NGHIÊN cứu ĐÁNH GIÁ tác ĐỘNG của TOCILIZUMAB lên TÌNH TRẠNG và mức độ các BỆNH PHỐI hợp ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI -*** - ĐINH THỊ NGA NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ TÁC ĐỘNG CỦA TOCILIZUMAB LÊN TÌNH TRẠNG VÀ MỨC ĐỘ CÁC BỆNH PHỐI HỢP Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP Chuyên ngành : Nội khoa Mã số : ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Hướng dẫn khoa học TS NGUYỄN VĂN HÙNG Hà Nội – 2017 CHỮ VIẾT TẮT 2 ACR: American college of Rheumatology – Hội Thấp khớp học Mỹ ACD: Anemia of chronic disease – Thiếu máu viêm mạn tính ALT: Alanineaminotransferase AST: Aspartat aminotranferase Anti-CCP: Anti-cyclic citrullinated peptide antibody – Kháng thể kháng CCP BMD: Bone mineral density – Mật độ khoáng chất xương BMI: Body mass index – Chỉ số khối thể CRP: C-reaction protein – Protein phản ứng C DAS: Disease activity scores– Điểm mức độ hoạt động bệnh DMARD′s: Disease Modyfing Antirheumatic Drugs – Thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm ĐTĐ: Đái tháo đường ESR: Erythrocyte sedimentation rate – Tốc độ máu lắng hồng cầu EULAR: European League Against Rheumatism – Liên đoàn chống thấp Châu Âu FDA: U.S Food and Drug Administration – Cục quản lý thực phẩm dược phẩm Hoa Kỳ HAQ: Health Assessment Questionnaire – Bộ câu hỏi đánh giá sức khoẻ Hb: Hemoglobin Hct: Hematocrite HCL: Hồng cầu lưới HDL-C: High density lipoprotein cholesterol – Cholesterol tỷ trọng cao HLA: Human leukocyte antigen – Kháng nguyên bạch cầu người IL-1: Interleukin-1 IL-6: Interleukin-6 IL-17: Interleukin-17 LDL-C: Low density lipoprotein cholelsterol – Cholesterol tỷ trọng thấp MCV: Thể tích hồng cầu NHC: Nguyên hồng cầu NCEP - ATP III: Third report of the national cholesterol education program – Adult treatment panel NSAIDs: Nonsteroid anti-imflammatory drugs 3 RF: Rheumatoid factor – Yếu tố dạng thấp RLLM: Rối loạn lipid máu TC: Total cholesterol – Cholesterol toàn phần TG: Triglycerid THA: Tăng huyết áp TNF: Tumor necrosis factor SJC: Swollen joint count – Số khớp sưng STC: Tender joint count – Số khớp cứng VKDT: Viêm khớp dạng thấp VAS: Visual Analogue Scale – Thang điểm đánh giá mức độ đau WHO: World Health Organization – Tổ chức Y tế Thế giới 4 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm khớp dạng thấp bệnh viêm khớp tự miễn mạn tính đặc trưng sưng khớp, cứng khớp, phá huỷ cấu trúc khớp làm ảnh hưởng đến hoạt động khớp Bệnh có tính hệ thống ngồi biểu khớp biểu phổi, hạt da, viêm màng tim, bệnh lý thần kinh ngoại vi, viêm mao mạch bất thường huyết học Tại Hoa Kỳ ước tính khoảng 0,5 – 1% dân số mắc viêm khớp dạng thấp nữ giới có tỷ lệ mắc cao gấp lần nam giới[1] Ở Việt Nam, tỷ lệ bệnh VKDT chiếm 0,5% dân số chiếm 20% số bệnh khớp[2],[3] Viêm khớp dạng thấp làm tăng nguy tử vong tình trạng khuyết tật tiến triển Điều làm ảnh hưởng đến kinh tế xã hội, suất lao động, giảm hoạt động sống đồng thời làm tăng nhu cầu sử dụng dịch vụ chăm sóc y tế[4] Trong nghiên cứu viêm khớp dạng thấp có 58% bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có bệnh phối hợp, khoảng 25% số bệnh nhân có từ bệnh phối hợp trở lên[5] Sự xuất bệnh phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp làm ảnh hưởng đến chất lượng sống