Đau thắt ngực do bệnh vi mạch vành

Đau thắt ngực bệnh vi mạch vành ĐẠI CƯƠNG Bệnh tim mạch nguyên nhân tử vong hàng đầu giới Tại Hoa Kỳ, 1/3 số trường hợp tử vong bệnh tim mạch ước đốn có triệu người nhồi máu tim năm [1] ThS.BS TRẦN CÔNG DUY TS.BS HỒNG VĂN SỸ Bộ mơn Nội Tổng Qt Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Sau nhồi máu tim, gần 1/3 bệnh nhân tiến triển đến suy tim tâm thu vòng năm [2] Đau thắt ngực ổn định (thường đề cập với thuật ngữ “bệnh tim thiếu máu cục ổn định”) ảnh hưởng 7,8 triệu người Hoa Kỳ 50% số bệnh nhân (4,1 triệu) phụ nữ [1] Khoảng nửa triệu bệnh nhân đau thắt ngực mắc xảy hàng năm [1] Ngoài bệnh suất tử suất đáng kể, chi phí kinh tế khổng lồ liên quan với bệnh động mạch vành Nghiên cứu WISE thực để đánh giá thiếu máu cục tim có triệu chứng phụ nữ với quan tâm đặc biệt đến bệnh nhân đau thắt ngực hẹp động mạch vành thượng tâm mạc [3] Trong nghiên cứu đoàn hệ này, 62% bệnh nhân nữ thiếu máu cục tim nghiệm pháp không xâm lấn có bệnh động mạch vành khơng tắc nghẽn số đó, 20% cần nhập viện đau ngực vòng năm từ chụp mạch vành lần đầu [4] Phụ nữ với bệnh động mạch vành không tắc nghẽn trải qua chụp mạch vành gấp đôi bệnh nhân nữ bệnh nhánh mạch vành có mức độ tàn tật tương tự gánh nặng đau thắt ngực cao [4] Chi phí y khoa suốt đời bệnh nhân nữ mắc bệnh động mạch vành không tắc nghẽn nghiên cứu WISE ước tính 770.000 la Mỹ [4] Gần nửa bệnh nhân thông tim để đánh giá đau thắt ngực khơng có có tắc nghẽn động mạch vành [5] Ở bệnh nhân nữ 60 tuổi, tỉ lệ tăng đến gần 80% [6] Những bệnh nhân thử thách cho việc chẩn đốn ngun nhân điều trị thành cơng đau thắt ngực Thuật ngữ “hội chứng X” “đau thắt ngực bệnh vi mạch vành” (hoặc “đau thắt ngực vi mạch”) thường sử dụng thay Thực ra, hội chứng X bao gồm tất bệnh nhân đau thắt ngực động mạch vành bình thường chụp mạch vành Đau thắt ngực bệnh vi mạch vành phân nhóm bệnh nhân chuyên biệt hội chứng X có rối loạn chức vi mạch và/hoặc rối loạn chức nội mô Hệ vi mạch vành gồm tiểu động mạch, tiền tiểu động mạch mao mạch Các mạch máu không thấy trực tiếp chụp mạch vành chụp cắt lớp điện toán Chẩn đoán đau thắt ngực bệnh vi mạch vành dựa vào phối hợp đau thắt ngực điển hình, chứng thiếu máu cục tim điện tâm đồ nghiệm pháp gắng sức, chụp động mạch vành bình thường, loại trừ co thắt động mạch vành thượng tâm mạc dự trữ lưu lượng mạch vành < 2,5 Trước đây, bệnh nhân đau thắt ngực bệnh vi mạch vành nghĩ không tăng nguy tim mạch ngày biết đau thắt ngực bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục khơng có tắc nghẽn động mạch vành có tiên lượng xấu [7] trình bày Hình Tương tự, đối tượng khơng có bệnh động mạch vành tắc nghẽn đánh giá khơng xâm lấn, người có rối loạn chức vi mạch vành (được định nghĩa dự trữ lưu lượng mạch vành (coronary flow reserve [CFR]) ước tính phương pháp khơng xâm lấn < 2,5) có xác suất biến cố tim mạch nặng gấp đôi năm [8] SINH LÝ BỆNH Ở bệnh nhân đau ngực khơng có bệnh động mạch vành tắc nghẽn, nguyên nhân bao gồm co thắt động mạch vành, bệnh vi mạch vành, đau ngực không tim phối hợp nguyên nhân Đau thắt ngực bệnh vi mạch vành bệnh cấu trúc, suy giảm chức chèn ép từ bên mạch vành Thiếu máu cục tim xảy lưu lượng máu mạch vành cung cấp đầy đủ oxy nhu cầu chuyển hóa tim Bệnh động mạch vành cản trở cung cấp máu cho mô tim tình tăng nhu cầu chuyển hóa dẫn đến thiếu máu cục tim đau thắt ngực [9] Các tổn thương nhánh động mạch vành lớn ảnh hưởng lưu lượng máu vùng cấp máu động mạch thượng tâm mạc, dẫn đến thay đổi thiếu máu cục phát thay đổi đoạn ST ECG, rối loạn vận động vùng siêu âm tim, khiếm khuyết tưới máu gắng sức MRI tim xạ hình tưới máu tim mảng xơ vữa gây tắc nghẽn chụp cắt lớp điện toán mạch vành Ý nghĩa huyết động tổn thương mạch vành thượng tâm mạc đo phân suất dự trữ lưu lượng mạch vành (fractional flow reserve [FFR]) định nghĩa tỉ số áp lực đoạn xa đoạn gần tổn thương, FFR cho thấy bệnh FFR < 0,80 bất thường có ý nghĩa [10-12] Ngược lại, tổn thương vi mạch vành ảnh hưởng lưu lượng máu phần vi tuần hoàn, dẫn đến vùng tim thiếu máu cục nhỏ riêng biệt khơng thể quan sát nghiệm pháp chẩn đoán truyền thống dành cho bệnh thượng tâm mạc Do đó, số lưu lượng khác sử dụng để đánh giá lưu lượng máu kháng lực vi mạch vành CFR, số kháng lực vi tuần hoàn (index of microcirculatory resistance [IMR]) kháng lực vi tuần hoàn tăng tưới máu (hyperemic microvascular resistance [HMR]) Hiệu vi tuần hồn phụ thuộc vào tính tồn vẹn nội mơ dự trữ tuần hồn bàng hệ độc lập Cốt lõi chức mạch máu bình thường khả tế bào nội mơ sản xuất nitric oxide để dãn mạch việc đáp ứng với lưu lượng Rối loạn chức nội mô xem đường chung cuối mà yếu tố nguy kinh điển ảnh hưởng lên hệ mạch máu tiến trình xơ vữa động mạch Các tế bào nội mơ đóng vai trị then chốt cân nội mô mạch máu cách tiết chất khơng điều hịa trương lực mạch máu, hoạt tính tiểu cầu yếu tố đơng máu mà ảnh hưởng viêm mạch máu di chuyển tế bào Do đó, suy giảm nội mơ hệ vi mạch dẫn đến xơ vữa động mạch, gây biến cố tim mạch nặng [13-15] Bệnh co thắt mạch vành mô tả lần đầu Prinzmetal cộng [16] Các bệnh nhân đau ngực khơng liên quan gắng sức có chu kỳ nhìn chung dung nạp gắng sức bình thường Ở loại “đau thắt ngực biến thái” này, co thắt trơn dẫn đến co thắt động mạch thiếu máu cục tim có ý nghĩa lâm sàng [17] Co thắt mạch vành quan sát bệnh nhân rối loạn chức nội mô co thắt động mạch nghịch lý đáp ứng lại tương tác acetylcholine với thụ thể muscarinic tế bào trơn môi trường giảm nitric oxide khả dụng [18] CHẨN ĐỐN Chẩn đốn đau thắt ngực bệnh vi mạch mành thách thức Chẩn đoán bệnh lý đặt bệnh nhân đau thắt ngực gắng sức có động mạch vành bình thường khơng tắc nghẽn chụp mạch vành (chụp đa cắt lớp điện toán mạch vành chụp động mạch vành cản quang), có