MỐI LIÊN QUAN GIỮA HEN PHẾ QUẢN và VIÊM mũi dị ỨNG ở TRẺ EM

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI -*** - CHUYÊN ĐỀ MỐI LIÊN QUAN GIỮA HEN PHẾ QUẢN VÀ VIÊM MŨI DỊ ỨNG Ở TRẺ EM Giáo viên hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Thị Diệu Thúy Học viên : Cao Thị Bích Hảo Chuyên ngành : Nhi khoa – Cao học khóa 26 Hà Nội – 2018 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT CD3 CD4 CD8 CRP DNA TNF - α IL – IL – GOT GPT Fas FasR Cluster differentiation Tế bào lympho T - CD4 Tế bào lympho T - CD8 C - Reactive Protein Deoxyribonucleic acid Yếu tố hoại tử u Interleukin Interleukin Glutamat oxaloacetat Tế bào lympho T - CD3 Proten C phản ứng Axít nucleic Tumor necrosis factor transaminase Glutamat pyruvat transaminase Factor apoptosis signal Factor apoptosis signal receptor HLA Human Leucocyte Antigen Kháng nguyên bạch cầu người MHC Major histocompatibility Phức hợp hồ hợp mơ chủ yếu SCORTEN SJS TEN complex Severity scores for TEN Điểm SCORTEN Stevens-Johnson syndrome Hội chứng Stevens - Johnson Toxic Epidermal Necrolysis Hội chứng Lyell MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ I LỊCH SỬ, DỊCH TỄ 1.1.Lịch sử phát 1.2 Dịch tễ học II CĂN NGUYÊN, CƠ CHẾ BỆNH SINH VÀ ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC 2.1 Căn nguyên gây bệnh 2.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến trình sinh bệnh học 2.2.1 Yếu tố liên quan đến thuốc 2.2.2 Yếu tố liên quan đến "bệnh thứ nhất" (lý dùng thuốc): .5 2.2.3 Yếu tố liên quan đến đường vào thể thuốc 2.2.4 Yếu tố liên quan đến tuổi 2.2.5 Yếu tố liên quan đến địa (vai trò di truyền) .5 2.3 Cơ chế bệnh học phân tử .6 2.4 Đặc điểm mô bệnh học 2.4.1.Cấu trúc da .8 2.4.2 Một số biến đổi mô bệnh học thượng bì 11 2.4.3 Tổn thương mô bệnh học 12 III ĐẶC ĐIÊM LÂM SÀNG .13 3.1 Hội chứng Stevens - Johnson 13 3.2 Hội chứng Lyell 14 3.3 Các thể lâm sàng 16 IV CHẨN ĐOÁN 17 4.1 Lâm sàng: 17 4.2 Cận lâm sàng .17 V ĐIỀU TRỊ 18 5.1 Dừng tác nhân nghi ngờ nguyên nhân gây bệnh 18 5.2 Chăm sóc hỗ trợ 18 5.3 Liệu pháp dùng thuốc: 22 5.3.1.Corticosteroid: 22 5.3.2 Cyclosporine 23 5.3.3 Immunogloulin đường tĩnh mạch 24 5.3.4 Các phương pháp khác 25 VI BIẾN CHỨNG 25 6.1 Biến chứng cấp tính 25 6.2 Các biến chứng mạn tính .26 VII TIẾN TRIỂN, TIÊN LƯỢNG .26 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC HÌNH Hình 1: Cơ chế diệt tế bào đích tế bào lympho TCD8 Hình 2: Cấu trúc da bình thường .9 Hình 3: Mơ bệnh học bệnh nhân có hội chứng TEN .13 Hình 1: Tổn thương da, niêm mạc bệnh nhân có hội chứng SJS dị ứng thuốc lamotrigine .14 Hình 3.2: Tổn thương da, niêm mạc bệnh nhân có hội chứng TEN dị ứng thuốc penicillin V .15 Hình 3: Hình ảnh hội chứng SJS, hội chứng chuyển tiếp SJS TEN, hội chứng TEN dựa diện tích da bị tổn thương 17 ĐẶT VẤN ĐỀ - Dị ứng