sử dụng phổ raman để phân tích một số thông số của giai đoạn trộn bột trong bào chế viên nén paracetamol quy mô phòng thí nghiệm và của một số chế phẩm trên thị trƣờng

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI BÙI VĂN ĐẠT SỬ DỤNG PHỔ RAMAN ĐỂ PHÂN TÍCH MỘT SỐ THÔNG SỐ CỦA GIAI ĐOẠN TRỘN BỘT TRONG BÀO CHẾ VIÊN NÉN PARACETAMOL QUY MƠ PHỊNG THÍ NGHIỆM VÀ CỦA MỘT SỐ CHẾ PHẨM TRÊN THỊ TRƢỜNG KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2019 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI BÙI VĂN ĐẠT Mã sinh viên: 1401135 SỬ DỤNG PHỔ RAMAN ĐỂ PHÂN TÍCH MỘT SỐ THƠNG SỐ CỦA GIAI ĐOẠN TRỘN BỘT TRONG BÀO CHẾ VIÊN NÉN PARACETAMOL QUY MƠ PHỊNG THÍ NGHIỆM VÀ CỦA MỘT SỐ CHẾ PHẨM TRÊN THỊ TRƢỜNG Người hướng dẫn: TS Nguyễn Đức Thiện Nơi thực hiện: Bộ mơn Vật lý – Hóa lý, Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung Ƣơng HÀ NỘI – 2019 LỜI CẢM ƠN Trƣớc hết, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc gửi lời cảm ơn chân thành đến TS Nguyễn Đức Thiện trực tiếp hƣớng dẫn, giúp đỡ, bảo tận tình suốt q trình tơi thực khóa luận Tơi xin cảm ơn thầy Bộ mơn Vật lý - Hóa lý Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung ƣơng tạo điều kiện, cung cấp cho tài liệu cần thiết, dụng cụ, thiết bị trình làm thực nghiệm để tơi hồn thành khóa luận Tơi xin cảm ơn Ban giám hiệu, thầy cô giáo cán nhân viên Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội – ngƣời dạy bảo trang bị cho kiến thức khoa học tảng suốt thời gian học dƣới mái trƣờng Tôi xin cảm ơn bạn bè, em đồng hành tơi suốt q trình học tập trƣờng Cuối cùng, xin dành biết ơn sâu sắc đến bố mẹ tất ngƣời thân gia đình ngƣời ln bên khích lệ, động viên giúp đỡ suốt thời gian học tập Hà Nội, ngày 19 tháng năm 2019 Sinh viên Bùi Văn Đạt MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Phổ Raman ứng dụng bào chế dƣợc phẩm 1.1.1 Đôi nét bật phổ Raman 1.1.2 Sơ lƣợc ứng dụng cụ thể phổ Raman phân tích quy trình bào chế dƣợc phẩm 1.1.2.1 Ứng dụng phổ Raman nghiên cứu tiền công thức 1.1.2.2 Ứng dụng phổ Raman phân tích giai đoạn trộn bột 1.1.2.3 Ứng dụng phổ Raman phân tích giai đoạn tạo hạt ƣớt 1.1.2.4 Ứng dụng phổ Raman phân tích giai đoạn dập viên 1.1.2.5 Ứng dụng phổ Raman phân tích giai đoạn bao viên 1.1.2.6 Ứng dụng phổ Raman kiểm soát chất lƣợng cho sản phẩm cuối 1.2 Sử dụng phổ Raman phân tích số thơng số quan trọng giai đoạn trộn bột kép bào chế viên nén paracetamol 1.2.1 Đôi nét độ ổn định tính đa hình paracetamol 1.2.1.1 Đôi nét paracetamol độ ổn định nó…… ………………………7 1.2.1.2 Về tính chất đa hình paracetamol 1.2.2 Về phân tích đa biến 11 1.2.3 Về trình trộn bột kép bào chế viên nén số chế phẩm viên nén thị trƣờng 14 1.2.3.1 Phƣơng pháp phân tích thay đổi dạng đa hình dƣợc chất….… 15 1.2.3.2 Phƣơng pháp phân tích đồng hàm lƣợng dƣợc chất giai đoạn trộn bột……………………………………………………………………………….