ĐÁNH GIÁ tác ĐỘNG của TOCILIZUMAB lên TÌNH TRẠNG các BỆNH lý PHỐI hợp ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐINH THỊ NGA ĐÁNH GIÁ TÁC ĐỘNG CỦA TOCILIZUMAB LÊN TÌNH TRẠNG CÁC BỆNH LÝ PHỐI HỢP Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐINH THỊ NGA ĐÁNH GIÁ TÁC ĐỘNG CỦA TOCILIZUMAB LÊN TÌNH TRẠNG CÁC BỆNH LÝ PHỐI HỢP Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP Chuyên ngành: Nội khoa Mã số: 60720140 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học PGS.TS Nguyễn Văn Hùng HÀ NỘI – 2018 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ACR : American college of Rheumatology- Hội Thấp khớp học Mỹ ACD : Anemia of chronic disease- Thiếu máu viêm mạn tính ALT : Alanineaminotransferase AST : Aspartat aminotranferase Anti-CCP : Anti-cyclic citrullinated peptide antibody Kháng thể kháng CCP BMD : Bone mineral density - Mật độ khoáng chất xương BMI : Body mass index - Chỉ số khối thể CRP : C-reaction protein- Protein phản ứng C DAS : Disease activity scores - Điểm mức độ hoạt động bệnh DMARDs : Disease Modyfing Antirheumatic Drugs Thuốc chống thấpkhớp tác dụng chậm ĐTĐ : Đái tháo đường ESR : Erythrocyte sedimentation rate- Tốc độ máu lắng hồng cầu EULAR : European League Against Rheumatism Liên đoàn chống thấp Châu Âu FDA : U.S Food and Drug Administration Cục quản lý thực phẩm dược phẩm Hoa Kỳ HAQ : Health Assessment Questionnaire Bộ câu hỏi đánh giá sức khoẻ Hb : Hemoglobin Hct : Hematocrite HCL : Hồng cầu lưới HDL-C : High density lipoprotein cholesterol - Cholesterol tỷ trọng cao HLA : Human leukocyte antigen - Kháng nguyên bạch cầu người IL-1 : Interleukin-1 IL-6 : Interleukin-6 IL-17 : Interleukin-17 LDL-C : Low density lipoprotein cholelsterol - Cholesterol tỷ trọng thấp MCV : Thể tích hồng cầu MĐX : Mật độ xương NHC : Nguyên hồng cầu NCEP - ATP III : Third report of the national cholesterol education program - Adult treatment panel NSAIDs : Nonsteroid anti-imflammatory drugs RF : Rheumatoid factor - Yếu tố dạng thấp RLLM : Rối loạn lipid máu TC : Total cholesterol- Cholesterol toàn phần TG : Triglycerid THA : Tăng huyết áp TNF : Tumor necrosis factor SJC : Swollen joint count - Số khớp sưng STC : Tender joint count - Số khớp cứng VKDT : Viêm khớp dạng thấp VAS :Visual Analogue Scale- Thang điểm đánh giá mức độ đau WHO : World Health Organization- Tổ chức Y tế Thế giới LỜI CẢM ƠN Trong trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận văn tơi nhận nhiều giúp đỡ thầy cô, bạn bè đồng nghiệp quan Tôi xin trân trọng cảm ơn: - Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Nội tổng hợp Trường Đại Học Y Hà Nội - Ban giám đốc, Khoa Cơ Xương Khớp, Khoa hóa sinh, Trung tâm Y học hạt nhân Bệnh Viện Bạch Mai - Những người bệnh tham gia nghiên cứu Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin chân thành cảm ơn PGS TS Nguyễn Văn Hùng, người thầy trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ động viên suốt q trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận văn Tôi xin gửi lời cảm ơn tới PGS TS Nguyễn Thị Ngọc Lan thầy cô hội đồng khoa học thông qua đề cương bảo vệ luận văn, đóng góp nhiều ý kiến q bấu cho tơi q trình tiến hành hồn thành luận văn tốt nghiệp Tơi ln biết ơn giúp đỡ tập thể bác sĩ điều dưỡng Khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Bạch Mai q trình tơi học tập khoa Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn đến bạn bè, người thân gia đình đồng nghiệp, người động viên tạo điều kiện tốt giúp học tập nghiên cứu Hà Nôi, tháng 09 năm 2018 Đinh Thị Nga LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đề tài : “Đánh giá tác động tocilizumab lên tình trạng bệnh lý phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp” đề tài tự thân thực Các số liệ luận văn hoàn toàn trung thực, chưa công bố công trình khác Đinh Thị Nga MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Viêm khớp dạng thấp 1.1.1 Khái niệm .3 1.1.2 Nguyên nhân 1.1.3 Triệu chứng lâm sàng .5 1.1.4 Triệu chứng xét nghiệm 1.1.5 Hình ảnh Xquang 1.1.6 Chẩn đoán xác định bệnh .8 1.1.7 Chẩn đoán giai đoạn bệnh theo Xquang 10 1.1.8 Tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển VKDT .11 1.1.9 Các phương pháp điều trị .12 1.2 Các bệnh phối hợp 17 1.2.1 Loãng xương 18 1.2.2 Thiếu máu 19 1.2.3 Tăng huyết áp .20 1.2.4 Đái tháo đường .22 1.2.5 Rối loạn lipid máu 22 1.2.6 Các bệnh khác 24 1.3 Tình hình nghiên cứu Việt Nam giới .24 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 2.1 Đối tượng nghiên cứu 26 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 26 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ .26 2.1.3 Tiêu chuẩn đánh giá mức độ bệnh .27 2.1.4 Tiêu chuẩn đánh giá bệnh phối hợp .28 2.2 Phương pháp nghiên cứu 32 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 32 2.2.2 Cỡ mẫu 32 2.2.3 Sơ đồ nghiên cứu 32 2.2.4 Phương pháp thu thập số liệu .33 2.2.5 Xử lý số liệu 34 2.2.6 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 34 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 35 3.2 Tình trạng bệnh lý phối hợp bệnh nhân VKDT 37 3.3 Đánh giá tác động tocilizumab lên tình trạng bệnh phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 42 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 52 4.1 Đặc điểm chung hai nhóm bệnh nhân nghiên cứu .52 4.2 Tình trạng bệnh phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 53 4.3.Tác động tocilizumab lên tình trạng bệnh phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 55 4.3.1 Tình trạng thiếu máu bệnh nhân viêm khớp dạng thấp .56 4.3.2 Tình trạng tăng huyết áp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp .57 4.3.3 Tình trạng lỗng xương bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 58 4.3.3 Tình trạng rối loạn lipid máu bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 60 KẾT LUẬN 62 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Đặc điểm chung nhóm đối tượng thời điểm bắt đầu nghiên cứu 35 Bảng 3.2: Tỷ lệ thiếu máu bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 38 Bảng 3.3: Tỷ lệ loãng xương bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 38 Bảng 3.4: Tỷ lệ đái tháo đường bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 40 Bảng 3.5: Tỷ lệ rối loạn lipid máu bệnh nhân viêm khớp dạng thấp .40 Bảng 3.6: Khả mắc bệnh phối hợp thường gặp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 42 Bảng 3.7: Tác động Tocilizumab lên tình trạng thiếu máu bệnh nhân VKDT sau 24 tuần điều trị 43 Bảng 3.8: Tác động tocilizumab lên tình trạng lỗng xương bệnh nhân VKDT sau 24 tuần điều trị .45 Bảng 3.9: Tác động Tocilizumab lên tình trạng tăng huyết áp bệnh nhân VKDT sau 24 tuần điều trị .47 Bảng 3.10: Tác động Tocilizumab lên tình trạng rối loạn lipid máu sau 24 tuần điều