dùng thuốc vấn đề thời y học giới nước Việc đầu tư nghiên cứu dị ứng thuốc cần thiết nhiều nguyên nhân: danh sách loại thuốc ngày dài, tỷ lệ người dùng dị ứng thuốc ngày tăng, bệnh cảnh lâm sàng dị ứng với thuốc phong phú đa dạng với phát triển kinh tế thị trường [1] - Có nhiều thể dị ứng thuốc với nhiều biểu lâm sàng khác nhau, mức độ bệnh từ nhẹ đến nặng Trong đó, hoại tử thượng bì nhiễm độc hay hội chứng Lyell (Toxic Epidermal Necrolysis - TEN) hội chứng Stevens Johnson (SJS) tổn thương da, niêm mạc nặng dị ứng thuốc Hai hội chứng gặp với tỉ lệ 1-2/1.000.000 dân số [2] - Các bệnh nhân có hội chứng thường điều trị khoa điều trị chuyên sâu dị ứng - miễn dịch Do hội chứng gặp lại điều trị khoa chuyên sâu nên với bác sĩ lâm sàng nói chung hội chứng cịn chưa hiểu biết đầy đủ Chuyên đề cho nhìn tổng quan chung bệnh, tập trung sâu tìm hiểu chế bệnh sinh, tiếp cận chẩn đốn điều trị bệnh Từ giúp bác sĩ, đặc biệt tuyến sở có hiểu biết định bệnh, chẩn đốn sớm, có điều trị ban đầu phù hợp chuyển bệnh nhân đến chuyên khoa nhằm giảm thấp tỉ lệ tử vong biến chứng bệnh I LỊCH SỬ, DỊCH TỄ 1.1.Lịch sử phát - Theo Fritsch Ruiz - Maldonado, hội chứng hồng ban đa dạng mô tả từ thời cổ đại Năm 1814, Bateman người mô tả bật thương tổn “hình bia bắn” năm 1862, Bazin người thừa nhận tổn thương niêm mạc triệu chứng bệnh [3] - Năm 1866, Ferdinand von Hebra lần mô tả đặc điểm tổn thương hồng ban đa dạng, ông xếp hình thái tổn thương lâm sàng vào nhóm đặt tên “hồng ban đa dạng tiết dịch” (Erythema exudativum multiforme) Từ đến nay, bệnh da có bọng nước sâu nghiên cứu khơng da, niêm mạc mà cịn quan nội tạng khác [3] - Năm 1922, Stevens Johnson mô tả trường hợp nặng hồng ban đa dạng với tổn thương nặng mắt “các dát xuất huyết da màu đỏ tía, có hoại tử trung tâm”, ngày gọi hội chứng StevensJohnson [3] Năm 1950 Thomas cho hồng ban đa dạng SJS hai thể bệnh khác mức độ nặng nhẹ Từ đó, ơng đưa thuật ngữ hồng ban đa dạng tổn thương dạng nhỏ (Erythema multiforme minor) hồng ban đa dạng tổn thương dạng lớn (Erythema multiforme major) để gọi hai thể bệnh tương ứng nói SJS coi đồng nghĩa với hồng ban đa dạng tổn thương dạng lớn có tổn thương niêm mạc [2], [4] - Năm 1956, Alan Lyell mô tả trường hợp lâm sàng chi tiết gồm triệu chứng da, niêm mạc nội tạng nặng dùng thuốc ơng gọi “hoại tử thượng bì nhiễm độc” (Toxic Epidermal Necrolysis), ngày gọi hội chứng Lyell [3] 1.2 Dịch tễ học - Trong vài nghiên cứu giới từ 1975 đến 2003 cho thấy tỷ lệ mắc SJS khoảng 1,1 - 7,1 trường hợp/triệu dân/năm TEN 0,4 1,2 trường hợp/triệu dân/năm Khoảng 80% bệnh nhân SJS/TEN nguyên nhân dị ứng thuốc, nhiễm trùng chiếm 10,4% bệnh nhân SJS 3,2% bệnh nhân TEN [4] - Các hội chứng gặp phụ nữ nhiều gấp đôi nam giới, chủ yếu người lớn gặp trẻ em Bệnh thường gặp rải rác, gặp hàng loạt số đông