làm thay đổi diễn tiến, tiên lượng gây khó khăn điều trị Bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp có bệnh phối hợp góp phần làm rút ngắn thời gian sống[6] Việc điều trị viêm khớp dạng thấp kịp thời góp phần kiểm sốt tốt tình trạng bệnh phối hợp ngược lại số lượng bệnh phối hợp ảnh hưởng tới thuyên giảm VKDT[7] Các lựa chọn cho điều trị VKDT tăng đáng kể năm gần với phát triển phương pháp điều trị sinh học Việc sử dụng liệu pháp sinh học dẫn đến nhanh chóng đạt thuyên giảm bệnh, làm chậm tiến triển tổn thương xương khớp Xquang làm giảm tình trạng khuyết tật Ngoài thuốc sinh học chứng minh cải thiện suất lao động chất lượng sống[4] Nồng độ Interleukin-6 (IL-6) tăng cao huyết dịch khớp bệnh nhân IL-6 cytokines tham gia vào tiến triển bệnh viêm khớp dạng thấp dẫn tới đời tocilizumab Tocilizumab kháng thể đơn dòng IgG1 tái tổ hợp kết hợp với thụ thể IL-6 (IL-6R) ngăn chặn truyền dẫn tín hiệu qua trung gian IL-6[8] Ở Việt Nam có nhiều cơng trình nghiên cứu đánh giá hiệu điều trị Tocilizumab bệnh nhân VKDT Trong nghiên cứu có đề cập đến vài bệnh phối hợp theo dõi điều trị tocilizumab chưa thật rõ ràng Và để có nhìn cụ thể vấn đề em tiến hành thực đề tài: “Nghiên cứu đánh giá tác động tocilizumab lên tình trạng mức độ bệnh phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp” với mục tiêu: Xác định tỷ lệ mức độ nặng bệnh phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Đánh giá tác dụng tocilizumab việc cải thiện tình trạng mức độ bệnh phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp CHƯƠNG I: TỔNG QUAN Viêm khớp dạng thấp Khái niệm Viêm khớp dạng thấp bệnh tự miễn dịch thường gặp đặc trưng trình viêm mạn tính khớp Viêm khớp dạng thấp khơng điều trị kịp thời dẫn tới tổn thương sụn khớp, huỷ xương gây dính biến dạng khớp VKDT diễn biến phức tạp, biểu khớp cịn có biểu ngồi khớp tồn thân nhiều mức độ khác nhau[2],[9],[10],[11] Nguyên nhân Nguyên nhân bệnh chưa biết rõ Gần đây, người ta coi VKDT bệnh tự miễn dịch với tham gia nhiều yếu tố Có giả thuyết cho số virus hay vi khuẩn phổ biến tác động vào yếu tố địa thuận lợi yếu tố môi trường (nhiễm trùng không nhiễm trùng) làm khởi phát bệnh[9] - Các tác nhân nhiễm trùng: + Virus: Eptein-Barr virus, parvo virus, lenti virus, Rubella virus + Vi khuẩn: Mycoplasma, Mycobacteria, vi khuẩn đường ruột - Yếu tố di truyền: Từ lâu, người ta nhận thấy yếu tố dạng thấp có tính chất gia đình Trong năm gần đây, nhiều cơng trình nghiên cứu nêu lên mối liên quan VKDT yếu tố kháng nguyên phù hợp tổ chức HLA-DR4 Các nghiên cứu sơ 70% bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có HLADR4 cao nhiều so với 28% nhóm chứng[12] Các nghiên cứu cho thấy phản ứng miễn dịch xảy màng hoạt dịch đóng vai trị bệnh VKDT Kháng nguyên tác nhân gây bệnh xâm nhập vào thể gây khởi phát chuỗi phản ứng miễn dịch tế bào lympho T đóng vai trò then chốt Các tế bào lympho T sau tiếp xúc với kháng nguyên hoạt hoá (chủ yếu TCD4) tiết cytokine [2],[3],[13], [14] Các cytokin tế bào T tiết tác động lên tế bào khác, có loại tế bào chủ yếu: lympho B, đại thực bào tế bào nội mô mạch máu màng hoạt dịch[2],[15] + Các cytokin tế bào T tiết hoạt hoá tế bào B sản xuất yếu tố thấp có chất immunoglobulin, từ tạo phức hợp miễn dịch lắng đọng khớp gây tổn thương