trị 49 Bảng 3.11: Tác động Tocilizumab lên tình trạng đường máu bệnh nhân VKDT sau 24 tuần điều trị .50 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Tỷ lệ bệnh nhân đạt lui bệnh theo số DAS 28 CRP sau 24 tuần điều trị 36 Biểu đồ 3.2: Bệnh phối hợp thường gặp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp thời điểm bắt đầu nghiên cứu 37 Biểu đồ 3.3: Tỷ lệ tăng huyết áp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp thời điểm bắt đầu nghiên cứu sau 24 tuần điều trị 39 Biểu đồ 3.4: Bệnh phối hợp thường gặp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp thời điểm sau 24 tuần điều trị 41 Biểu đồ 3.5: Số lượng bệnh phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp thời điểm bắt đầu nghiên cứu 41 Biểu đồ 3.6: Số lượng bệnh phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp sau 24 tuần điều trị 42 Biểu đồ: 3.7: Tình trạng thiếu máu bệnh nhân VKDT nhóm chứng .44 Biểu đồ 3.8: Tình trạng thiếu máu bệnh nhân VKDT nhóm nghiên cứu 44 Biểu đồ 3.9: Tình trạng bệnh nhân VKDT có giảm mật độ xương nhóm nghiên cứu sau 24 tuần điều trị 46 Biểu đồ 3.10: Tình trạng bệnh nhân VKDT có giảm mật độ xương nhóm chứng sau 24 tuần điều trị 46 Biểu đồ 3.11: Tình trạng tăng huyết áp bệnh nhân VKDT sau 24 tuần điều trị 48 Biểu đồ 3.12: Tình trạng tăng huyết áp bệnh nhân VKDT sau 24 tuần điều trị 48 Biểu đồ 3.13: Tình trạng rối loạn glucose máu bệnh nhân VKDT có glucose máu bình thường sau 24 tuần điều trị 51 63 điều trị tocilizumanb Điều tocilizumab cần nhiều thời gian để ngăn ngừa xương[84] Những nghiên cứu có thời gian thực dài nghiên cứu chúng tơi thực thời gian tương đối ngắn nên kết nhận định chưa thật rõ ràng 4.3.3 Tình trạng rối loạn lipid máu bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Trong nghiên cứu này, nhóm điều trị tocilizumab kết hợp với methtrexat kiểm sốt q trình viêm mức độ nặng bệnh tốt nhóm bệnh nhân có tình trạng rối loạn lipid máu cao so với nhóm điều trị methotrexate kết hợp với hydroxychloroquin Tại thời điểm nghiên cứu số cholesterol tồn phần trung bình nhóm nghiên cứu nhóm chứng là: 4.93 ± 1.2 (mmol/l); 4.76 ± 0.82 (mmol/l) sau 24 tuần điều trị số cholesterol trung bình nhóm là: 5.32 ± 1.12 (mmol/l) 4.79 ± 0.93 (mmol/l) Kết tương tự với nghiên cứu Emery cộng (2008): trước điều trị nhóm tocilizumab kết hợp methotrexate 5.09 ± 1.07 nhóm methotrexate giả dược 4.92 ± 0.99; sau 24 tuần số cholesterol toàn phần trung bình nhóm là: 5.99 ± 1.25 (mmol/l) 4.99 ± 1.07 (mmol/l)[68] Trong nồng độ CRP giảm nhóm điều trị toclilizmab từ 37.1 ± 33.41 (mg/l) xuống 1.76 ± 1.26 (mg/l) nhóm chứng từ 29.53 ± 37.64 (mg/l) xuống 9.62 ± 13.54 (mg/l) Sự gia tăng nồng độ cholesterol toàn phần nghiên cứu phù hợp với báo cáo trước đó[75-85] có liên quan đến giảm CRP rõ rệt Ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, IL-6 đóng vai trị quan trọng q trình viêm đồng thời làm giảm nồng độ lipid lưu hành máu Khi tình nguyện viên khỏe mạnh bình thường sử dụng IL-6 vòng 24h cho thấy nồng độ cholesterol, apolipoprotein B triglyceride giảm Cơ chế xác mà IL-6 gây thay đổi 64 chưa biết Tuy nhiên, IL-6 ảnh hưởng đến trình chuyển hóa lipid cách kích thích tổng hợp acid béo gan mô mỡ phân giải lipid[86] Ở nhóm nghiên cứu, bệnh nhân điều trị tocilizumab thuốc 4.3.5 Tình trạng đái tháo đường bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Trong số bệnh nhân VKDT có