…15 1.2.3.3 Phƣơng pháp sàng lọc nhanh hàm lƣợng dƣợc chất chế phẩm viên nén paracetamol thị trƣờng………………………………………………… 16 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 18 2.1.1 Nguyên liệu 18 2.1.2 Thiết bị 18 2.1.2.1 Thiết bị đo phổ Raman 18 2.1.2.2 Một số thiết bị chính, dụng cụ khác 19 2.1.3 Phần mềm 19 2.1.3.1 Phần mềm The Unscrambler X 19 2.1.3.2 Phần mềm Origin Pro 20 2.1.3.3 Một số phần mềm khác 20 2.2 Nội dung phƣơng pháp nghiên cứu 20 2.2.1 Nội dung nghiên cứu…………………………………………… … …,,,,.20 2.2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 20 2.2.2.1 Nguyên tắc 20 2.2.2.2 Cách tiến hành………………………………………………… …….…21 Xây dựng lô bột 21 Lô huấn luyện 21 Lô thẩm định 21 Lô thử 21 Lô PARII 21 Đo, xử lý nhập liệu vào phần mềm 21 Ghép cặp tập liệu kết hợp với phân tích đa biến thích hợp 22 Phân tích đối chiếu phƣơng pháp phổ tử ngoại 22 Phƣơng pháp phân tích kết thu đƣợc………………………… … 23 CHƢƠNG 3: THỰC NGHIỆM KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 25 3.1 Phân tích dạng đa hình paracetamol phân tích đa biến thành phần 25 3.2 Phân tích giai đoạn trộn phân tích đa biến thành phần 27 3.3 Phân tích giai đoạn trộn phân tích đa biến hồi quy tối thiểu phần 30 3.3.1 Xây dựng mơ hình hồi quy 30 3.3.2 Thẩm định mơ hình 32 3.3.2.1 Tính chọn lọc 32 3.3.2.2 Khoảng tuyến tính 32 3.3.2.3 Độ lặp lại độ 33 3.3.3 Ứng dụng mơ hình hồi quy tối thiểu phần phân tích giai đoạn trộn bột 34 3.4 Sàng lọc nhanh chế phẩm 35 3.5 Bàn luận 35 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 38 KẾT LUẬN 38 KIẾN NGHỊ 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO 40 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỨ VIẾT TẮT Tên viết tắt Tên tiếng Anh Tên tiếng Việt API Active Pharmaceutical Ingredient Dƣợc chất DSC Differential Scanning Calorimetry Phân tích nhiệt quét vi sai EMA European Medicines Agency Cơ quan Y tế Châu Âu FT-IR Fourier Transform Infrared Spectroscopy Phổ hồng ngoại dịch chuyển Fourier HPLC High performance Liquid Chromatography Sắc ký lỏng hiệu cao IR Infrared Spectroscopy Phổ hồng ngoại International Union of Pure and Applied Liên minh Quốc tế Hóa học Chemistry túy Hóa học ứng dụng LC-MS Liquid Chromatography - Mass Spectroscopy Sắc ký lỏng – Khối phổ LoQ Limit of Quantitation Giới hạn định lƣợng NIR Near-Infrared Spectroscopy Phổ hồng ngoại gần PAR Paracetamol Paracetamol PARI Paracetamol form I Paracetamol dạng I PARII Paracetamol form II Paracetamol dạng II PAT Process Analytical Technology Cơng nghệ phân tích quy trình PC Principal Component Thành phần PCA Principal Component Analysis Phân tích thành phần PCR Principal Component Regression Hồi quy thành phần PLS/PLSR Partial Least Squares Regression UV Ultra Violet Phổ tử ngoại XRD X - Ray powder diffraction Nhiễu xạ bột tia X IUPAC Hồi quy bình phƣơng tối thiểu phần DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1: Phần trăm giải thích phƣơng sai thành phần PC .26 Bảng 2: So sánh thành phần PC giá trị hệ số tƣơng quan R2 32 Bảng 3: Lơ thẩm định đƣợc sử dụng để tính tốn độ lặp lại (RSD) độ xác phƣơng pháp cho hai mơ hình Đơn vị %, trừ SD 34 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1: Cấu trúc phân tử PAR………………………………………………….