khớp Tế bào lympho B tiết tự kháng thể yếu tố thấp (rheumatoid factor – RF), kháng thể đặc hiệu với cylic citrulinated peptid (anti – CCP) Tế bào lympho B khớp viêm cịn tiết cytokin gây viêm trình diện nhiều loại peptid mang tính kháng nguyên đến tế bào T, làm cho tế bào T hoạt hoá tiết cytokin gây viêm tạo nên vòng xoắn bệnh lý Đây sở cho việc điều trị VKDT nhằm đích tế bào B[16],[17], [18] + Các cytokin hoạt hoá đại thực bào tiết cytokin khác gây kích thích tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn, nguyên bào xơ tăng sinh xâm lấn vào sụn, tạo thành màng máu Màng máu giải phóng enzym, collagenase, stromelysin, elastase gây phá huỷ cấu trúc trung tâm sụn khớp Một số cytokines Interleukin (IL-1), Interleukin- (IL-6), tumor necrosis factor (TNF-α) tập trung cao độ màng hoạt dịch bệnh nhân VKDT, kích hoạt tế bào huỷ xương làm tiêu phần xương sát sụn Các nghiên cứu mơ hình VKDT thực nghiệm gần cho thấy vai trị mang tính trung tâm IL-17 tế bào sản xuất cytokin (TH17- nhóm tế bào TCD4) Các nghiên cứu vai trò IL-17 VKDT mang đến hướng phát triển thuốc nhằm vào TH17 IL-17 điều trị VKDT tương lai [19], [20] Ngoài cytokin Interleukin (IL-1) chứng minh mơ hình VKDT thực nghiệm cytokin quan trọng chế bệnh sinh VKDT[21] Như vậy, VKDT bệnh tự miễn hình thành phức hợp miễn dịch màng hoạt dịch khớp dẫn đến phản ứng viêm mạn tính khớp với hoạt hoá hàng loạt tế bào, có tế bào TCD4, lympho B, đại thực bào, bạch cầu trung tính, nguyên bào sợi màng hoạt dịch khớp viêm Các tế bào khớp viêm tương tác với thông qua cytokin tế bào tiết Kết tương tác tế bào khớp viêm gây tăng sinh màng hoạt dịch khớp, hoạt hoá huỷ cốt bào gây phá huỷ sụn khớp, đầu xương sụn, dẫn đến xơ hố, dính biến dạng khớp Triệu chứng lâm sàng - Các biểu khớp: + Vị trí viêm khớp: thường gặp khớp nhỏ, nhỡ Trong có khớp cổ tay, bàn ngón tay ngón gần, có tính chất đối xứng + Tính chất viêm: sưng đau hạn chế vận động chủ yếu, nóng đỏ Đau kiểu viêm, đau tăng nhiều đêm (gần sáng) + Có dấu hiệu cứng khớp buổi sáng (90%), thời gian cứng khớp buổi sáng 1giờ đạt tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Tuỳ theo mức độ viêm, thời gian cứng khớp kéo dài đến vài + Diễn biến: khớp viêm tiến triển nặng dần, phát triển thêm khớp khác Sau nhiều đợt viêm tiến triển, khớp bị dính biến dạng - Triệu chứng tồn thân khớp: + Toàn thân: gầy sút, mệt mỏi, ăn ngủ kém, da xanh + Hạt da: coi dấu hiệu đặc hiệu + Tổn thương cơ, gân, dây chằng, bao khớp thành kén màng hoạt dịch + Nội tạng: hiếm, thường gặp đợt tiến triển (tràn dịch màng phổi, màng tim) + Rối loạn dinh dưỡng vận mạch, gây loét vô khuẩn chân, phù đoạn chi + Gan bàn tay chân giãn mạch đỏ hồng + Viêm mống mắt thể mi, viêm giác mạc Giảm tiết nước mắt, nước bọt gây khô mắt khô miệng (hội chứng gougerot sjogren) + Thần kinh: viêm xơ cứng phần mềm quanh khớp chèn ép vào thần kinh ngoại biên + Thiếu máu nhược sắc, rối loạn thần kinh thực vật 10 Triệu chứng xét nghiệm - Xét nghiệm chung biểu phản ứng viêm: tốc độ lắng máu tăng, protein C phản ứng (CRP- C reactive protein) tăng, điện di protein: γ globulin tăng, tỷ lệ A/G đảo ngược - Các xét nghiệm miễn dịch: + Phát yếu tố dạng thấp (RF – Rheumatoid factor) phản ứng Waaler-Rose latex dương tính 70 – 80% trường hợp Hiện định lượng