mức glucose máu bình thường bắt đầu nhóm nghiên cứu có 92.8% BN không thay đổi, 3.6% BN mức tiền đái tháo đường, 3.6% BN đái tháo đường thực sự, nhóm chứng tỷ lệ 76%; 16%; 8% Trong nhóm chứng bệnh nhân có số DAS 28 CRP cao so với nhóm nghiên cứu liều corticoid trung bình nhóm chứng cao 6.96 ± 5.83 (mg/ngày) so với 1.73 ± 1.98 (mg/ngày) nhóm nghiên cứu nên nhóm chứng có tỷ lệ bệnh nhân tiền đái tháo đường đái tháo đường cao so với nhóm nghiên cứu khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê Điều nghiên cứu tần số quan sát bệnh nhân viêm khớp dạng thấp bị đái tháo đường chưa đủ lớn 65 KẾT LUẬN Tỷ lệ bệnh lý phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp điều trị tocilizumab kết hợp với methotrexate Qua nghiên cứu 81 bệnh nhân VKDT điều trị khoa Cơ xương khớp bệnh viện Bạch Mai thu kết quả: - Tocilizumab kết hợp với methotrexate đạt hiệu lui bệnh tốt so với nhóm điều trị methotrexate kết hợp với hydroxychloroquine - Có 55.8% BN kèm theo bệnh phối hợp, 23.2% có từ bệnh phối hợp trở lên thấp so với nhóm chứng Trong phổ biến là: rối loạn lipid máu (35.7%); loãng xương (30.5%); tăng huyết áp (27.9%); thiếu máu (14%) đái tháo đường (11.6%) - Tocilizumab cải thiện mức độ nặng bệnh phối hợp với viêm khớp dạng thấp đồng thời làm giảm hàm lượng corticoid điều trị - Tocilizumab làm tăng nồng độ cholesterol toàn phần bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Tác động tocilizumab lên tình trạng bệnh lý phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp - Nhóm điều trị methotrexate kết hợp với hydroxychloroquine có khả mắc bệnh thiếu máu, loãng xương, tăng huyết áp, đái tháo đường rối loạn lipid máu cao so với nhóm điều trị methotrexate kết hợp hydroxychloroquine 4.48 (1.53 – 13.16); 3.43 (1.04 – 11.33); 1.51 (0.59 – 3.85); 0.89(0.22 – 3.60) 0.6 (0.12 – 2.89) lần với độ tin cậy 95% - Tocilizumab làm giảm đồng thời nồng độ CRPhs tăng lượng hemoglobin bệnh nhân thiếu máu 66 - Sự gia tăng nồng độ cholesterol tồn phần nhóm bệnh nhân điều trị tocilizumab có liên quan với giảm CRP - Tocilizumab có khả làm tăng mật độ xương bệnh nhân VKDT có lỗng xương điều trị methotrexat - Tocilizumab làm giảm mức độ hoạt động bệnh, số bilan viêm qua làm giảm liều corticoid trung bình làm hạn chế tác dụng khơng mong muốn cortioid giúp kiểm sốt huyết áp, đường máu tình trạng lỗng xương bệnh nhân dùng corticoid liều cao kéo dài TÀI LIỆU THAM KHẢO (2013) The United States center for disease control and Prevention Rheumatoid arthritis, Nguyễn Thị Ngọc Lan (2012) Viêm khớp dạng thấp Bệnh học xương khớp nội khoa, Nhà xuất giáo dục Việt Nam, 9-33 N L V Ngô Quý Châu, Nguyễn Đạt Anh cộng (2012) Bệnh học nội khoa, Nhà xuất y học, Hà Nội, K Morsley, T Kilner and A Steuer (2015) Biologics Prescribing for Rheumatoid Arthritis in Older Patients: A Single-Center Retrospective Cross-Sectional Study Rheumatol Ther, (2), 165-172 K Hyrich, D Symmons, K Watson et al (2006) Baseline comorbidity levels in biologic and standard DMARD treated patients with rheumatoid arthritis: results from a national patient register Ann Rheum Dis, 65 (7), 895-898 V K Ranganath, P Maranian, D A Elashoff et al (2013) Comorbidities are associated with poorer outcomes in community patients with rheumatoid arthritis Rheumatology (Oxford), 52 (10), 1809-1817 M Dougados, M Soubrier, A Antunez et al (2014) Prevalence of