… Hình 2: Cấu trúc PARI nhìn theo trục c……………………………… ………… Hình 3: Cấu trúc PARII nhìn theo trục a……………………………… …………10 Hình 4: Quy trình xử lý phân tích PLS…………………………………… 13 Hình 5: Máy đo Raman cầm tay NANO RAM đầu đo……………… ………19 Hình 6: Minh họa bƣớc xây dựng liệu đầu vào…………………22 Hình 7: Sơ đồ nội dung phƣơng pháp nghiên cứu khóa luận……………… 24 Hình 8: Đồ thị phƣơng sai đƣợc giải thích PC………………………… 25 Hình 9: Đồ thị Scores (A) đồ thị Loading (B) mẫu lô PARII so với mẫu trung bình lơ huấn luyện lơ thử…………………………………….27 Hình 10: Đồ thị phổ Raman PARI, PARII PC2 (khoảng dịch chuyển 176 cm-1 ÷ 1900 cm-1)……………………………………………………… … 28 Hình 11: Đồ thị Scores lô 5,09% (A) lô 40,06% thời điểm (■), 10 (▼), 15 (▲), 20 (♦) (phút trộn)………………………………………………… 29 Hình 12: Phổ Raman trung bình lơ lơ huấn luyện t=20 phút trộn với bƣớc sóng kích thích 785 nm……………………………………………… ……31 Hình 13: Đồ thị phƣơng sai đƣợc giải thích PC…………… …… ……31 Hình 14: Đồ thị biểu diễn đƣờng hồi quy đa biến tuyến tính sau hiệu chuẩn mơ hình RS/PLS với thành phần đƣợc sử dụng đến PC2……………… ….33 Hình 15: Đồ thị biểu diễn trị RSD hàm lƣợng tính theo mơ hình cho thời điểm trộn lơ huấn luyện……………………………………….…………35 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, phổ Raman đƣợc ứng dụng nhiều ngành, nhiễu lĩnh vực nhằm định tính định lƣợng chất, phân tích quy trình bào chế Viên nén phổ biến đa dạng ngành công nghiệp dƣợc phẩm Trong bào chế, việc nghiên cứu tính đa hình dƣợc chất quan trọng điều ảnh hƣởng đến độ hòa tan dƣợc chất, khả chịu nén dƣợc chất ảnh hƣởng đến lực dập viên phù hợp độ rã viên nén Thêm vào đó, trình trộn bột quan trọng thời gian trộn lâu hay nhanh, tỷ lệ trộn khơng phù hợp dẫn đến việc phân phối không đồng dƣợc chất khối bột Thực tế giới, phổ Raman thƣờng đƣợc kết hợp với phân tích đa biến đơn giản mà hiệu nhƣ phân tích PLS phân tích PCA việc phân tích số thơng số q trình trộn bột bào chế viên nén mốt số chế phẩm viên nén thị trƣờng Tuy nhiên, chƣa có nghiên cứu cụ thể tƣơng tự nhƣ cho ngành dƣợc nƣớc, nhƣ chƣa có nghiên cứu sử dụng máy đo Raman cầm tay việc phân tích Chính lý trên, chọn đề tài “Sử dụng phổ Raman để phân tích số thơng số q trình trộn bột bào chế viên nén paracetamol quy mô phịng thí nghiệm số chế phẩm thị trƣờng” với mục tiêu nhƣ sau: Sử dụng phổ Raman kết hợp với phân tích PCA để phân tích thay đổi đa hình dược chất paracetamol giai đoạn trộn bột chế phẩm viên nén chứa paracetamol thương mại Sử dụng phổ Raman kết hợp với phân tích PCA, PLS để phân tích ảnh hưởng thời gian trộn hàm lượng dược chất lên giai đoạn trộn bột quy trình bào chế viên nén chứa paracetamol Sử dụng phổ Raman để sàng lọc nhanh số chế phẩm viên nén chứa paracetamol thị trường M Fransson, J Johansson, A Sparén, O Svensson (2010), “Comparison of multivariate methods for quantitative determination with transmission Raman spectroscopy in pharmaceutical formulations”, J Chemom., 24, pp 674–680 S Garrigues, M de la Guardia (2013), “Non-invasive analysis of solid samples, TrAC”, Trends Anal Chem., 43, pp 161–173 T Gnutzmann, R Kahlau, S Scheifler, F Friedrichs, E.A Rossler, K Rademann, F Emmerling (2013), “Crystal growth rates and molecular dynamics of nifedipine”, CrystEngComm., 15, pp 4062–4069 10 I Golonka, A Kawacki and W Musial (2015), “Stability Studies of a Mixture of Paracetamol and Ascorbic Acid, Prepared Extempore, at Elevated Temperature and Humidity Conditions”, Trop J Pharm Res, 14(8), pp 1315 – 1321 11 Griffen JA, Owen AW, Matousek P (2018), “Quantifying low levels (< 0.5% w/w) of warfarin sodium salts in oral solid dose forms using transmission Raman spectroscopy”, J Pharm Biomed Anal, 155, pp 276–83 12 M Haisa, S Kashino, R Kawai, and H Maeda (1976), “The Monoclinic Form of p-Hydroxyacetanilide,” Acta Cryst., 58(2), pp 1283–1285 13 M Haisa, S Kashino, and H Maeda (1974), “The Orthorhombic Form of pHydroxyacetanilide,” Acta Cryst., 70(1), pp 2510–2512 14 Hausman DS, Cambron RT, Sakr A (2005), “Application of Raman spectroscopy for on-line monitoring of low dose blend uniformity”, Int J Pharm., 298(1), pp 80 - 90 15 X He, Y Liu, S Huang, Y Liu (2018), “Raman spectroscopy coupled with principal component analysis to quantitatively analyze four crystallographic phases of explosive CL-20”, RSC Advances., 8, pp 23348 – 23352 16 A Hédoux, Y Guinet, M Descamps (2011), “The contribution of Raman spectroscopy to the analysis of phase transformations in pharmaceutical compounds”, Int J Pharm., 417, pp 17–31 17 K Knop, P Kleinebudde (2013), “PAT-tools for process control in pharmaceutical film coating applications”, Int J Pharm., 457, pp 527–536 18 A Kuriyama, Y Ozaki (2014), “Assessment of active pharmaceutical ingredient particle size in tablets by raman chemical imaging validated using polystyrene microsphere size standards”, AAPS Pharm Sci Tech., 15, pp 375–387 19 K.S Lee, K.-J Kim, J Ulrich (2014),” In situ monitoring of cocrystallization of salicylic acid- 4,4′-dipyridyl in solution using Raman spectroscopy”, Cryst Growth Des., 14, pp 2893–2899 20 S H Lee, J H Lee, S Cho, S H Do and Y A Woo (2012), “End point determination of blending process for trimebutine tablets using principle component analysis (PCA) and partial least squares (PLS) regression”, Ar Pharm Res., 35(9), pp 1599 – 1607 21 Y.S Li, J.S Church (2014), “Raman spectroscopy in the analysis of food and pharmaceutical nanomaterials”, J Food Drug Anal., 22, pp 29–48 22 S.Y Lin, W.-T Cheng (2012), “The use of hot-stage microscopy and thermal micro-Raman spectroscopy in the study of phase transformation of metoclopramide HCl monohydrate”, J Raman Spectrosc., 43, pp 1166– 1170 23 P Di Martino, P Conflant, M Drache, and J Huvenne (1997), “Preparation and Physical Characterization of Forms II and III of Paracetamol,” J Therm Anal., 48, pp 447–458 24 P Di Martino, a M Guyot-Hermann, P Conflant, M Drache, and J C Guyot (1996), “A new pure paracetamol for direct compression: The orthorhombic