nồng độ RF + Anti CCP xác định kĩ thuật hấp thụ miễn dịch liên kết enzym - Các xét nghiệm khác sử dụng: điện di miễn dịch, định lượng bổ thể giảm, tế bào Hagraves, kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng DNA - Các xét nghiệm dịch khớp: + Hội chứng viêm: dịch khớp tăng khối lượng, màu vàng nhạt, giảm độ nhớt, lượng muxin giảm rõ rệt (test muxin dương tính), số lượng bạch cầu dịch khớp tăng cao (có thể tới 15.000 – 30.000/mm3) chủ yếu bạch cầu đa nhân trung tính + Hội chứng miễn dịch: có tế bào hình nho (Ragocytes ≥ 10%) [2] Yếu tố dạng thấp dịch khớp dương tính với tỷ lệ cao sớm huyết - Sinh thiết màng hoạt dịch: kính hiển vi điện tử người ta thấy tổn thương màng hoạt dịch bao gồm: + Tăng sinh hình lơng màng hoạt dịch + Giãn mạch phù nề màng hoạt dịch + Hiện tượng tăng sinh lớp liên bào phủ hình lơng từ 1-2 lớp trở thành nhiều lớp + Lắng đọng chất tơ huyết chất giống tơ huyết mặt hình lơng lớp liên bào phủ + Thâm nhập nhiều lympho bào tương bào, kết đặc thành nang thực gọi nang thấp + Tăng sinh mạch máu tân tạo Phần màng hoạt dịch bám chỗ ranh giới sụn đầu xương gọi màng máu (Pannus) Pannus cấu tạo màng hoạt dịch tăng sinh, chứa 10 44 ∆DAS28 Tăng huyết áp Bảng 3.15 Tác dụng Tocilizumab lên tình trạng tăng huyết áp ∆HATT ∆HATTr Sự giảm số lượng thuốc hạ huyết ap Thời gian măc bệnh BMI RF ∆CRP (mg/dl) ∆HAQ DAS28 Đái tháo đường Bảng 3.16 Tác dụng Tocilizumab lên tình trạng Đái tháo đường Sự giảm số lượng thuốc hạ đường huyết Thời gian măc bệnh BMI RF ∆HAQ ∆CRP 44 ∆HbA1c ∆ hàm lượng corticoid (mg/kg) 45 ∆DAS28 45 46 Rối loạn lipid máu Bảng 3.17 Tác dụng tocilizumab lên tình trạng rối loạn lipid máu Sự thay đổi lượng thuốc điều trị mỡ mau Thời gian măc bệnh BMI RF ∆HAQ ∆CRP ∆DAS28 46 ∆TC ∆HDL-C ∆LDL-C ∆TG 47 CHƯƠNG IV: DỰ KIẾN BÀN LUẬN Bàn luận theo mục tiêu 47 48 DỰ KIẾN KẾT LUẬN Theo mục tiêu kết nghiên cứu 48 49 DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO The United States center for disease control and Prevention Rheumatoid arthritis (2013) Nguyễn Thị Ngọc Lan (2012) Viêm khớp dạng thấp Bệnh học xương khớp nội khoa, Nhà xuất Giáo dục Việt Nam, Hà Nội, 9-35 Ngô Quý Châu, Nguyễn Lân Việt, Nguyễn Đạt Anh cộng (2012) Bệnh học nội khoa, Nhà xuất Y học, Hà Nội K Morsley, T Kilner A Steuer (2015) Biologics Prescribing for Rheumatoid Arthritis in Older Patients: A Single-Center Retrospective CrossSectional Study Rheumatol Ther, (2), 165-172 K Hyrich, D Symmons, K Watson cộng (2006) Baseline comorbidity levels in biologic and standard DMARD treated patients with rheumatoid arthritis: results from a national patient register Ann Rheum Dis, 65 (7), 895-898 M Dougados, M Soubrier, A Antunez cộng (2014) Prevalence of comorbidities in rheumatoid arthritis and evaluation of their monitoring: results of an international, cross-sectional study (COMORA) Ann Rheum Dis, 73 (1), 62-68 V K Ranganath, P Maranian, D A Elashoff cộng (2013) Comorbidities are associated with poorer outcomes in community patients with rheumatoid arthritis Rheumatology (Oxford), 52 (10), 1809-1817 T Tanaka, A Ogata M Narazaki (2010) Tocilizumab for the treatment of rheumatoid arthritis Expert Rev Clin Immunol, (6), 843-854 Trần Ngọc Ân Nguyễn Thị Ngọc Lan (2013) Viêm khớp dạng thấp Phác đồ chẩn đoán