comorbidities in rheumatoid arthritis and evaluation of their monitoring: results of an international, cross-sectional study (COMORA) Ann Rheum Dis, 73 (1), 62-68 L Innala, C Sjoberg, B Moller et al (2016) Co-morbidity in patients with early rheumatoid arthritis - inflammation matters Arthritis Res Ther, 18, 33 Trần Ngọc Ân Nguyễn Thị Ngọc Lan (2013) Viêm khớp dạng thấp Phác đồ chẩn đoán điều trị bệnh xương khớp thường gặp, Nhà xuất Giáo dục Việt Nam, 9-20 10 N Q Anh and N Q Châu (2011) Viêm khớp dạng thấp Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh nội khoa, Nhà xuất Y học, 609-613 11 M A P a S J McPhee (2013) Rheumatoid arthritis Current medical Diagnosis and treatment, Mc Graw Hill, 826-831 12 L Fugger and A Svejgaard (2000) Association of MHC and rheumatoid arthritis HLA-DR4 and rheumatoid arthritis: studies in mice and men Arthritis Res, (3), 208-211 13 W V Epstein (1996) Expectation bias in rheumatoid arthritis clinical trials The anti-CD4 monoclonal antibody experience Arthritis Rheum, 39 (11), 1773-1780 14 Nguyễn Ngọc Châu, Nguyễn Đăng Dũng Đ V n Đệ (2006) Sự thay đổi số lượng tế bào miễn dịch bệnh nhân VKDT Tạp chí Y học Việt Nam, 318 (1), 14-22 15 D E Furst and P Emery (2014) Rheumatoid arthritis pathophysiology: update on emerging cytokine and cytokine-associated cell targets Rheumatology (Oxford), 53 (9), 1560-1569 16 Maxine A Papadakis and S J McPhee (2015) Rheumatoid arthritis, Mc Graw Hill, 17 M Feldmann, F M Brennan and R Maini (1998) Cytokines in autoimmune disorders Int Rev Immunol, 17 (1-4), 217-228 18 J C Edwards, L Szczepanski, J Szechinski et al (2004) Efficacy of B- cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis N Engl J Med, 350 (25), 2572-2581 19 Anthony S Fauci and MD (2010) Rheumatoid arthritis Harrison's Rheumatology, Mc Graw Hill Medical, 82-89 20 Y Zhang, Y Li, T T Lv et al (2015) Elevated circulating Th17 and follicular helper CD4(+) T cells in patients with rheumatoid arthritis APMIS, 123 (8), 659-666 21 W P Arend (1991) Interleukin receptor antagonist A new member of the interleukin family J Clin Invest, 88 (5), 1445-1451 22 F C Arnett, S M Edworthy, D A Bloch et al (1988) The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis Arthritis Rheum, 31 (3), 315-324 23 J Kay and K S Upchurch (2012) ACR/EULAR 2010 rheumatoid arthritis classification criteria Rheumatology (Oxford), 51 Suppl 6, vi5-9 24 Trần Ngọc Ân (2009) Viêm khớp dạng thấp Bệnh thấp khớp, Nhà xuất Y học Việt Nam, Hà Nội, 25 J Fransen and P L van Riel (2009) The Disease Activity Score and the EULAR response criteria Rheum Dis Clin North Am, 35 (4), 745-757, vii-viii 26 Các môn Nội (2007) Điều trị viêm khớp dạng thấp Điều trị học nội khoa, Nhà xuất Y học Việt Nam, Hà Nội, 1, 247-278 27 Harris E.D (1993) Etiology and pathogenersis of rheumatoid arthitis Rheumatoid arthritis, Textbook of Rheumatology, 1, 833 - 873 28 K Bendtzen, M B Hansen, C Ross et al (1995) Cytokines and autoantibodies to cytokines STEM CELLS, 13 (3), 206-222 29 K Venkateswarlu (2012) Vitex negundo: Medicinal Values, Biological Activities, Toxicity Studies and Phytopharmacological Actions Sri Lakshmi Narasimha of Pharmacy, Chittoor – 517132, AP, India, 123-132 30 E M Vital and P Emery (2006) Abatacept in the treatment of rheumatoid arthritis Ther Clin Risk Manag, (4), 365-375 31 A J Swaak, A van Rooyen, E