người dùng loại thuốc gây dị ứng Nếu bệnh nhân lần sau sử dụng thuốc gây SJS TEN biểu dị ứng nặng lần trước [3],[4] - Trong nghiên cứu tình hình dị ứng kháng sinh khoa Dị ứng - MDLS, Bệnh viện Bạch Mai (1981 - 1990), Lê Văn Khang thông báo 295 người bệnh dị ứng với 10 nhóm thuốc, SJS TEN có 20 trường hợp [5] Cũng khoa Dị ứng - MDLS (1991-1995), nghiên cứu dị ứng thuốc, Nguyễn Văn Đồn cho biết có 511 trường hợp dị ứng với 24 nhóm thuốc, có tới 57 trường hợp SJS TEN chiếm tỷ lệ 11,2%, tỷ lệ tử vong chung SJS/TEN 5,3%, riêng hội chứng SJS 4,3% TEN 9,1% [1] - Nghiên cứu Nguyễn Năng An Nguyễn Văn Đoàn 25 năm từ 1981-2005 khoa Dị ứng - MDLS, Bệnh viện Bạch Mai 2067 người dị ứng thuốc cho thấy tỷ lệ bệnh nhân SJS TEN 10,35%, tỷ lệ tử vong chung hai hội chứng 6,07% [6] II CĂN NGUYÊN, CƠ CHẾ BỆNH SINH VÀ ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC 2.1 Căn nguyên gây bệnh - SJS thể đặc biệt hồng ban đa dạng, chủ yếu thuốc Dấu hiệu đặc trưng xuất bọng nước nhanh dát xuất huyết nhiều kích cỡ, thương tổn “hình bia bắn khơng điển hình” tổn thương nhiều vùng niêm mạc (niêm mạc miệng, kết mạc mắt niêm mạc hậu môn-sinh dục…) [1], [3], [4] - Cả hai hội chứng có nguyên gây bệnh sau: + Do thuốc: 80 - 95% nguyên nhân TEN 50% SJS thuốc Tất thuốc gây hai hội chứng thường gặp là: thuốc chống động kinh (carbamazepine), thuốc hạ axít Uric máu (allopurinol), thuốc chống viêm non steroid, kháng sinh, nhóm sulfamid sulfamid chậm Ngồi ra, cịn gặp thuốc chống sốt rét, thuốc kháng herpes, hydantoine, thuốc kháng lao,…[3], [4] + Do nhiễm khuẩn, nhiễm virus: số trường hợp gặp nhiễm khuẩn với Mycoplasma pneumoniae, Histoplasmosis, Adenovirus, nhiễm virus CMV (Cytomegalo virus), HSV (Herpes simplex virus), EBV (Epstein Barr virus), viêm gan A, Mononucleosid,…[3] + Do tiêm vaccin, huyết + Phản ứng thải bỏ mảnh ghép vật chủ + Một số u ác tính như: u tế bào vảy phổi, u lympho Hodgkin, số bệnh bạch cầu [7] + Khoảng 5% trường hợp SJS TEN không rõ nguyên nhân [1], [2] 2.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến trình sinh bệnh học Cho đến nay, chế gây bệnh hội chứng SJS TEN xác định chế hỗn hợp [4] Tuy nhiên, người ta nhận thấy có số yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng dị ứng thuốc [1] 2.2.1 Yếu tố liên quan đến thuốc - Tính sinh miễn dịch: có số thuốc gây miễn dịch trạng thái tự nhiên: protein dị loài, huyết khác loài, số enzym hormon Đa số thuốc hapten, gây dị ứng kết hợp với protein chuyển Bản chất yếu tố dị nguyên: xuất phản ứng dị ứng địi hỏi phải có nhiều định kháng ngun phân tử dị nguyên cần thiết cho tượng bắc cầu IgE tạo thành phức hợp miễn dịch gây bệnh Một số trường hợp thuốc tự nhiên khơng đóng vai trị kháng ngun mà chất chuyển hóa nguyên nhân gây dị ứng thuốc Điều giải thích phát trạng thái mẫn cảm với