dấu hiệu khách quan thiếu máu cục gắng sức (ST chênh xuống điện tâm đồ gắng sức, thay đổi thiếu máu cục hình ảnh tưới máu tim) [71] Siêu âm tim gắng sức Dobutamin thường không gây rối loạn vận động vùng Các phương pháp chẩn đốn xâm lấn khơng xâm lấn trình bày Điều quan trọng cần phân biệt đau thắt ngực vi mạch với nguyên nhân đau ngực không tim Co thắt động mạch vành lan tỏa đoạn xa động mạch vành thượng tâm mạc lan đến hệ vi mạch chứng minh tiêm acetylcholine vào mạch vành số trường hợp bệnh vi mạch điển hình 3.1 Lâm sàng Các bệnh nhân đau ngực phải đánh giá hội chứng mạch vành cấp bệnh đe dọa tính mạng khác phình bóc tách động mạch chủ thuyên tắc phổi Trong đau thắt ngực phân biệt với nguyên nhân đau ngực không tim khác cách khai thác bệnh sử khám thực thể cẩn thận, chẩn đốn bệnh động mạch vành phức tạp biểu khơng điển hình Đặc biệt phụ nữ có triệu chứng tương đương đau ngực [19] khó thở, yếu, mệt mỏi, vã mồi hơi, chống váng, buồn nơn khó tiêu Các chẩn đốn phức tạp khác nguyên nhân khác bệnh mạch vành bao gồm bệnh động mạch vành xơ vữa động mạch gây tắc nghẽn, co thắt động mạch vành bệnh vi mạch rối loạn chức vi mạch/nội mô Dựa vào nghiên cứu Framingham Heart Study, nam giới biểu bệnh động mạch vành lần nhồi máu tim (43% biến cố mạch vành), nửa bệnh nhân nữ có bệnh động mạch vành biểu lần đầu với đau thắt ngực; 85% bệnh nhân nữ, đau thắt ngực không biến chứng nhồi máu tim [20] Nhồi máu tim khơng nhận biết nữ nam (34% so với 27%) [20] Bệnh nhân nữ mắc bệnh tim thiếu máu cục ổn định tình ngoại trú lớn tuổi có tình trạng đồng mắc đái tháo đường, tăng huyết áp suy tim sung huyết; nam có nhồi máu tim tái thơng mạch vành phẫu thuật bắc cầu mạch vành can thiệp mạch vành qua da [21] Điều cho thấy phụ nữ thường bị bỏ soát chẩn đoán sinh lý bệnh bệnh có khác giới tính phối hợp hai lý Bệnh nhân nữ có chất lượng sống thấp [21] Sự khác giới tính sinh lý bệnh ủng hộ liệu từ nghiên cứu WISE Trong nghiên cứu WISE, chụp động mạch vành, 40% bệnh nhân nữ đau ngực thiếu máu cục tim nghiệm pháp khơng xâm lấn có bệnh động mạch vành thượng tâm mạc tắc nghẽn [22] 3.2 Cận lâm sàng Trong tiêu chuẩn vàng để đánh giá bệnh vi mạch vành tiếp tục nghiệm pháp sinh lý mạch vành xâm lấn thực phòng thông tim, số kỹ thuật không xâm lấn gồm siêu âm tim, MRI, CT nghiệm pháp gắng sức chức lên cung cấp nhiều thơng tin chẩn đốn hữu ích cho bệnh nhân bệnh vi mạch vành (Bảng 1) CFR đo phịng thơng tim tỉ số vận tốc đỉnh trung bình lúc tăng tưới máu so với ban đầu [24,25] CFR < 2,5 giúp chẩn đoán bệnh vi mạch vành [26] 3.2.1 Các phương pháp chẩn đốn khơng xâm lấn Siêu âm timqua thành ngực đánh giá CFR thông qua đo Doppler xung Một số nghiên cứu công nhận siêu âm tim Doppler qua thành ngực công cụ không xâm lấn để đánh giá CFR bệnh nhân bệnh vi mạch vành [27-29] Gần đây, 144 bệnh nhân đái tháo đường típ theo dõi trung bình 29 tháng (14 - 44 tháng), CFR ≤ 2,0 yếu tố tiên lượng độc lập (tỉ số nguy hại HR: 11,2; KTC 95%: 3,1 – 40,9) với tỉ lệ biến cố (tử vong nhồi máu tim) 13,9% bệnh nhân với CFR ≤ 2,0 so với 2,0% người CFR > 2,0 [30] Các số Doppler xung ước đốn CFR khơng xâm lấn xác, tiên lượng bệnh nhân bệnh vi mạch vành đánh giá đáng tin cậy đáp ứng điều trị mà không cho bệnh nhân phơi nhiễm với xạ ion hóa; nhiên, siêu âm tim qua thành ngực có cửa sổ siêu âm đầy đủ 70-80% bệnh nhân Cộng hưởng từtim mạch tưới máu tim với chất cản từ gadolinium cho phép đánh giá lưu lượng máu xuyên thành nội mạc [31] Chỉ số dự trữ tưới máu tim tỉ số lưu lượng máu tim lúc tăng tưới máu so với lúc nghỉ sử dụng MRI tim thay cho CFR [24,25] Một số nghiên cứu nhỏ cho thấy bệnh nhân có khiếm khuyết tưới máu nội mạc gắng sức có nghiệm pháp chức vi mạch nội mơ bất thường người khơng có khiếm khuyết tưới máu [31-33] So với khiếm khuyết tưới máu tim phát MRI tim, nghiệm pháp gắng sức dobutamine với CFR đo Doppler xung siêu âm tim qua thành ngực cho thấy mối tương quan ý nghĩa số khiếm khuyết tưới máu tim CFR (r = -0,45; p = 0,019) [32] Trong nghiên cứu khác, khiếm khuyết tưới máu có liên quan với đáp ứng bất thường với nghiệm pháp acetylcholine (r = +0,45; p < 0,01) [33] CT đa lớp cắtvới chất cản quang ước đoán lưu lượng máu cách đo thay đổi độ loãng theo thời gian; nhiên, hầu hết nghiên cứu tập trung vào ước đoán ý nghĩa huyết động tổn thương động mạch vành thượng tâm mạc tính FFR sử dụng mơ hình vi tính 3D giải phẫu CT (được gọi FFRCT) [34–36] Các tiến gần FFRCT dẫn đến thừa nhận Nhật Bản phương pháp thay cho hình ảnh tưới máu tim [37,38] Tuy nhiên, cơng cụ chẩn đốn khơng thể đánh giá bất thường lưu lượng bệnh nhân khơng có bệnh động mạch vành thượng tâm mạc Các nghiệm pháp gắng sứcở bệnh nhân đau thắt ngực bệnh vi mạch vành có khơng bất thường; nhiên, kết nghiệm pháp gắng sức bất thường bệnh nhân với động mạch vành bình thường gần bình thường cho thấy họ có bệnh vi mạch vành Trên nghiệm pháp ECG gắng sức, đoạn ST chênh xuống xảy bệnh nhân bệnh vi mạch mành có liên quan với CFR giảm đánh giá siêu âm tim Doppler qua thành ngực [39] Nghiệm pháp gắng sức y học hạt nhân sử dụng để đánh giá thay đổi lưu lượng máu tim bệnh nhân bệnh vi mạch vành [40-42]; nhiên, nghiên cứu khác nên thực để xác định tính xác chẩn đốn giá trị tiên lượng PET bệnh nhân đau thắt ngực vi mạch Một số nghiệm pháp khơng xâm lấn dùng để đánh giá chức nội mơ ngồi tuần hồn mạch vành Siêu âm động mạch cánh tay với dãn mạch qua trung gian lưu lượng (flow-mediated dilation [FMD]) sử dụng lưu lượng kích thích sinh lý dãn mạch xét nghiệm không xâm lấn sử dụng rộng rãi để đánh giá chức nội mô; nhiên có hạn chế độ phân giải tính biến thiên cao người siêu âm Đo áp lực động mạch ngoại biên (peripheral arterial tonometry [PAT]) phụ thuộc vào người thực hiện, bị ảnh hưởng khía cạnh