Nieuwenhuis et al (1988) Interleukin-6 (IL-6) in synovial fluid and serum of patients with rheumatic diseases Scand J Rheumatol, 17 (6), 469-474 32 T Hirano (1998) Interleukin and its receptor: ten years later Int Rev Immunol, 16 (3-4), 249-284 33 Đ H Hoa (2012) Ức chế thụ thể interleukin-6: Hướng tiếp cận điều trị viêm khớp dạng thấp Tạp chí Y học Việt Nam, (397), 30-35 34 P P Tak and J R Kalden (2011) Advances in rheumatology: new targeted therapeutics Arthritis Res Ther, 13 Suppl 1, S5 35 N Đ Khoa (2009) Tác nhân sinh học - Lựa chọn điều trị VKDT số bệnh lý tự miễn khác Hội nghị khoa học toàn quốc lần thứ VIII, Hội thấp khớp học Việt Nam, Nội khoa, 4, 7-11 36 Nguyễn Đăng Dũng, Lê Văn Đông Phạm Mạnh Hùng (2011) Miễn dịch học điều trị viêm khớp dạng thấp Tạp chí thơng tin Y Dược, Bộ Y tế, 2-7 37 M C Genovese, J D McKay, E L Nasonov et al (2008) Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study Arthritis Rheum, 58 (10), 2968-2980 38 R N Maini, P C Taylor, J Szechinski et al (2006) Double-blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist, tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate Arthritis Rheum, 54 (9), 2817-2829 39 S H Norris (1990) Surgery for the rheumatoid wrist and hand Ann Rheum Dis, 49 Suppl 2, 863-870 40 H Jeong, S Y Baek, S W Kim et al (2017) Comorbidities of rheumatoid arthritis: Results from the Korean National Health and Nutrition Examination Survey PLoS One, 12 (4), e0176260 41 N Đ Hiệp (2014) Một số bệnh lý phối hợp thường gặp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Luận văn tốt nghiệp bác sĩ y khoa, Trường Đại học Y Hà Nội 42 M C Lodder, Z de Jong, P J Kostense et al (2004) Bone mineral density in patients with rheumatoid arthritis: relation between disease severity and low bone mineral density Ann Rheum Dis, 63 (12), 1576-1580 43 Nguyễn Thế Khanh P T Dương (1990) Hóa nghiệm sử dụng lâm sàng Nhà xuất Y học Hà Nội, 38 44 A Swaak (2006) Anemia of chronic disease in patients with rheumatoid arthritis: aspects of prevalence, outcome, diagnosis, and the effect of treatment on disease activity J Rheumatol, 33 (8), 1467-1468 45 A Wilson, H T Yu, L T Goodnough et al (2004) Prevalence and outcomes of anemia in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature Am J Med, 116 Suppl 7A, 50S-57S 46 F Wolfe and K Michaud (2006) Anemia and renal function in patients with rheumatoid arthritis J Rheumatol, 33 (8), 1516-1522 47 H R Peeters, M Jongen-Lavrencic, A N Raja et al (1996) Course and characteristics of anaemia in patients with rheumatoid arthritis of recent onset Ann Rheum Dis, 55 (3), 162-168 48 G Weiss and L T Goodnough (2005) Anemia of chronic disease N Engl J Med, 352 (10), 1011-1023 49 C Han, M U Rahman, M K Doyle et al (2007) Association of anemia and physical disability among patients with rheumatoid arthritis J Rheumatol, 34 (11), 2177-2182 50 Borah D J and F Iqbal (2007) Anemia in recent onset rheumatoid arthritis JK Scientce, 9, pp,119-122 51 R S Rothwell and P Davis (1981) Relationship between serum ferritin, anemia, and disease activity in acute and chronic rheumatoid arthritis Rheumatol Int, (2), 65-67 52 G Vreugdenhil, A W Wognum, H G van Eijk et al (1990) Anaemia in rheumatoid arthritis: the role of iron, vitamin B12, and folic acid deficiency, and erythropoietin responsiveness Ann Rheum Dis, 49 (2), 93-98 53 F