form,” Int J Pharm., 128(1–2), pp 1–8 25 R Palermo, S Short, C Anderson, H Tian, J Drennen III (2012), “Determination of figures of merit for near-infrared, raman and powder Xray diffraction by net analyte signal analysis for a compacted amorphous dispersion with spiked crystallinity”, J Pharm Innov., 7, pp 56–68 26 Peeters E, Tavares da Silva AF, Toiviainen M, Van Renterghem J, Vercruysse J, Juuti M, et al (2016), “Assessment and prediction of tablet properties using transmission and backscattering Raman spectroscopy and transmission NIR spectroscopy”, Asian J Pharm Sci., 11(4), pp 547–58 27 J Rantanen, H Wikström, F.E Rhea, L.S Taylor (2005), “Improved understanding of factors contributing to quantification of anhydrate/hydrate powder mixtures”, Appl Spectrosc., 59, pp 942–95 28 N Rodriguez-Hornedo, S.J Nehm, K.F Seefeldt, Y Pagan-Torres, C.J Falkiewicz (2006), “Reaction crystallization of pharmaceutical molecular complexes”, Mol Pharmaceutics, 3, pp 362–367 29 P.Y Sacré, P Lebrun, P.-F Chavez, C.D Bleye, L Netchacovitch, E Rozet, R Klinkenberg, B Streel, P Hubert, E Ziemons (2014), “A new criterion to assess distributional homogeneity in hyperspectral images of solid pharmaceutical dosage forms”, Anal Chim Acta, 818, pp 7–14 30 M Savolainen, A Heinz, C Strachan, K.C Gordon, J Yliruusi, T Rades, N Sandler (2007), “Screening for differences in the amorphous state of indomethacin using multivariate visualization”, Eur J Pharm Sci, 30, pp 113–123 31 N Scoutaris, M.R Alexander, P.R Gellert, C.J Roberts (2011), “Inkjet printing as a novel medicine formulation technique”, J Control Release, 156, pp 179–185 32 C Sudha and K Srinivasan (2013), “Nucleation control and separation of paracetamol polymorphs through swift cooling crystallization process,” J Cryst., 401, pp 248 – 251 33 M de Veij, P Vandenabeele, T De Beer, J.P Remon, L Moens (2009), “Reference database of Raman spectra of pharmaceutical excipients”, J Raman Spectrosc., 40, pp 297–307 34 M Wirges, A Funke, P Serno, K Knop, P Kleinebudde (2013), “Development and in line validation of a Process Analytical Technology to facilitate the scale up of coating processes”, J Pharm Biomed Anal., 78–7, pp 57–64 35 X Zhu, T Xu, Q Lin, Y Duan (2013), “Technical development of Raman spectroscopy: from instrumental to advanced combined technologies”, Appl Spectrosc Rev., 49, pp 64–82 PHỤ LỤC PHỤ LỤC Phổ nhiễu xạ tia X PARI PARII PHỤ LỤC Bảng số liệu % phƣơng sai đƣợc giải thích PC cho lơ huấn luyện lần lƣợt thời điểm trộn PHỤ LỤC Đồ thị Scores số lô huấn luyện thời điểm phút trộn thứ: (đen), 10 (đỏ), 15 (xanh lam), 20 (xanh lục) PHỤ LỤC Kết định lƣợng vị trí đo phổ thời điểm trộn lô huấn luyện Đơn vị định lƣợng RSD % PHỤ LỤC Phổ nhiễu xạ tia X PARI PARII Hình 1: Phổ XRD PARI PARII PHỤC LỤC Bảng số liệu % phƣơng sai đƣợc giải thích PC cho lơ huấn luyện lần lƣợt thời điểm trộn 2.1 Lô 5,09% Thời điểm trộn (phút) 10 15 20 Giá trị PC-1 PC-2 PC-3 PC-4 PC-5 PC-6 PC-7 hiệu chuẩn 98,77 99,49 