điều trị bệnh xương khớp thường gặp, Nhà xuất Giáo dục Việt Nam, 9-20 10 N Q Anh N Q Châu (2011) Viêm khớp dạng thấp Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh nội khoa, Nhà xuất Y học, 609-613 11 M A P a S J McPhee (2013) Rheumatoid arthritis Current medical Diagnosis and treatment, Mc Graw Hill, 826-831 12 L Fugger A Svejgaard (2000) Association of MHC and rheumatoid arthritis HLA-DR4 and rheumatoid arthritis: studies in mice and men Arthritis Res, (3), 208-211 50 13 W V Epstein (1996) Expectation bias in rheumatoid arthritis clinical trials The anti-CD4 monoclonal antibody experience Arthritis Rheum, 39 (11), 1773-1780 14 Nguyễn Ngọc Châu, Nguyễn Đăng Dũng Đ V n Đệ (2006) Sự thay đổi số lượng tế bào miễn dịch bệnh nhân VKDT Tạp chí Y học Việt Nam, 318 (1), 14-22 15 D E Furst P Emery (2014) Rheumatoid arthritis pathophysiology: update on emerging cytokine and cytokine-associated cell targets Rheumatology (Oxford), 53 (9), 1560-1569 16 Maxine A Papadakis S J McPhee (2015) Rheumatoid arthritis, Mc Graw Hill, 17 M Feldmann, F M Brennan R Maini (1998) Cytokines in autoimmune disorders Int Rev Immunol, 17 (1-4), 217-228 18 J C Edwards, L Szczepanski, J Szechinski cộng (2004) Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis N Engl J Med, 350 (25), 2572-2581 19 Anthony S Fauci MD (2010) Rheumatoid arthritis Harrison's Rheumatology, Mc Graw Hill Medical, 82-89 20 Y Zhang, Y Li, T T Lv cộng (2015) Elevated circulating Th17 and follicular helper CD4(+) T cells in patients with rheumatoid arthritis APMIS, 123 (8), 659-666 21 W P Arend (1991) Interleukin receptor antagonist A new member of the interleukin family J Clin Invest, 88 (5), 1445-1451 22 F C Arnett, S M Edworthy, D A Bloch cộng (1988) The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis Arthritis Rheum, 31 (3), 315-324 23 J Kay K S Upchurch (2012) ACR/EULAR 2010 rheumatoid arthritis classification criteria Rheumatology (Oxford), 51 Suppl 6, vi5-9 24 Trần Ngọc Ân (2009) Viêm khớp dạng thấp Bệnh thấp khớp, Nhà xuất Y học Việt Nam, Hà Nội, 25 J Fransen P L van Riel (2009) The Disease Activity Score and the EULAR response criteria Rheum Dis Clin North Am, 35 (4), 745-757, viiviii 51 26 Các môn Nội (2007) Điều trị viêm khớp dạng thấp Điều trị học nội khoa, Nhà xuất Y học Việt Nam, Hà Nội, 1, 247-278 27 Harris E.D (1993) Etiology and pathogenersis of rheumatoid arthitis Rheumatoid arthritis, Textbook of Rheumatology, 1, 833 - 873 28 K Bendtzen, M B Hansen, C Ross cộng (1995) Cytokines and autoantibodies to cytokines STEM CELLS, 13 (3), 206-222 29 K Venkateswarlu (2012) Vitex negundo: Medicinal Values, Biological Activities, Toxicity Studies and Phytopharmacological Actions Sri Lakshmi Narasimha of Pharmacy, Chittoor – 517132, AP, India, 123-132 30 E M Vital P Emery (2006) Abatacept in the treatment of rheumatoid arthritis Ther Clin Risk Manag, (4), 365-375 31 A J Swaak, A van Rooyen, E Nieuwenhuis cộng (1988) Interleukin-6 (IL-6) in synovial fluid and serum of patients with rheumatic diseases Scand J Rheumatol, 17 (6), 469-474 32 T Hirano (1998) Interleukin and its receptor: ten years later Int Rev Immunol, 16 (3-4), 249-284 33 Đ H Hoa (2012) Ức chế thụ thể interleukin-6: Hướng tiếp cận điều trị viêm khớp dạng thấp