J Baillie, A E Morrison and I Fergus (2003) Soluble transferrin receptor: a discriminating assay for iron deficiency Clin Lab Haematol, 25 (6), 353-357 54 H N T Dương (2005) Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng xét nghiệm bệnh nhân tuổi trưởng thành thiếu máu hồng cầu nhỏ Luận văn Thạc sĩ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội, 55 D Davis, P J Charles, A Potter et al (1997) Anaemia of chronic disease in rheumatoid arthritis: in vivo effects of tumour necrosis factor alpha blockade Br J Rheumatol, 36 (9), 950-956 56 P V Voulgari, G Kolios, G K Papadopoulos et al (1999) Role of cytokines in the pathogenesis of anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis Clin Immunol, 92 (2), 153-160 57 C Nikolaisen, Y Figenschau and J C Nossent (2008) Anemia in early rheumatoid arthritis is associated with interleukin 6-mediated bone marrow suppression, but has no effect on disease course or mortality J Rheumatol, 35 (3), 380-386 58 J P Kaltwasser, U Kessler, R Gottschalk et al (2001) Effect of recombinant human erythropoietin and intravenous iron on anemia and disease activity in rheumatoid arthritis J Rheumatol, 28 (11), 2430-2436 59 V P van Halm, M J Peters, A E Voskuyl et al (2009) Rheumatoid arthritis versus diabetes as a risk factor for cardiovascular disease: a cross-sectional study, the CARRE Investigation Ann Rheum Dis, 68 (9), 1395-1400 60 WHO (2002) Chapter 4: Quantifying selected major risks to health The world health Report - Reducing risks, Promoting Healthy Life, 61 T Đ H Y H N Bộ mơn hóa sinh (2001) Chuyển hóa lipid, Nhà xuất y học, 62 K Bengtsson, L T Jacobsson, B Rydberg et al (2016) Comparisons between comorbid conditions and health care consumption in rheumatoid arthritis patients with or without biological disease- modifying anti-rheumatic drugs: a register-based study BMC Musculoskelet Disord, 17 (1), 499 63 T T M Hoa (2012) Đánh giá kết điều trị tocilizumab (actemra) bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Tạp chí nghiên cứu Y học, 80 (3), 22-26 64 Đ V C Nguyễn Huy Thông, Nguyễn Minh Núi, Nguyễn Ngọc Châu, Nguyễn Phi Nga (2015) Bước đầu đánh giá kết điều trị tocilizumab bệnh nhân viêm khớp dạng thấp đáp ứng không đầy đủ với methotrexat bệnh viện quân y 103 Tạp chí Y-Dược học quân sự, 1, 69-74 65 N L Việt (2003) Rối loạn Lipid máu Thực hành bệnh tim mạch, Nhà xuất Y học, 85 - 95 66 E National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection A Treatment of High Blood Cholesterol in (2002) Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report Circulation, 106 (25), 3143-3421 67 L T Liễu (2008) Nghiên cứu giai đoạn phát triển bệnh viêm khớp dạng thấp qua lâm sàng siêu âm khớp cổ tay, Trường Đại Học Y Hà Nội, 68 P Emery, E Keystone, H P Tony et al (2008) IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial Ann Rheum Dis, 67 (11), 1516-1523 69 T T M H Nguyễn Thị Mến, Bùi Hải Bình (2017) Đánh giá kết điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp sau 24 tuần tocilizumab Tạp chí Nội Khoa, Số đặc biệt, 61-69 70 E Berkanovic and M L Hurwicz (1990) Rheumatoid arthritis and comorbidity J Rheumatol, 17 (7), 888-892 71 C Han, D W Robinson, Jr., M V Hackett et al (2006) Cardiovascular disease and risk factors in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis J Rheumatol, 33 (11), 2167-2172 72 A