cấu trúc hệ mạch máu ngồi nội mơ Một phân tích gộp gồm 15.544 bệnh nhân 32 nghiên cứu FMD 865 bệnh nhân nghiên cứu PAT chứng minh giá trị bất thường hai nhóm có liên quan với tăng tỉ lệ biến cố tim mạch nặng khơng có nghiên cứu so sánh trực tiếp FMD với PAT [43] Các rào cản cho việc sử dụng rộng rãi xét nghiệm chức nội mơ khơng xâm lấn thiếu xác đo FMD giá trị hạn chế PAT Do đó, tiêu chuẩn vàng để xác định chức nội mô đánh giá dãn động mạch vành đáp ứng với tiêm acetylcholine nội mạch vành phịng thơng tim 3.2.2 Đánh giá xâm lấn phịng thơng tim Hình trình bày tiếp cận chẩn đốn phịng thông tim [23] Việc đánh giá bắt đầu với chụp mạch vành để xác định tắc nghẽn động mạch vành thượng tâm mạc nguyên nhân cấu trúc khác đau thắt ngực Sau đó, bệnh nhân trải qua đánh giá nội mô hệ vi mạch 3.2.2.1 Đánh giá chức nội mô Xét nghiệm chức nội mô cần sử dụng acetylcholine nội mạch vành nhìn chung thực trung tâm chuyên nghiệp đề cương nghiên cứu [44] Acetylcholine gây dãn mạch nội mơ bình thường thơng qua sản xuất nitric oxide, dẫn đến tăng tín hiệu cGMP tế bào trơn Ngược lại, acetylcholine không gây dãn mạch bệnh nhân rối loạn chức nội mơ chí gây co mạch nghịch lý tác dụng lên thụ thể muscarinic trơn động mạch [18] Chỉ số dãn mạch qua trung gian nội mô đáp ứng với acetylcholine đánh giá cách sử dụng chụp mạch vành định lượng Chức nội mô thượng tâm mạc đặc trưng đáp ứng mạch máu với acetylcholine nội mạch vành: đáp ứng bình thường tăng đường kính, rối loạn chức khơng thay đổi giảm đường kính; co thắt mạch vành giảm ≥75% đường kính đáp ứng với acetylcholine [13,18] so với ban đầu Các bệnh nhân co thắt mạch mạch vành nặng hồi phục nhanh với nitroglycerine Rối loạn chức nội mơ vi mạch vành đánh giá Rối loạn chức xác định giảm lưu lượng máu xác định chụp mạch vành phối hợp với dây dẫn vận tốc Doppler [13,18], co thắt mạch vành có triệu chứng hoăc thay đổi ECG thiếu máu tim với giảm 0,8), CFR sử dụng số xơ vữa vi mạch vành đơn thuần, CFR < 2,5 điểm bất thường hệ vi mạch vành Chỉ số khứ bắt nguồn từ chụp mạch vành sử dụng số khung hình TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction), số đo lưu lượng mạch vành định lượng khơng cần thêm catheter [47-50] Chỉ số số khung hình cần cho chất cản quang từ lỗ vào đến điểm xa chuẩn hóa động mạch thượng tâm mạc sử dụng tốc độ phim chuẩn 30 khung hình/giây, số khung hình thấp cho thấy lưu lượng máu chậm Khi động mạch liên thất trước dài động mạch mũ động mạch vành phải, số khung hình TIMI hiệu chỉnh (corrected TIMI frame count [CTFC]) tính cách chia số khung hình TIMI động mạch liên thất trước cho 1,7 sử dụng so sánh động mạch vành thượng tâm mạc khác Vì CTFC cung cấp số thời gian, tính vận tốc cách chia chiều dài động mạch đích cho CTFC Do đó, CFR tính từ số khung hình TIMI định nghĩa tỉ số CTFC ban đầu so với tăng tưới máu [49-51] Với tiến dây dẫn chuyên dụng đo vận tốc áp lực động mạch vành, ngày CFR đánh giá trực tiếp dây dẫn vận tốc Doppler phịng thơng tim Các số bao gồm IMR HMR IMR đánh giá chức vi mạch lặp lại bệnh nhân có khơng có hẹp động mạch thượng tâm mạc sử dụng phối hợp với FFR để đánh giá sinh lý động mạch vành thượng tâm mạc vi mạch với dây dẫn áp lực; nhiên, khơng có liệu bình thường IMR cần nhiều liệu trước khuyến cáo tiêu chuẩn tham khảo [23] HMR số hấp dẫn để đánh giá chức vi mạch không phụ thuộc vào hẹp động mạch vành thượng tâm mạc, phụ thuộc vào dây dẫn phối hợp áp lực vận tốc khơng tính dự trữ tuần hoàn bàng hệ [44] Mặc dù FFR thừa nhận sử dụng chủ đạo đánh giá vi mạch với IMR HMR sử dụng tình nghiên cứu ĐIỀU TRỊ 4.1 Mục tiêu điều trị Điều trị đau thắt ngực có hai mục tiêu Mục tiêu thứ giảm đau ngực triệu chứng liên quan để tăng tối đa khả gắng sức cải thiện chất lượng sống Mục tiêu điều trị thứ hai kéo dài sống cịn khơng có biến cố tim mạch nặng Bất kỳ liệu pháp giảm triệu chứng phòng ngừa biến cố tim mạch giúp giảm đáng kể chi phí chăm sóc y tế cho bệnh tim thiếu máu cục ổn định bao gồm lặp lại nghiệm pháp xâm lấn Điểm quan trọng cần điều trị toàn diện bệnh nhân đau thắt ngực vi mạch Chiến lược điều trị bao gồm quản lý bệnh đồng mắc, điều chỉnh tích cực yếu tố nguy thay đổi lối sống cách khuyến khích tập thể dục, tránh thuốc sử dụng chế độ ăn lành mạnh cho tim Tất yếu tố nguy tim mạch (đặc biệt hút thuốc tăng huyết áp) tạo nồng độ oxy phản ứng gây bệnh, có tác dụng gây hại cho chức nội mô Điều trị yếu tố nguy bệnh vi mạch có cải thiện kết cục tim mạch hay khơng cịn chưa rõ; điều ngược lại với biện pháp xác định điều trị bệnh đồng mắc cải thiện sống bệnh nhân bệnh động mạch vành tắc nghẽn 4.2 Điều trị triệu chứng đau thắt ngực Có khoảng trống thử nghiệm đối chứng điều trị đau thắt ngực bệnh nhân rối loạn chức vi mạch nhìn chung nghiên cứu hạn chế với thử nghiệm nhỏ ngắn hạn; nhiên, bệnh nhân đau thắt ngực vi mạch nên điều trị thuốc tương tự bệnh nhân đau thắt ngực ổn định trình bày tóm tắt bảng Thực ra, số trường hợp, điều trị kinh nghiệm đau thắt ngực bệnh động mạch vành không tắc nghẽn thực mà khơng cần xét nghiệm cao cấp để đánh giá rối loạn chức vi mạch Điều trị đau thắt ngực vi mạch mộtthử thách cần có kinh nghiệm Chứng ủng hộ nhóm thuốc chuyên biệt trường hợp đau thắt ngực rối loạn chức vi mạch khơngsẵn có vìvẫn cịn hạn chế kiến thức ngun nhân đau thắt ngực rối loạn chức vi mạch đáp ứng thay đổi thuốc khác Trong nhiều thập niên trước đây, thuốc chống đau thắt ngực truyền thống ức chế beta, ức chế canxi nitrat xem lựa chọn 20-30% bệnh nhân triệu chứng Tuy nhiên, theo phương pháp tiếp cận ‘kim cương’ điều trị đau thắt ngực đề xuất năm 2018 nhóm chuyên gia gồm Roberto Ferrari cộng sự, lựa chọn điều trị đau thắt ngực ưa thích bệnh nhân đau thắt ngực bệnh vi mạch vành trimetazidine ranolazine [72] Các thuốc