Tạp chí Y học Việt Nam, (397), 30-35 34 P P Tak J R Kalden (2011) Advances in rheumatology: new targeted therapeutics Arthritis Res Ther, 13 Suppl 1, S5 35 N Đ Khoa (2009) Tác nhân sinh học - Lựa chọn điều trị VKDT số bệnh lý tự miễn khác Hội nghị khoa học toàn quốc lần thứ VIII, Hội thấp khớp học Việt Nam, Nội khoa, 4, 7-11 36 Nguyễn Đăng Dũng, Lê Văn Đông Phạm Mạnh Hùng (2011) Miễn dịch học điều trị viêm khớp dạng thấp Tạp chí thơng tin Y Dược, Bộ Y tế, 2-7 37 M C Genovese, J D McKay, E L Nasonov cộng (2008) Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional diseasemodifying antirheumatic drug therapy study Arthritis Rheum, 58 (10), 29682980 38 R N Maini, P C Taylor, J Szechinski cộng (2006) Double-blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist, 52 tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate Arthritis Rheum, 54 (9), 2817-2829 39 S H Norris (1990) Surgery for the rheumatoid wrist and hand Ann Rheum Dis, 49 Suppl 2, 863-870 40 L Innala, C Sjoberg, B Moller cộng (2016) Co-morbidity in patients with early rheumatoid arthritis - inflammation matters Arthritis Res Ther, 18, 33 41 H Jeong, S Y Baek, S W Kim cộng (2017) Comorbidities of rheumatoid arthritis: Results from the Korean National Health and Nutrition Examination Survey PLoS One, 12 (4), e0176260 42 N Đ Hiệp (2014) Một số bệnh lý phối hợp thường gặp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Luận văn tốt nghiệp bác sĩ y khoa, Trường Đại học Y Hà Nội 43 M C Lodder, Z de Jong, P J Kostense cộng (2004) Bone mineral density in patients with rheumatoid arthritis: relation between disease severity and low bone mineral density Ann Rheum Dis, 63 (12), 1576-1580 44 Nguyễn Thế Khanh P T Dương (1990) Hóa nghiệm sử dụng lâm sàng Nhà xuất Y học Hà Nội, 38 45 A Swaak (2006) Anemia of chronic disease in patients with rheumatoid arthritis: aspects of prevalence, outcome, diagnosis, and the effect of treatment on disease activity J Rheumatol, 33 (8), 1467-1468 46 A Wilson, H T Yu, L T Goodnough cộng (2004) Prevalence and outcomes of anemia in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature Am J Med, 116 Suppl 7A, 50S-57S 47 F Wolfe K Michaud (2006) Anemia and renal function in patients with rheumatoid arthritis J Rheumatol, 33 (8), 1516-1522 48 H R Peeters, M Jongen-Lavrencic, A N Raja cộng (1996) Course and characteristics of anaemia in patients with rheumatoid arthritis of recent onset Ann Rheum Dis, 55 (3), 162-168 49 G Weiss L T Goodnough (2005) Anemia of chronic disease N Engl J Med, 352 (10), 1011-1023 50 C Han, M U Rahman, M K Doyle cộng (2007) Association of anemia and physical disability among patients with rheumatoid arthritis J Rheumatol, 34 (11), 2177-2182 53 51 Borah D J F Iqbal (2007) Anemia in recent onset rheumatoid arthritis JK Scientce, 9, pp,119-122 52 R S Rothwell P Davis (1981) Relationship between serum ferritin, anemia, and disease activity in acute and chronic rheumatoid arthritis Rheumatol Int, (2), 65-67 53 G Vreugdenhil, A W Wognum, H G van Eijk cộng (1990) Anaemia in rheumatoid arthritis: the role of iron, vitamin B12, and folic acid deficiency, and erythropoietin responsiveness Ann Rheum Dis, 49 (2), 93-98 54 F J Baillie, A E Morrison I Fergus (2003) Soluble