Naranjo, T Sokka, M A Descalzo et al (2008) Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from the QUEST-RA study Arthritis Res Ther, 10 (2), R30 73 N Nishimoto, K Terao, T Mima et al (2008) Mechanisms and pathologic significances in increase in serum interleukin-6 (IL-6) and soluble IL-6 receptor after administration of an anti-IL-6 receptor antibody, tocilizumab, in patients with rheumatoid arthritis and Castleman disease Blood, 112 (10), 3959-3964 74 M Hashizume and M Mihara (2011) The roles of interleukin-6 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis Arthritis, 2011, 765624 75 T Tanaka and T Kishimoto (2012) Targeting interleukin-6: all the way to treat autoimmune and inflammatory diseases Int J Biol Sci, (9), 1227-1236 76 E Nemeth, S Rivera, V Gabayan et al (2004) IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin J Clin Invest, 113 (9), 1271-1276 77 C A F Zerbini, P Clark, L Mendez-Sanchez et al (2017) Biologic therapies and bone loss in rheumatoid arthritis Osteoporos Int, 28 (2), 429-446 78 S Bugatti, L Bogliolo, B Vitolo et al (2016) Anti-citrullinated protein antibodies and high levels of rheumatoid factor are associated with systemic bone loss in patients with early untreated rheumatoid arthritis Arthritis Res Ther, 18 (1), 226 79 A Balasubramanian, S W Wade, R A Adler et al (2016) Glucocorticoid exposure and fracture risk in patients with new-onset rheumatoid arthritis Osteoporos Int, 27 (11), 3239-3249 80 K Kume, K Amano, S Yamada et al (2014) The effect of tocilizumab on bone mineral density in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis Rheumatology (Oxford), 53 (5), 900-903 81 R Axmann, C Bohm, G Kronke et al (2009) Inhibition of interleukin-6 receptor directly blocks osteoclast formation in vitro and in vivo Arthritis Rheum, 60 (9), 2747-2756 82 ( Jan 2001) Journal of Bone and mineral Research, (16 (1)), 101-112 83 K Briot, S Rouanet, T Schaeverbeke et al ự (2015) The effect of tocilizumab on bone mineral density, serum levels of Dickkopf-1 and bone remodeling markers in patients with rheumatoid arthritis Joint Bone Spine, 82 (2), 109-115 84 Y M Chen, H H Chen, W N Huang et al (2017) Tocilizumab potentially prevents bone loss in patients with anticitrullinated protein antibody-positive rheumatoid arthritis PLoS One, 12 (11), e0188454 85 J S Smolen, A Beaulieu, A Rubbert-Roth et al (2008) Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebocontrolled, randomised trial Lancet, 371 (9617), 987-997 86 N T N Lan (2018) Vai trò interleukin chế bệnh sinh bệnh viêm khớp dạng thấp hiệu thuốc ức chế interleukin Tocilizumab điều trị bệnh Tạp chí Nội Khoa, 21-25 ... tài: ? ?Đánh giá tác động tocilizumab lên tình trạng bệnh lý phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp? ?? với mục tiêu: Khảo sát tỷ lệ bệnh lý phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Đánh giá tác động tocilizumab. .. Tình trạng bệnh phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 53 4.3 .Tác động tocilizumab lên tình trạng bệnh phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 55 4.3.1 Tình trạng thiếu máu bệnh nhân viêm. .. lipid máu bệnh nhân viêm khớp dạng thấp .40 Bảng 3.6: Khả mắc bệnh phối hợp thường gặp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 42 Bảng 3.7: Tác động Tocilizumab lên tình trạng thiếu máu bệnh nhân VKDT