giảm đau thắt ngực khác (ức chế beta, ức chế canxi, nitrat, ivabradine nicorandil) xem xét điều trị triệu chứng Trimetazidine Trimetazidine dẫn xuất piperazine Trimetazidine tăng dung nạp tế bào với thiếu máu cục cách ức chế 3ketoacyl-CoA thiolase ty thể tăng chuyển hóa glucose Vì thế, trimetazidine tác động trực tiếp đưa pyrovate vào ty thể, dẫn đến sản xuất proton acid lactic từ tim thiếu máu cục nhiều ATP từ bào tương điều kiện kỵ khí Kết tác dụng giảm oxy hóa acid béo tăng sử dụng glucose tim thiếu máu cục Trimetazidine thuốc tác động chuyển hóa khơng gây ảnh hưởng huyết động Trong phân tích gộp, trimetazidine cải thiện có ý nghĩa dung nạp gắng sức, số đau thắt ngực tuần giảm sử dụng nitrat tác dụng ngắn so với giả dược [74] Một thử nghiệm đối chứng với giả dược Nalbantigil cộng cho thấy trimetazidine hiệu bệnh nhân đau thắt ngực bệnh vi mạch vành cải thiện thời gian xuất ST chênh xuống mm tổng thời gian gắng sức [73] Nhìn chung, tác dụng phụ liên quan điều trị nhẹ dung nạp tốt, chủ yếu gồm rối loạn tiêu hóa buồn nơn, nơn đau đầu nhẹ Ranolazine Ranolazine giảm đau thắt ngực cải thiện khả gắng sức Thuốc hoạt động cách ức chế dòng sodium muộn vào tế bào tim phòng ngừa tải canxi tim cải thiện chức tâm trương Ranolazine hiệu giảm triệu chứng số thử nghiệm bệnh nhân đau thắt ngực mạn tính [59-61]; nhiên, không giảm biến cố tim mạch nặng tử vong bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp [62] Trong nghiên cứu nhỏ bệnh nhân nữ đau thắt ngực vi mạch, ranolazine cải thiện triệu chứng cải thiện tưới máu tim bệnh nhân có CFR thấp [63] Ức chế beta Ức chế beta thuốc điều trị đau thắt ngực hữu ích bệnh nhân kèm theo suy tim nhồi máu tim gần Ức chế beta cũngđược ưa thích bệnh nhân tăng hoạt tính giao cảm Một nghiên cứu gần với nebivolol bệnh nhân đau thắt ngực vi mạch chứng minh cải thiện nghiệm pháp gắng sức thể lực kích thích enzyme chống oxy hóa superoxide dismutase [53] Nebivolol cải thiện chức nội mô, thơng qua tác dụng chống oxy hóa giảm chất trung gian gây viêm CRP [54] Ức chế canxi Ức chế canxi thuốc chống đau thắt ngực hiệu Hiệu ức chế canxi amlodipin dãn động mạch phòng ngừa co thắt mạch vành Trong hệ vi mạch vành, thuốc tác động mức quanh tiểu động mạch Verapamil diltiazem giảm tần số tim sử dụng bệnh nhân không dung nạp với ức chế beta Nitrat Nitrat giảm đau thắt ngực khả dãn mạch (không phụ thuộc nội mô) giảm nhu cầu oxy tim Nitrat điều trị then chốt đau thắt ngực bệnh động mạch vành tắc nghẽn; nhiên, bệnh nhân đau thắt ngực vi mạch cải thiện với nitrat so với bệnh nhân bệnh động mạch vành tắc nghẽn [58] Ivabradine Ivabradine cải thiện lưu lượng tuần hoàn bàng hệ dư trữ lưu lượng mạch vành bệnh nhân đau thắt ngực vi mạch [76, 77] Tác dụng ivabradine ưu bisoprolol mức độ giảm tần số tim tương tự [77] Bằng cách ức chế kênh If, ivabradine giảm độ dốc pha khử cực tâm trương chậm điện động tế bào nút xoang, giảm chọn lọc tần số tim Ức chế If phụ thuộc vào liều sử dụng, giảm tần số tim với ivabradin nhiều tần số tim ban đầu cao, thấp tần số tim ban đầu thấp Ivabradine khơng có tác dụng giảm co bóp tim Giảm tần số tim ivabradine tương tự ức chế beta trì dãn động mạch vành lúc gắng sức Ngoài ra, ivabradin tăng dự trữ lưu lượng mạch vành tưới máu tuần hoàn bàng hệ, thúc đẩy phát triển tuần hoàn bàng hệ trì chức nội mơ bệnh nhân đau thắt ngực ổn định [76, 77] Tác dụng giảm đau thắt ngực ivabradine báo cáo số thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so với giả dược/các hoạt chất khác phối hợp với ức chế beta nghiên cứu giới thực phản ánh thực hành lâm sàng hàng ngày [75],[78] L-arginine Rối loạn chức nội mô trung tâm đau thắt ngực vi mạch, hợp lý thừa nhận cải thiện sản xuất nitric oxide hồi phục chức mạch máu cải thiện đau thắt ngực l-arginine thuốc bổ sung dinh dưỡng chất acid amin để tổng hợp nitric oxide cách điều trị để tăng sản xuất nitric oxide Một thử nghiêm cho thấy tháng điều trị l-arginine đường uống cải thiện triệu chứng chức nội mô bệnh nhân đau thắt ngực khơng có bệnh động mạch vành tắc nghẽn [57] Lo lắng xuất huyết, tụt huyết áp kết cục xấu sau nhồi máu tim làm thuốc thuốc hàng đầu điều trị đau thắt ngực Các thuốc khác Ở bệnh nhân tăng cảm nhận đau, thuốc kháng adenosine thuốc hiệu hội chứng đau mạn tính imipramine (thuốc chống trầm cảm ba vòng) lựa chọn điều trị khác 4.3 Phòng ngừa biến cố tim mạch Aspirin Điều trị aspirin với tác dụng kháng kết tập tiểu cầu sử dụng hợp lý cho bệnh nhân đau thắt ngực vi mạch bệnh nhân có xác suất bệnh xơ vữa động mạch nguy biến cố tim mạch tăng Statin Ngoài tác dụng giảm LDL-cholesterol, statin có tác dụng bảo vệ tim khác lợi ích kháng viêm cải thiện CFR Hướng dẫn ESC 2013 khuyến cáo tất bệnh nhân đau thắt ngực vi mạch cần phòng ngừa thứ phát với aspirin statin (mức độ khuyến cáo: I, mức độ chứng cứ: B) [71] Ức chế men chuyển Ức chế men chuyển quinapril ức chế sản xuất angiotensin II, cải thiện CFR đau ngực bệnh nhân nữ đau thắt ngực vi mạch nghiên cứu WISE [55] Nhóm thuốc cải thiện tính khả dụng sinh học nitric oxide nội mô, chức vi mạch, khả gắng sức thời gian gắng sức bệnh nhân rối loạn chức vi mạch vành [55] Ức chế thụ thể angiotensin II Telmesartan olmesartan cải thiện vi tuần hoàn bệnh nhân tăng huyết áp [79] Olmesartan có tác dụng mạnh kiểm sốt huyết áp giảm dấu ấn viêm Kháng aldosterone Bổ sung kháng aldosterone vào ức chế men chuyển ức chế thụ thể angiotensin II không cải thiện chức nội mô vi mạch phụ nữ bệnh động mạch vành không tắc nghẽn [56] 4.4 Điều chỉnh lối sống Chế độ ăn tập luyện đóng vai trị lớn điều trị yếu tố nguy tim mạch ACC/AHA khuyến cáo chế độ ăn lành mạnh cho tim chế độ ăn DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) nhiều trái rau củ sodium, chất béo trans chất