , 9 37 Siemers ER, Quinn JF, Kaye J, et ai: Effects of a gamma-secretase inhibitor in a randomized study of patients with Alzheimer disease Neurology 66:602-604, 2006 38 Terry RD: Tangles precede plaques, bút don't cause t h è m Neurobiol Aging 25:741-742, 2004 39 van Dam D, De Deyn PP: Cognitive evaluation of d i s e a s e - m o d i í y i n g efficacy of galantamine and memantine in the APP23 model Eur Neuropsychopharmacol 16:59-69, 2006 40 VVinblad B, Kilander L, Eriksson s, et ai: Donepezil in patients with severe Ateheime^s disease: double-blind, parallel-group, placebo-controlled study Lancet 367:1057-1065 2006 41 Wu F, Buckley s, Bui KC, et ai: Cell cycle arrest in G0/G1 phase by contact inhibition and TGF-beta in mink M v l L u lung epithelial cells, A m J Physiol 270:L879-L888, 1996 339 NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC B Ê N H V À C Ấ C T H Ể S A A M H E I M E R S Ứ T T R Í T U Ệ Chịu trách nhiệm xuất HOÀNG TRỌNG QUANG Biên tập, sửa can: PGS TS PHẠM THẮNG BÙI THANH KHIẾT Trình bày bìa: CHU HÙNG Kỹ thuật viên: Đ ỗ THU TRANG In 1.000 cuốn, khổ 16x24 em Xưởng in Nhà xuất Y học Giấy p h é p xuất số: 369 - 2010/CXB/10 - 50/YH In xong nộp lưu chiểu quý li n ă m 2010 K H Á C ... Science 29 8:789791 ,20 02 1 02 Silverman D H , Small GW, Chang CY, et ai: Positron emission tomographỵ in evaluation of dementia: regional brain metabolism and long-term outcome JAMA 28 6 :21 20 -21 27, 20 01... m 15:869-877, 20 05 78 Mungas D, Jagust W J , Reed BR, et ai: MRI predictors of cognition in subcortical ischemic vascular disease and Ateheimei^s disease Neurology 57 :22 29 -22 35, 20 01 79 Murrell... Neurol 1:13 -21 , 20 02 98 Schneider JA, Arvanitakis z, Bang w , et ai: Mixed brain pathologies account for most dementia cases in communitydvvelling older persons Neurology 69 :21 97 -22 04, 20 07 99 Schroter