thuốc tiến hành xét nghiệm in vitro, sử dụng lại gây dị ứng [8] - Dị ứng chéo: Một số thuốc có phản ứng chéo giống cấu trúc với thuốc khác họ Có thuốc gây phản ứng chéo với dị nguyên khác thuốc [1], [9] 2.2.2 Yếu tố liên quan đến "bệnh thứ nhất" (lý dùng thuốc): - Người ta gọi lý dùng thuốc “bệnh thứ nhất” chủ yếu nhiễm trùng (vi khuẩn, virus, ký sinh trùng…) làm tăng tính phản ứng thể đặc biệt tế bào, từ thể người trở nên nhạy cảm với yếu tố “lạ” dễ bị dị ứng thuốc [1], [6] 2.2.3 Yếu tố liên quan đến đường vào thể thuốc - Đường tiêm, truyền niêm mạc dễ gây dị ứng đường dùng thuốc khác [1], [6] 2.2.4 Yếu tố liên quan đến tuổi - Trẻ em người già bị dị ứng thuốc trẻ em hệ thống đáp ứng miễn dịch chưa hồn chỉnh cịn người già hệ thống suy giảm hoạt động hiệu [1], [6] 2.2.5 Yếu tố liên quan đến địa (vai trò di truyền) - Các nhà khoa học cho người di truyền bệnh dị ứng di truyền đa gen ảnh hưởng môi trường Nghĩa dị ứng thuốc không hẳn 21 + Tụ cầu vàng vi khuẩn diện vài ngày đầu Các chủng Gram âm xuất muộn Kháng sinh theo kinh nghiệm thường bao gồm kháng sinh chống tụ cầu (amoxicillin + acid clavulanic/ tetracycline/ vancomycin/clindamycin/ teicoplanin/linezolid), chống vi khuẩn gram âm (amikacin/piperacillin + azobactam/cefoperazone + sulbactam/imipenem) vi khuẩn kị khí (metronidazole/tinidazole) Nếu có nghi ngờ SJS / TEN gây kháng sinh, nên dùng kháng sinh thuộc nhóm có cấu trúc khóa học khác hẳn nhóm nghi ngờ dị ứng - Đảm bảo cân nước, điện giải: + Bệnh nhân thường có tình trạng nước tốn thương da, hạn chế ăn uống Bệnh nhân người lớn, có tổn thương da chiếm 50% diện tích bề mặt thể khoảng - l dịch ngày Điều thường kèm với việc điện giải natri, kali clorid Hạ phospho máu biến chứng phổ biến bệnh nhân làm nặng thêm đề kháng insulin thay đổi trạng thái thần kinh chức hoành [31] + Nhu cầu dịch bệnh nhân TEN 2/3 đến 3/4 nhu cầu dịch bệnh nhân bỏng có mức độ tổn thương da Nhu cầu dịch bệnh nhân bỏng tính theo cơng thức Parkland: Nhu cầu dịch = ml/kg trọng lượng thể × phần trăm diện tích bề mặt thể bị tổn thương Trong 24 đầu, nửa lượng dịch truyền giờ, nửa lại truyền 16 tiếp theo.Sau 24 đầu nhu cầu chất lỏng phụ thuộc vào tình trạng bệnh nhân Cần tính bilan dịch, trì lượng nước tiểu từ 1000 đến 1500 ml Dung dịch hay sử dụng Ringer lactate NaCl 9% - Dinh dưỡng: Ăn qua đường miệng đặt ống sonde dày nuôi dưỡng tĩnh mạch cần thiết Việc cho ăn đường miệng luôn ưu tiên thường gặp khó khăn tổn thương đường tiêu hóa Trong giai đoạn đầu bệnh khó nuốt nuốt đau, chế độ ăn uống bán lỏng tốt 22 cho bệnh nhân Dinh dưỡng ruột sớm liên tục làm giảm nguy loét tá tràng, nhiễm khuẩn đường ruột cho phép dừng sớm truyền tĩnh mạch Lượng calo yêu cầu 30-35 kcal/kg/ ngày Protein (khoảng 1,5 g/kg/ngày) để tránh cân nitơ âm - Chăm sóc da, niêm mạc: + Khơng chủ động