béo bão hòa [64] Các bệnh nhân nên khuyến cáo hoạt động thể lực cường độ trung bình khoảng 30 phút ngày, hầu hết ngày tuần để cải thiện huyết áp LDL-cholesterol Tập thể dục mang lại lợi ích bệnh nhân đau thắt ngực nhiều phương diện khác Hoạt động thể lực điều chỉnh lưu lượng máu mạch vành, cải thiện chức nội mô, giảm stress trầm cảm [65] Một nghiên cứu nhỏ phát tuần tập luyện tăng 29% CFR bệnh nhân rối loạn chức nội mơ [66] Tập luyện thể lực trì hỗn khởi phát đau thắt ngực nghiên cứu nhỏ khác bệnh nhân đau thắt ngực vi mạch [67] Cả đau thắt ngực khiếm khuyết tưới máu cải thiện chương trình tập luyện báo cáo ca bệnh nhân thiếu máu cục vi mạch [68] Gắng sức tăng hoạt động thể lực khó bắt đầu bệnh nhân đau thắt ngực họ thường giảm mức hoạt động để phòng ngừa đau thắt ngực Cách tốt để bắt đầu tập luyện thể lực đau thắt ngực mạn tính tập luyện tình trạng kiểm soát phục hồi chức tim để đảm bảo theo dõi chức tim Hút thuốc yếu tố nguy thay đổi bệnh động mạch vành xơ vữa yếu tố nguy co thắt mạch vành [69] Vì mối liên quan hút thuốc rối loạn chức nội mô [70], động viên bệnh nhân ngưng hút thuốc quan trọng điều trị bệnh nhân đau thắt ngực vi mạch KẾT LUẬN Nhiều bệnh nhân đau thắt ngực khơng có hẹp động mạch vành thượng tâm mạc có rối loạn chức vi mạch và/hoặc rối loạn chức nội mô, gây thiếu máu cục tim Chẩn đốn nhóm bệnh nhân điều trị tốt giảm triệu chứng lẫn phòng ngừa biến cố tim mạch nặng thử thách cho bác sĩ lâm sàng Hiện tại, thực hành tốt để điều trị bệnh nhân đau thắt ngực vi mạch cách thay đổi lối sống, điều trị tích cực bệnh đồng mắc tối ưu hóa thuốc chống đau thắt ngực phòng ngừa biến cố Thế kỷ XX chứng kiến tiến chẩn đoán điều trị bệnh động mạch vành thượng tâm mạc tắc nghẽn Thử thách kỷ XXI cần vượt qua quan điểm kinh điển bệnh động mạch vành tắc nghẽn sang hiểu biết phức tạp chẩn đoán điều trị đầy đủ phổ bệnh bệnh mạch vành Điều cần chuẩn hóa cơng cụ chẩn đốn xâm lấn khơng lấn nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng lớn dân số bệnh nhân chẩn đoán xác định bệnh vi mạch vành             TÓM TẮT NHỮNG ĐIỀU QUAN TRỌNG CẦN NHỚ Đại cương Gần nửa bệnh nhân trải qua thơng tim đau thắt ngực khơng có bệnh động mạch vành thượng tâm mạch tắc nghẽn Các bệnh nhân đau thắt ngực rối loạn chức vi mạch tăng lần nguy biến cố tim mạch nặng thời gian năm Rối loạn chức nội mô trung tâm bệnh động mạch vành thượng tâm mạc vi mạch Chẩn đoán Đau thắt ngực vi mạch nguyên nhân quan trọng thiếu máu tim nam nữ, chiếm ưu nữ Phụ nữ đau thắt ngực lớn tuổi có nhiều bệnh đồng mắc nam đau thắt ngực; nhiên, bệnh nhân nam có xác suất bệnh động mạch vành thượng tâm mạc tắc nghẽn cao Chẩn đoán xác định bệnh nhân đau thắt ngực vi mạch hướng dẫn thay đổi lối sống điều trị nội khoa Những tiến xét nghiệm không xâm lấn với siêu âm tim MRI đánh giá dự trữ lưu lượng mạch vành bất thường tưới máu vi mạch Đánh giá xâm lấn bắt đầu với chụp mạch vành để phát bệnh động mạch vành tắc nghẽn; bệnh mạch vành thượng tâm mạc không đáng kể, xét nghiệm thêm với acetylcholine xác định phân biệt đau thắt ngực vi mạch với đau thắt ngực co thắt mạch vành Điều trị Điều trị nhằm mục tiêu giảm triệu chứng phòng ngừa biến cố tim mạch Điều chỉnh yếu tố nguy điều trị bệnh đồng mắc quan trọng thực lối sống lành mạnh tích cực Trimetazidine ranolazine thuốc ưa thích chọn lựa để giảm triệu chứng bệnh nhân đau thắt ngực bệnh vi mạch vành Aspirin, statin ức chế men chuyển/ức chế thụ thể angiotensin II cải thiện chức vi mạch/nội mơ phòng ngừa biến cố tim mạch Bảng Các cơng cụ chẩn đốn đánh giá chức vi mạch nội mô Phương pháp Chỉ số đo lường Thuận lợi Hạn chế Chức vi mạch Phương pháp không Đánh giá vận tốc lưu xâm lấn, không đắt tiền, Siêu âm qua thành ngực lượng máu mạch vành tin cậy để đánh giá với Doppler xung tính CFR nhiều lần; khơng phơi nhiễm xạ ion hóa Chủ yếu sử dụng động mạch liên thất trước; khó đo đường kính động mạch lưu lượng mạch vành; phụ thuộc người thực hiện; phát lưu lượng mạch vành 70-80% bệnh nhân SPECT Đánh giá CFR cách sử dụng hình tưới Khơng xâm lấn máu tim lúc gắng sức so với nghỉ Độ nhạy thấp; độ phân giải theo không gian thời gian thấp; phơi nhiễm xạ PET Định lượng MBF tuyệt đối mơ hình động Khơng xâm lấn; Đắt tiền; có; phơi CFR tính tỉ số định lượng tưới máu nhiễm xạ MBF lúc tăng tưới tim máu so với ban đầu MRI tim MPRI tính tỉ số Không xâm lấn; không lưu lượng máu phơi nhiễm xạ ion tim lúc tăng tưới máu so hóa với lúc nghỉ Khó khăn kỹ thuật; bệnh nhân sợ khơng gian hẹp khó dung nạp với MRI Chỉ số vận tốc và/hoặc CFR, HMR IMR (tỉ số Có thể đo trực tiếp áp Xâm lấn; phơi nhiễm áp lực Doppler mạch áp lực và/hoặc vận lực và/hoặc vận tốc; tin xạ vành tốc đo ban đầu cậy có giá trị tốt lúc tăng tưới máu Chức nội mô Hình ảnh siêu âm động FMD mạch cánh tay Khơng xâm lấn Độ phân giải Tính biến thiên cao người thực (thiếu xác) Thay đổi thể tích động Khơng xâm lấn Ảnh hưởng khía Đo áp lực động mạch mạch đáp ứng với tăng Ít phụ thuộc người thực cạnh cấu trúc hệ cánh tay tưới máu FMD mạch máu ngồi nội mơ Thay đổi đường kính vận tốc lưu lượng máu Có thể đo trực tiếp vận Xâm lấn Chỉ số vận tốc Doppler mạch vành đáp ứng với tốc Đắt tiền mạch vành tiêm nội mạch vành Tin cậy có giá trị tốt Phơi nhiễm xạ ergonovine acetylcholine CFR (Coronary flow reserve): dự trữ lưu lượng mạch vành; FMD (Flow-mediated dilation): dãn mạch lưu lượng; HMR (Hyperemic microvascular resistance): kháng lực vi mạch tăng tưới máu; IMR (Index of microvascular resistance): số kháng lực vi mạch; MBF (Myocardial blood flow): lưu lượng máu tim; MPRI (Myocardial perfusion reserve index): số dự trữ tưới máu tim Bảng Các thuốc thường sử dụng bệnh nhân đau thắt ngực bệnh vi mạch vành Thuốc Cơ chế tác dụng Lưu ý sử dụng Trimetazdine Ức chế oxy