99,70 99,84 99,89 99,91 99,92 xác thực 98,69 99,30 99,51 99,67 99,77 99,78 99,78 hiệu chuẩn 98,79 99,88 99,93 99,96 99,97 99,97 99,98 xác thực 98,46 99,79 99,80 99,89 99,90 99,90 99,90 hiệu chuẩn 99,82 99,90 99,94 99,96 99,97 99,98 99,98 xác thực 99,80 99,88 99,88 99,91 99,92 99,92 99,93 hiệu chuẩn 99,83 99,94 99,96 99,97 99,98 99,98 99,98 xác thực 99,80 99,90 99,91 99,93 99,94 99,94 99,94 2.2 Lô 10,05% Thời điểm trộn (phút) 10 15 20 Giá trị PC-1 PC-2 PC-3 PC-4 PC-5 PC-6 PC-7 hiệu chuẩn 99,77 99,87 99,89 99,92 99,93 99,94 99,95 xác thực 99,75 99,82 99,83 99,84 99,87 99,87 99,88 hiệu chuẩn 99,65 99,86 99,89 99,91 99,92 99,94 99,95 xác thực 99,63 99,75 99,79 99,80 99,81 99,82 99,82 hiệu chuẩn 97,67 99,77 99,87 99,90 99,92 99,94 99,95 xác thực 97,04 98,96 99,03 99,34 99,38 99,46 99,50 hiệu chuẩn 99,43 99,67 99,82 99,86 99,89 99,91 99,93 xác thực 99,38 99,51 99,72 99,76 99,77 99,78 99,81 2.3 Lô 19,99% Thời điểm trộn (phút) Giá trị PC-1 PC-2 PC-3 PC-4 PC-5 PC-6 PC-7 hiệu chuẩn 98,70 99,37 99,74 99,81 99,87 99,90 99,91 xác thực 98,62 99,02 99,61 99,66 99,74 99,74 99,76 hiệu chuẩn 99,63 99,75 99,83 99,87 99,90 99,92 99,93 xác thực 99,60 99,65 99,70 99,72 99,73 99,76 99,77 hiệu chuẩn 99,65 99,81 99,87 99,90 99,92 99,94 99,95 xác thực 99,62 99,72 99,76 99,78 99,83 99,83 99,84 hiệu chuẩn 98,59 99,71 99,83 99,87 99,89 99,91 99,93 xác thực 98,48 99,50 99,62 99,66 99,66 99,70 99,72 Thời điểm trộn (phút) Giá trị PC-1 PC-2 PC-3 PC-4 PC-5 PC-6 PC-7 hiệu chuẩn 98,83 99,81 99,92 99,94 99,95 99,96 99,97 xác thực 98,69 99,76 99,88 99,90 99,91 99,91 99,91 hiệu chuẩn 99,67 99,85 99,91 99,94 99,95 99,96 99,97 xác thực 99,64 99,80 99,87 99,87 99,89 99,90 99,90 hiệu chuẩn 97,94 98,93 99,73 99,89 99,94 99,96 99,97 xác thực 97,82 97,96 99,04 99,29 99,36 99,37 99,40 hiệu chuẩn 96,34 98,91 99,60 99,73 99,78 99,82 99,84 xác thực 83,53 93,09 98,07 98,90 98,96 99,00 99,00 10 15 20 2.4 Lô 40,06% 10 15 20 2.5 Lô 49,85% Thời điểm trộn (phút) Giá trị PC-1 PC-2 PC-3 PC-4 PC-5 PC-6 PC-7 hiệu chuẩn 99,34 99,73 99,85 99,88 99,90 99,92 99,93 xác thực 99,27 99,63 99,77 99,80 99,80 99,81 99,82 hiệu chuẩn 99,25 99,76 99,85 99,88 99,90 99,92 99,93 xác thực 99,18 99,70 99,79 99,81 99,82 99,82 99,82 hiệu chuẩn 99,45 99,79 99,86 99,89 99,92 99,94 99,95 xác thực 99,39 99,71 99,78 99,79 99,83 99,85 99,86 hiệu chuẩn 96,05 99,10 99,47 99,65 99,72 99,79 99,84 xác thực 95,86 98,62 98,98 99,13 99,15 99,25 99,37 10 15 20 2.6 Lô 60,11% Thời điểm trộn (phút) Giá trị PC-1 PC-2 PC-3 PC-4 PC-5 PC-6 PC-7 hiệu chuẩn 89,99 93,39 95,55 96,50 97,22 97,74 98,18 xác thực 88,87 90,88 93,69 94,22 94,78 95,04 95,22 hiệu chuẩn 96,87 99,70 99,81 99,90 99,92 99,94 99,95 xác thực 89,51 98,65 98,69 99,53 99,54 99,56 99,56 hiệu chuẩn 63,33 80,41 87,05 90,23 91,92 93,35 94,60 xác thực 57,41 73,87 80,74 83,42 84,14 84,92 86,02 hiệu chuẩn 96,03 98,14 98,85 99,17 99,35 99,53 99,64 xác thực 93,47 96,28 98,01 98,25 98,27 98,75 98,90 Thời điểm trộn (phút) Giá trị PC-1 PC-2 PC-3 PC-4 PC-5 PC-6 PC-7 hiệu chuẩn 