transferrin receptor: a discriminating assay for iron deficiency Clin Lab Haematol, 25 (6), 353-357 55 H N T Dương (2005) Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng xét nghiệm bệnh nhân tuổi trưởng thành thiếu máu hồng cầu nhỏ Luận văn Thạc sĩ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội, 56 D Davis, P J Charles, A Potter cộng (1997) Anaemia of chronic disease in rheumatoid arthritis: in vivo effects of tumour necrosis factor alpha blockade Br J Rheumatol, 36 (9), 950-956 57 P V Voulgari, G Kolios, G K Papadopoulos cộng (1999) Role of cytokines in the pathogenesis of anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis Clin Immunol, 92 (2), 153-160 58 C Nikolaisen, Y Figenschau J C Nossent (2008) Anemia in early rheumatoid arthritis is associated with interleukin 6-mediated bone marrow suppression, but has no effect on disease course or mortality J Rheumatol, 35 (3), 380-386 59 J P Kaltwasser, U Kessler, R Gottschalk cộng (2001) Effect of recombinant human erythropoietin and intravenous iron on anemia and disease activity in rheumatoid arthritis J Rheumatol, 28 (11), 2430-2436 60 V P van Halm, M J Peters, A E Voskuyl cộng (2009) Rheumatoid arthritis versus diabetes as a risk factor for cardiovascular disease: a cross-sectional study, the CARRE Investigation Ann Rheum Dis, 68 (9), 1395-1400 61 WHO (2002) Chapter 4: Quantifying selected major risks to health The world health Report - Reducing risks, Promoting Healthy Life, 62 T Đ H Y H N Bộ mơn hóa sinh (2001) Chuyển hóa lipid, Nhà xuất y học, 54 63 K Bengtsson, L T Jacobsson, B Rydberg cộng (2016) Comparisons between comorbid conditions and health care consumption in rheumatoid arthritis patients with or without biological disease-modifying anti-rheumatic drugs: a register-based study BMC Musculoskelet Disord, 17 (1), 499 64 T T M Hoa (2012) Đánh giá kết điều trị tocilizumab (actemra) bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Tạp chí nghiên cứu Y học, 80 (3), 22-26 65 Đ V C Nguyễn Huy Thông, Nguyễn Minh Núi, Nguyễn Ngọc Châu, Nguyễn Phi Nga (2015) Bước đầu đánh giá kết điều trị tocilizumab bệnh nhân viêm khớp dạng thấp đáp ứng không đầy đủ với methotrexat bệnh viện quân y 103 Tạp chí Y-Dược học quân sự, 1, 69-74 66 N L Việt (2003) Rối loạn Lipid máu Thực hành bệnh tim mạch, Nhà xuất Y học, 85 - 95 67 E National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection A Treatment of High Blood Cholesterol in (2002) Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report Circulation, 106 (25), 3143-3421 55 ... ? ?Nghiên cứu đánh giá tác động tocilizumab lên tình trạng mức độ bệnh phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp? ?? với mục tiêu: Xác định tỷ lệ mức độ nặng bệnh phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. .. Trong nghiên cứu viêm khớp dạng thấp có 58% bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có bệnh phối hợp, khoảng 25% số bệnh nhân có từ bệnh phối hợp trở lên[ 5] Sự xuất bệnh phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. .. dạng thấp Đánh giá tác dụng tocilizumab việc cải thiện tình trạng mức độ bệnh phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp CHƯƠNG I: TỔNG QUAN Viêm khớp dạng thấp Khái niệm Viêm khớp dạng thấp bệnh tự