hóa axit béo tự ty thể tế bào tim cách ức chế 3-ketoacyl coenzyme A thiolase, tăng oxy hóa pyruvate pyruvate dehydrogenase, tạo nhiều ATP Giảm đau thắt ngực, cải thiện khả gắng sức, tác động chuyển hóa lượng tim, khơng ảnh hưởng huyết động Ranolazine Giảm triệu chứng hiệu Ức chế dịng ion natri, ngăn ngừa khơng có liệu giảm tử vong tải canxi tim biến cố tim mạch Ức chế beta Các thuốc ức chế beta chọn lọc tim gồm Giảm nhu cầu oxy tim, cải atenolol, bisoprolol, metoprolol thiện CFR nebivolol … Ức chế canxi Giảm nhu cầu oxy tim, Ức chế canxi dihydropyridin gây phòng ngừa co thắt mạch vành nhịp tim nhanh phản xạ Aspirin Ức chế kết tập tiểu cầu thông qua Điều trị nguy tim mạch; ức chế cyclooxygenase thuốc giảm đau thắt ngực Statin Cải thiện chức nội mơ Có thể giảm nguy tim mạch xơ CFR vữa động mạch Ức chế men chuyển Cải thiện chức nội mô Có thể giảm nguy tim mạch xơ CFR vữa động mạch Nitrat Dãn mạch, giảm nhu cầu oxy Chống định sử dụng đồng thời với tim ức chế PDE-5 sildenafil Hình Tiên lượng sống cịn khơng có biến cố tim mạch nặng (MACE-free survival) dựa vào triệu chứng đau thắt ngực mức độ tắc nghẽn động mạch vành thượng tâm mạc Bệnh nhân đau thắt ngực động mạch vành bình thường giảm sống nam nữ Mức độ tắc nghẽn động mạch vành thượng tâm mạc tương quan với kết cục nam (A) nữ (B) Asymptomatic: khơng triệu chứng; Normal coronary arteries: động mạch vành bình thường; Diffuse nonobstructive CAD: bệnh động mạch vành không tắc nghẽn lan tỏa; 1VD (1-vessel disease): bệnh nhánh động mạch vành; 2VD (2vessel disease): bệnh nhánh động mạch vành; 3VD (3-vessel disease): bệnh nhánh động mạch vành Hình Lưu đồ chẩn đốn đề xuất bệnh nhân đau thắt ngực gắng sức điển hình có dấu hiệu thiếu máu cục tim [23] Hình Các thuốc chống đau thắt ngực bệnh vi mạch vành bệnh đồng mắc khác theo tiếp cận ‘kim cương’ (Chụp từ tài liệu gốc) [72] Preferred: ưa thích; All possible: có thể; Co-administered: điều trị phối hợp; Contraindicated or caution needed: chống định cần thận trọng BB: ức chế beta; DHP: ức chế canxi dihydropyridine; DILT: diltiazem; IVAB: ivabradine; NIC: nicorandil; NITR: nitrat; Non Sel-BB: ức chế beta không chọn lọc; RAN: ranolazine; Sel-BB: ức chế chọn lọc β1; TRIM: trimetazidine; VER: verapamil Diabetes mellitus: đái tháo đường; Chronic kidney disease: bệnh thận mạn; Chronic obstructive pulmonary disease: bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính; Peripheral artery disease: bệnh động mạch ngoại biên; Defect of atrioventricular conduction: rối loạn dẫn truyền nhĩ thất; Coronary artery spasm: co thắt động mạch vành; Microvascular angina: đau thắt ngực vi mạch TÀI LIỆU THAM KHẢO Go AS, Mozaffarian D, Roger VL et al Heart disease and stroke statistics – 2013 update: a report from the American Heart Association Circulation 127(1), e6–e245 (2013) Velagaleti RS, Pencina MJ, Murabito JM et al Long-term trends in the incidence of heart failure after myocardial infarction Circulation 118(20), 2057–2062 (2008) Bairey Merz CN, Kelsey SF, Pepine CJ et al The Womens Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) study: protocol design, methodology and feasibility report J Am Coll Cardiol 33(6), 1453–1461 (1999) Shaw LJ, Merz CN, Pepine CJ et al The economic burden of angina in women with suspected ischemic heart disease: results from the National Institutes of Health–National Heart, Lung, and Blood Institute-sponsored Womens Ischemia Syndrome Evaluation Circulation 114(9), 894–904 (2006) Ong P, Athanasiadis A, Borgulya G, Mahrholdt H, Kaski JC, Sechtem U High prevalence of a pathological response to acetylcholine testing in patients with stable angina pectoris and unobstructed coronary arteries The ACOVA study (Abnormal COronary VAsomotion in patients with stable angina and unobstructed coronary arteries) J Am Coll Cardiol 59(7), 655–662 (2012) Shaw LJ, Shaw RE, Merz CN et al Impact of ethnicity and gender differences on angiographic coronary artery disease prevalence and in-hospital mortality in the American College of Cardiology–National Cardiovascular Data Registry Circulation 117(14), 1787–1801 (2008) Jespersen L, Hvelplund A, Abildstrom SZ et al Stable angina pectoris with no obstructive coronary artery disease is associated with increased risks of major adverse cardiovascular events Eur Heart J 33(6), 734–744 (2012) Murthy VL, Naya M, Taqueti VR et al Effects of gender on coronary microvascular dysfunction and cardiac outcomes Circulation 129(24), 2518–2527 (2014) Lanza GA, Crea F Primary coronary microvascular dysfunction: clinical presentation, pathophysiology, and management Circulation 121(21), 2317–2325 (2010) 10 Kern MJ, Lerman A, Bech JW et al Physiological assessment of coronary artery disease in the cardiac catheterization laboratory: a scientific statement from the American Heart Association Committee on Diagnostic and Interventional Cardiac Catheterization , Council on Clinical Cardiology Circulation 114(12), 1321–1341 (2006) 11 Kern MJ, Samady H Current concepts of integrated coronary physiology in the catheterization laboratory J Am Coll Cardiol 55(3), 173–185 (2010) 12 Lotfi A, Jeremias A, Fearon WF et al Expert consensus statement on the use of fractional flow reserve, intravascular ultrasound, and optical coherence tomography: a consensus statement of the society of cardiovascular angiography and interventions Catheter Cardiovasc Interv 83(4), 509–518 (2014) 13 Halcox JP, Schenke WH, Zalos G et al Prognostic value of coronary vascular endothelial dysfunction Circulation 106(6), 653–658 (2002) 14 Johnson BD, Shaw LJ, Buchthal SD et al Prognosis in women with myocardial ischemia in the absence of obstructive coronary disease: results from the National