72,03 82,78 90,87 93,62 95,27 96,46 97,24 xác thực 66,67 71,76 84,75 87,02 88,03 89,31 89,90 hiệu chuẩn 93,15 95,46 97,36 98,43 98,83 99,17 99,36 xác thực 88,24 89,25 91,28 93,73 93,97 94,30 94,71 hiệu chuẩn 77,25 88,58 92,86 94,34 95,50 96,56 97,29 xác thực 73,99 84,12 88,71 89,31 89,59 90,95 91,59 hiệu chuẩn 93,66 98,05 98,80 99,09 99,30 99,45 99,54 xác thực 92,86 97,14 97,99 98,26 98,43 98,56 98,62 10 15 20 2.7 Lô 79,88% 10 15 20 PHỤ LỤC Đồ thị Scores số lô huấn luyện thời điểm phút trộn thứ: (đen), 10 (đỏ), 15 (xanh lam), 20 (xanh lục) Hình 2: Đồ thị Score lơ 10,05% (A), 19,99% (B), 49,85% (C), 60,11% (D) 79,88% (E) PHỤ LỤC Kết định lƣợng vị trí đo phổ thời điểm trộn lô huấn luyện Đơn vị định lƣợng RSD % 4.1 Lô 5,09% Lần đo 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Trung bình SD RSD phút 2,86 4,03 3,94 2,72 0,37 3,09 7,84 28,09 2,68 1,09 1,89 4,28 0,21 -1,51 0,96 -0,49 27,93 1,69 1,31 3,74 10 phút -1,83 25,64 27,69 27,00 26,24 29,47 -3,46 25,94 26,60 28,17 -0,20 28,68 31,40 29,56 14,38 30,22 -0,99 17,81 28,53 29,46 15 phút 1,62 30,37 28,52 27,12 21,37 30,01 1,64 -7,82 25,31 19,23 32,40 -5,83 28,32 28,75 1,96 -0,65 31,14 25,42 2,18 3,79 20 phút 31,11 30,13 29,46 28,28 27,11 26,85 29,94 32,50 30,21 1,04 22,25 -1,03 -1,51 2,95 -20,75 1,42 30,84 32,33 26,08 26,60 4,84 21,02 16,24 19,29 8,18 169,17 12,29 58,47 14,47 89,12 15,81 81,94 phút 31,95 3,43 2,39 1,71 3,12 10 phút 4,84 2,94 32,56 4,89 29,47 15 phút 4,72 3,86 33,06 31,59 28,99 20 phút 31,56 31,56 24,65 28,72 32,11 4.2 Lô 10,05% Lần 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Trung bình SD RSD 4,50 6,49 3,78 29,14 32,49 3,66 4,90 31,53 33,08 28,65 31,48 29,11 20,83 27,94 28,97 33,04 15,88 6,19 34,46 6,76 33,04 33,24 33,09 30,41 5,44 3,51 6,38 30,67 28,32 30,86 31,68 31,02 9,98 4,53 -3,26 30,60 4,89 32,03 28,46 4,75 8,85 22,60 29,18 29,00 31,82 2,14 28,96 35,41 6,57 30,37 3,80 32,98 5,28 28,36 25,60 26,84 25,62 28,49 28,70 31,33 17,96 20,30 19,92 24,45 13,42 74,73 13,28 65,44 13,07 65,59 10,62 43,43 phút 14,06 6,26 21,25 6,47 36,29 15,90 15,44 12,61 13,52 14,12 11,08 32,82 16,68 20,36 36,20 14,98 16,34 10 phút 10,25 11,57 11,30 13,38 11,30 39,06 12,57 12,88 15,90 14,05 5,22 16,72 12,49 2,34 37,23 8,69 35,66 15 phút 35,36 13,97 36,62 12,88 37,11 35,16 17,68 18,08 12,08 23,15 11,28 37,14 15,13 14,17 11,03 14,74 13,72 20 phút 34,30 31,70 13,49 16,47 14,09 13,98 20,32 38,31 22,02 8,34 14,74 9,22 39,30 15,18 13,24 11,42 13,97 4.3 Lô 19,99% Lần 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Trung bình SD RSD 36,04 8,20 11,63 11,68 35,91 35,93 17,60 38,02 12,66 31,92 16,97 12,88 18,01 17,71 21,38 19,59 9,70 53,84 11,75 66,34 10,57 49,46 9,83 50,18 phút 44,64 40,70 37,95 44,11 28,48 48,41 42,81 44,92 55,25 43,21 35,45 32,80 36,60 45,80 30,67 36,27 23,66 34,89 32,21 40,41 10 phút 43,84 46,45 36,57 36,43 41,12 39,11 38,33 46,53 36,73 34,69 45,45 50,59 36,04 39,48 33,90 45,30 45,81 33,20 34,98 46,07 15 phút 31,12 44,46 45,46 43,25 53,81 30,37 51,37 43,16 