làm vỡ nước đóng vai trò màng sinh học tự nhiên giúp tái tạo biểu mô Thường xuyên làm vết thương nước nước muối thơng thường Gentian pha lỗng bạc nitrate (0.5%) hữu ích cho việc xử lý khu vực bị bóc lột.Bạc sulfadiazine nên tránh nguy thường gặp sulfonamid SJS / TEN + Cắt lọc phủ màng sinh học làm giảm đau, dịch, nhiệt, nhiễm trùng Các loại màng sinh học bao gồm: • Màng ghép dị chủng da lợn • Màng ghép dị thể da người bảo quản lạnh • Màng thay da từ màng ối • Màng thay da từ collagen - Thay đổi tư bệnh nhân thường xuyên, sử dụng đệm nước - Vệ sinh miệng: súc miệng nước muối sinh lý bình thường nước sát khuẩn nước sức miệng có chất gây tê Dùng dưỡng ẩm cho môi - Thăm khám mắt bác sĩ nhãn khoa điều trị mạnh mẽ làm giảm nguy biến chứng mắt lâu dài Nhỏ mắt thuốc nhỏ mắt chứa kháng sinh (erythromycin) có khơng có corticosteroid cần thiết, thường xuyên (mỗi giờ) Ống bẩn toàn cầu phải loại bỏ cẩn thận que kính ngày Bóc tách việc dính mi sớm - Thuốc kháng acid, thuốc giảm đau thuốc hạ sốt 23 + Thuốc kháng acid (chất đối kháng thụ thể H2 thuốc ức chế bơm proton) làm giảm tỷ lệ xuất huyết dày + Giảm đau:Các chất opioid (như tramadol) thuốc an thần hữu ích + Thuốc chống viêm không steroid thuốc hạ sốt, thuốc giảm đau không sử dụng nghi ngờ tác nhân gây bệnh SJS/TEN - Thuốc chống đông máu: huyết khối tắc mạch nguyên nhân quan trọng gây nên bệnh tật tử vong chống đơng máu với heparin trọng lượng phân tử thấp hữu ích số bệnh nhân [32] 5.3 Liệu pháp dùng thuốc: 5.3.1.Corticosteroid: - Mức chứng II, mức khuyến cáo B - Prednisolone, dexamethasone methylprednisolone nên tiêm sớm (tốt vòng 72 giờ) với liều cao (1-2 mg/kg/ngày prednisolone 8-16 mg/ngày dexamethasone tiêm tĩnh mạch tiêm bắp) - Cần phải đánh giá hàng ngày hoạt động bệnh (như xuất thương tổn mới, đỏ da quanh lỗ da nhạy cảm) nên giữ steroid liều tương tự hoạt động bệnh ngừng Sau đó, liều lượng nên giảm nhanh chóng cho tổng thời gian điều trị steroid khoảng 7-10 ngày - Theo truyền thống, corticosteroid đường toàn thân điều trị hội chứng Stevens-Johnson hoại tử thượng bì nhiễm độc hầu hết trung tâm Lý hai hội chứng trình trung gian miễn dịch corticosteroid ức chế cường độ phản ứng, ngăn ngừa hoại tử da, giảm sốt khó chịu ngăn ngừa tổn thương nội tạng cho giai đoạn sớm liều lượng đủ cao [33], [34] - Di chứng mắt biến chứng hội chứng Stevens-Johnson hoại tử thượng bì nhiễm độc Một số báo cáo ủng hộ 24 việc sử dụng corticosteroid để ngăn ngừa di chứng mắt nghiên cứu nhấn mạnh việc sử dụng sớm corticosteroid làm ngừng tiến triển bệnh giảm biến chứng [35] - Das S cộng cho corticosteroid hệ thống có hiệu việc kiểm sốt q trình bệnh hồi phục bắt đầu tốt vòng ngày (tối đa ngày) kể từ bắt đầu trình hoại tử thượng bì nhiễm độc sở hạn chế nguồn lực [36] Họ tuyên bố corticosteroid có hệ thống