Institutes of Health–National Heart, Lung, and Blood Institutesponsored Womens Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) Circulation 109(24), 2993–2999 (2004) 15 Lamendola P, Lanza GA, Spinelli A et al Long-term prognosis of patients with cardiac syndrome X Int J Cardiol 140(2), 197–199 (2010) 16 Prinzmetal M, Kennamer R, Merliss R, Wada T, Bor N Angina pectoris I A variant form of angina pectoris; preliminary report Am J Med 27, 375–388 (1959) 17 Ohba K, Sugiyama S, Sumida H et al Microvascular coronary artery spasm presents distinctive clinical features with endothelial dysfunction as nonobstructive coronary artery disease J Am Heart Assoc 1(5), e002485 (2012) 18 Flammer AJ, Anderson T, Celermajer DS et al The assessment of endothelial function: from research into clinical practice Circulation 126(6), 753–767 (2012) 19 Wenger NK Angina in women Curr Cardiol Rep 12(4), 307–314 (2010) 20 Lerner DJ, Kannel WB Patterns of coronary heart disease morbidity and mortality in the sexes: a 26-year follow-up of the Framingham population Am Heart J 111(2), 383–390 (1986) 21 Pepine CJ, Abrams J, Marks RG, Morris JJ, Scheidt SS, Handberg E Characteristics of a contemporary population with angina pectoris TIDES Investigators Am J Cardiol 74(3), 226–231 (1994) 22 Johnson BD, Shaw LJ, Pepine CJ et al Persistent chest pain predicts cardiovascular events in women without obstructive coronary artery disease: results from the NIH–NHLBI–sponsored Womens Ischaemia Syndrome Evaluation (WISE) study Eur Heart J 27(12), 1408–1415 (2006) 23 Radico F, Cicchitti V, Zimarino M, De Caterina R Angina pectoris and myocardial ischemia in the absence of obstructive coronary artery disease: practical considerations for diagnostic tests JACC Cardiovasc Interv 7(5), 453–463 (2014) 24 Kurita T, Sakuma H, Onishi K et al Regional myocardial perfusion reserve determined using myocardial perfusion magnetic resonance imaging showed a direct correlation with coronary flow velocity reserve by Doppler flow wire Eur Heart J 30(4), 444–452 (2009) 25 Shufelt CL, Thomson LE, Goykhman P et al Cardiac magnetic resonance imaging myocardial perfusion reserve index assessment in women with microvascular coronary dysfunction and reference controls Cardiovasc Diagn Ther 3(3), 153–160 (2013) 26 Task Force Members; Montalescot G, Sechtem U,Achenbach S , 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology Eur Heart J 34(38), 2949–3003 (2013) 27 Galiuto L, Sestito A, Barchetta S et al Noninvasive evaluation of flow reserve in the left anterior descending coronary artery in patients with cardiac syndrome X Am J Cardiol 99(10), 1378–1383 (2007) 28 Voci P, Testa G, Plaustro G Imaging of the distal left anterior descending coronary artery by transthoracic colorDoppler echocardiography Am J Cardiol 81(12A), 74G–78G (1998) 29 Vogel R, Indermuhle A, Reinhardt J et al The quantification of absolute myocardial perfusion in humans by contrast echocardiography: algorithm and validation J Am Coll Cardiol 45(5), 754–762 (2005) 30 Cortigiani L, Rigo F, Gherardi S, Galderisi M, Bovenzi F, Sicari R Prognostic meaning of coronary microvascular disease in Type diabetes mellitus: a transthoracic Doppler echocardiographic study J Am Soc Echocardiol 27(7), 742–748 (2014) 31 Panting JR, Gatehouse PD, Yang GZ et al Abnormal subendocardial perfusion in cardiac syndrome X detected by cardiovascular magnetic resonance imaging N Engl J Med 346(25), 1948–1953 (2002) 32 Lanza GA, Buffon A, Sestito A et al Relation between stress-induced myocardial perfusion defects on cardiovascular magnetic resonance and coronary microvascular dysfunction in patients with cardiac syndrome X J Am Coll Cardiol 51(4), 466–472 (2008) 33 Yilmaz A, Athanasiadis A, Mahrholdt H et al Diagnostic value of perfusion cardiovascular magnetic resonance in patients with angina pectoris but normal coronary angiograms assessed by intracoronary acetylcholine testing Heart 96(5), 372–379 (2010) 34 Koo BK, Erglis A, Doh JH et al Diagnosis of ischemia-causing coronary stenoses by noninvasive fractional flow reserve computed from coronary computed tomographic angiograms Results from the prospective multicenter DISCOVER-FLOW (Diagnosis of Ischemia-Causing Stenoses Obtained Via Noninvasive Fractional Flow Reserve) study J Am Coll Cardiol 58(19), 1989–1997 (2011) 35 Min JK, Leipsic J, Pencina MJ et al Diagnostic accuracy of fractional flow reserve from anatomic CT angiography JAMA 308(12), 1237–1245 (2012) 36 Norgaard BL, Leipsic J, Gaur S et al Diagnostic performance of noninvasive fractional flow reserve derived from coronary computed tomography angiography in suspected coronary artery disease: the NXT trial (Analysis of Coronary Blood Flow Using CT Angiography: Next Steps) J Am Coll Cardiol 63(12), 1145–1155 (2014) 37 Inohara T, Kohsaka S, Miyata H et al Appropriateness ratings of percutaneous coronary intervention in Japan and its association with the trend of noninvasive testing JACC Cardiovasc Interv 7(9), 1000–1009 (2014) 38 Kimura T, Shiomi H, Kuribayashi S et al Cost analysis of non-invasive fractional flow reserve derived from coronary computed tomographic angiography in Japan Cardiovasc Interv Ther doi:10.1007/ s12928-014-0285-1 (2014) (Epub ahead of print) 39 Di Franco A, Lanza GA, Di Monaco A et al Coronary microvascular function and cortical pain processing in patients with silent positive exercise testing and normal coronary arteries Am J Cardiol 109(12), 1705–1710 (2012) 40 Bottcher M, Botker HE, Sonne H, Nielsen TT, Czernin J Endothelium-dependent and -independent perfusion reserve and the effect of L-arginine on myocardial perfusion in patients with