51,39 44,99 45,37 41,78 46,62 45,62 31,93 40,93 34,20 40,39 44,91 35,77 20 phút 37,15 37,31 34,06 38,96 41,33 38,71 40,85 35,83 32,80 49,69 43,46 37,78 43,67 36,96 41,97 34,16 47,15 34,87 39,49 39,86 38,96 40,53 42,34 39,30 7,51 19,29 5,26 12,99 6,71 15,84 4,38 11,15 phút 10 phút 15 phút 20 phút 54,75 48,20 44,67 48,40 44,67 46,85 28,05 53,27 4.4 Lô 40,06% Lần 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Trung bình SD RSD 4.5 Lô 49,85% Lần 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Trung bình SD RSD 48,82 43,32 50,82 48,69 42,90 47,86 43,73 50,08 52,15 52,02 51,76 45,23 51,78 55,50 56,42 45,10 55,42 52,76 45,41 43,81 40,78 46,20 55,38 56,55 53,46 50,41 44,58 54,11 50,18 52,86 52,45 52,76 53,27 50,26 57,00 53,19 53,12 56,23 51,46 50,15 49,97 55,14 50,33 37,91 49,02 55,54 42,80 44,29 52,33 49,40 46,22 37,90 52,18 48,33 55,86 52,89 51,97 45,59 47,47 43,18 52,43 47,47 53,18 45,25 46,49 46,42 51,46 50,98 51,12 54,38 54,53 45,84 49,87 50,29 48,69 48,89 4,22 8,46 4,65 9,24 5,22 10,72 6,15 12,58 phút 10 phút 15 phút 20 phút 61,63 56,37 54,70 59,64 54,99 60,41 55,85 57,61 56,68 59,67 59,76 55,21 52,86 57,60 59,00 59,05 64,69 55,85 58,82 62,31 58,84 67,42 61,87 63,12 64,24 54,86 60,07 56,45 57,05 59,74 57,63 55,22 57,99 56,31 61,16 59,58 56,77 57,04 55,43 57,06 55,80 57,99 54,80 61,88 56,31 56,60 56,28 56,98 54,62 58,31 59,98 57,88 58,26 56,85 57,07 62,37 4.6 Lô 60,11% Lần 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Trung bình SD RSD 61,57 60,94 58,14 50,85 55,76 49,88 -10,53 63,18 57,99 56,93 59,12 62,18 57,18 57,35 59,79 57,43 59,52 58,89 58,41 55,90 57,89 58,83 53,21 57,83 57,01 56,77 57,75 57,51 3,36 5,90 16,17 28,49 1,60 2,76 2,23 3,87 phút 84,26 81,91 76,77 82,57 85,80 84,80 83,64 83,64 73,76 76,30 79,89 82,40 83,10 78,50 78,50 82,09 81,39 82,05 81,89 84,58 10 phút 86,15 79,79 82,34 84,51 77,89 80,10 82,95 97,53 85,29 83,13 78,97 77,89 77,05 82,38 80,19 81,05 81,67 81,45 77,71 83,02 15 phút 81,18 80,79 80,51 80,05 79,52 77,27 81,65 81,01 80,68 76,55 83,71 80,43 83,25 83,01 78,29 84,31 78,77 80,72 81,69 81,47 20 phút 87,61 82,68 80,97 81,86 78,02 85,40 80,78 82,08 83,43 83,35 84,65 82,63 80,10 65,81 84,15 85,36 81,62 85,63 94,21 82,83 81,39 82,05 80,74 82,66 3,17 3,89 4,46 5,43 2,02 2,50 5,18 6,26 4.7 Lô 79,88% Lần đo 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Trung bình SD RSD ... tài ? ?Sử dụng phổ Raman để phân tích số thơng số trình trộn bột bào chế viên nén paracetamol quy mơ phịng thí nghiệm số chế phẩm thị trƣờng? ?? với mục tiêu nhƣ sau: Sử dụng phổ Raman kết hợp với phân. .. TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI BÙI VĂN ĐẠT Mã sinh viên: 1401135 SỬ DỤNG PHỔ RAMAN ĐỂ PHÂN TÍCH MỘT SỐ THƠNG SỐ CỦA GIAI ĐOẠN TRỘN BỘT TRONG BÀO CHẾ VIÊN NÉN PARACETAMOL QUY MÔ PHỊNG THÍ NGHIỆM VÀ... PAR giai đoạn trộn bột chế phẩm viên nén thƣơng mại  Kết hợp liệu phổ Raman phân tích PCA để phân tích q trình trộn bột  Sử dụng phổ Raman hệ số chồng phổ HQI để sàng lọc nhanh chế phẩm viên nén