giai đoạn đầu bệnh tiếp tục thuốc thiết yếu nước phát triển - Ngoài ra, Hirahara et al truyền tĩnh mạch methylprednisolone liều 1000 mg/ngày ngày liên tiếp, prednisolone đường uống liều 0,8-1 mg/kg/ngày với liều giảm dần bệnh nhân không tử vong [37] 5.3.2 Cyclosporine - Mức chứng II, mức khuyến cáo B - Liều lượng: 3-5 mg/kg/ngày 10-14 ngày, đặc biệt bệnh nhân có chống định tương đối so với dùng corticosteroid (ví dụ bệnh nhân lao tăng đường huyết nặng) - Phối hợp steroid cyclosporine, steroid giảm dần nhanh (2-3 ngày) cyclosporine (3-5 mg/kg/ngày) tiếp tục 7-10 ngày - Trong năm gần đây, cyclosporine trở nên phổ biến điều trị SJS/TEN Việc sử dụng cyclosporine SJS/TEN dựa vai trò tế bào lympho T trình sinh bệnh hoại tử thượng bì nhiễm độc tương đồng lâm sàng mô học bệnh số trường hợp thải ghép mô Cyclosporine (CsA) ức chế hoạt hóa tế bào T CD4 + CD8 + (tế bào T) lớp biểu bì cách ngăn chặn sản sinh interlekuin-2 từ tế bào trợ giúp T hoạt hóa Nhiều báo cáo trường hợp, loạt 25 ca bệnh, thử nghiệm mở nghiên cứu hồi cứu chứng minh hiệu cyclosporine SJS/TEN [38], [39] - Cyclosporine sử dụng với liều từ 3-5 mg / kg thể trọng, dạng viên nang dung dịch uống, chia theo liều Hầu hết tác giả sử dụng tháng tổn thương da giải biểu mô tái tạo Điều trị dài hạn có lẽ khơng cần thiết tiến triển bệnh thường dừng lại trước ngày thứ 10 điều trị cyclosporin - Trong nghiên cứu Ấn Độ, 11 bệnh nhân điều trị cyclosporine liều mg/kg/ngày ngày (và sau giảm dần ngày) điều trị hồi cứu so với bệnh nhân điều trị corticosteroid Cyclosporine giảm đáng kể thời gian để ngăn chặn tiến triển SJS/TEN, tổng thời gian tái lại biểu mô thời gian nằm viện so với corticosteroid [40] - Trong nghiên cứu so sánh gần cyclosporine globulin miễn dịch đường tĩnh mạch SJS/TEN, tiên lượng tỉ lệ tử vong dựa thang điểm SCORTEN 17 bệnh nhân điều trị với cyclosporine 14,1%; nhiên, tỷ lệ tử vong thực tế 5,9% Số liệu tương tự cho 37 bệnh nhân điều trị với globulin miễn dịch đường tĩnh mạch, tỷ lệ tử vong dự kiến 20,8%, tỷ lệ tử vong thực tế 29,7% [41] - Hầu hết phản ứng phụ liên quan đến điều trị cyclosporin lâu dài tăng huyết áp độc tính thận không thấy điều trị với thời gian điều trị ngắn Tuy nhiên, cần phải theo dõi biến chứng nhiễm trùng giảm bạch cầu nặng ( 40 + Nhịp tim > 120lần/phút + Có diện bệnh ung thư + Bong tách thượng bì > 10% diện tích thể + Chỉ số BUN > 28 mg/dl (10mmol/l) + Glucose huyết > 252 mg/dl (14mmol/l) + Bicacbonat huyết < 20mEp/l - Tiên lượng tỷ lệ tử vong theo điểm Scorten: + - điểm: tỷ lệ tử vong ≥ 3,2 % + điểm: tỷ lệ tử vong ≥ 12,1 % + điểm: tỷ lệ tử vong ≥ 35,3 % + điểm: tỷ lệ tử vong ≥ 58,3% + ≥ điểm: tỷ lệ tử vong ≥ 90% - Các yếu tố tiên lượng âm tính khác bao gồm: giảm bạch cầu kéo dài (được định nghĩa giảm bạch cầu kéo dài ngày), giảm albumin máu (thường