syndrome X Circulation 99(14), 1795–1801 (1999) 41 Inobe Y, Kugiyama K, Morita E et al Role of adenosine in pathogenesis of syndrome X: assessment with coronary hemodynamic measurements and thallium-201 myocardial single-photon emission computed tomography J Am Coll Cardiol 28(4), 890–896 (1996) 42 Kaufmann PA, Camici PG Myocardial blood flow measurement by PET: technical aspects and clinical applications J Nucl Med 46(1), 75–88 (2005) 43 Xu Y, Arora RC, Hiebert BM et al Noninvasive endothelial function testing and the risk of adverse outcomes: a systematic review and meta-analysis Eur Heart J Cardiovasc Imaging 15(7), 736–746 (2014) 44 Eshtehardi P, Luke J, Mcdaniel MC, Samady H Intravascular imaging tools in the cardiac catheterization laboratory: comprehensive assessment of anatomy and physiology J Cardiovasc Transl Res 4(4), 393–403 (2011) 45 Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL et al Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries N Engl J Med 315(17), 1046–1051 (1986) 46 Penny WF, Rockman H, Long J et al Heterogeneity of vasomotor response to acetylcholine along the human coronary artery J Am Coll Caridol 25(5), 1046–1055 (1995) 47 Gibson CM, Cannon CP, Daley WL et al TIMI frame count: a quantitative method of assessing coronary artery flow Circulation 93(5), 879–888 (1996) 48 Goel PK, Gupta SK, Agarwal A, Kapoor A Slow coronary flow: a distinct angiographic subgroup in syndrome X Angiology 52(8), 507–514 (2001) 49 Hong HC, Lee DH, Lee SH, Joo SB TIMI frame count versus thermodilution: diagnosing microvascular angina in cardiac syndrome X Int J Cardiol 157(1), 137–139 (2012) 50 Tanedo JS, Kelly RF, Marquez M et al Assessing coronary blood flow dynamics with the TIMI frame count method: comparison with simultaneous intracoronary Doppler and ultrasound Catheter Cardiovasc Interv 53(4), 459–463 (2001) 51 Manginas A, Gatzov P, Chasikidis C, Voudris V, Pavlides G, Cokkinos DV Estimation of coronary flow reserve using the Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) frame count method Am J Cardiol 83(11), 1562–1565, A1567 (1999) 52 Duvernoy CS Evolving strategies for the treatment of microvascular angina in women Expert Rev Cardiovasc Ther 10(11), 1413–1419 (2012) 53 Erdamar H, Sen N, Tavil Y et al The effect of nebivolol treatment on oxidative stress and antioxidant status in patients with cardiac syndrome-X Coron Artery Dis 20(3), 238–244 (2009) 54 54 Kayaalti F, Kalay N, Basar E et al Effects of nebivolol therapy on endothelial functions in cardiac syndrome X Heart Vessels 25(2), 92–96 (2010) 55 Pauly DF, Johnson BD, Anderson RD et al In women with symptoms of cardiac ischemia, nonobstructive coronary arteries, and microvascular dysfunction, angiotensinconverting enzyme inhibition is associated with improved microvascular function: a double-blind randomized study from the National Heart, Lung and Blood Institute Womens Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) Am Heart J 162(4), 678–684 (2011) 56 Bavry AA, Handberg EM, Huo T et al Aldosterone inhibition and coronary endothelial function in women without obstructive coronary artery disease: an ancillary study of the National Heart, Lung, and Blood Institute-sponsored Womens Ischemia Syndrome Evaluation Am Heart J 167(6), 826–832 (2014) 57 Lerman A, Burnett JC Jr, Higano ST, McKinley LJ, Holmes DR Jr Long-term L-arginine supplementation improves small-vessel coronary endothelial function in humans Circulation 97(21), 2123–2128 (1998) 58 Russo G, Di Franco A, Lamendola P et al Lack of effect of nitrates on exercise stress test results in patients with microvascular angina Cardiovasc Drugs Ther 27(3), 229–234 (2013) 59 Chaitman BR, Pepine CJ, Parker JO et al Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina: a randomized controlled trial JAMA 291(3), 309– 316 (2004) 60 Chaitman BR, Skettino SL, Parker JO et al Anti-ischemic effects and long-term survival during ranolazine monotherapy in patients with chronic severe angina J Am Coll Cardiol 43(8), 1375–1382 (2004) 61 Stone PH, Gratsiansky NA, Blokhin A, Huang IZ, Meng L, Investigators E Antianginal efficacy of ranolazine when added to treatment with amlodipine: the ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) trial J Am Coll Cardiol 48(3), 566–575 (2006) 62 Morrow DA, Scirica BM, KarwatowskaProkopczuk E et al Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes: the MERLIN-TIMI 36 randomized trial JAMA 297(16), 1775– 1783 (2007) 63 Mehta PK, Goykhman P, Thomson LE et al Ranolazine improves angina in women with evidence of myocardial ischemia but no obstructive coronary artery disease JACC Cardiovasc Imaging 4(5), 514–522 (2011) 64 Eckel RH, Jakicic JM, Ard JD et al 2013 AHA/ACC guideline on lifestyle management to reduce cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Circulation 129(25 Suppl 2), S76–S99 (2014) 65 Boden WE, Franklin B, Berra K et al Exercise as a therapeutic intervention in patients with stable ischemic heart disease: an underfilled prescription (narrative review) Am J Med 127(10), 905–911 (2014) 66 Hambrecht R, Wolf A, Gielen S et al Effect of exercise on coronary endothelial function in patients with coronary artery disease N Engl J Med 342(7), 454–460 (2000) 67 Eriksson BE, Tyni-Lenne R, Svedenhag J et al Physical training in syndrome X: physical training counteracts deconditioning and pain in syndrome X J Am Coll Cardiol 36(5), 1619–1625 (2000) 68 Carvalho EE, Crescencio JC, Elias J Jr, Brito LB, Gallo L Jr, Simoes MV Improved endothelial function and reversal of myocardial perfusion defects after aerobic physical training in a patient with microvascular myocardial ischemia Am J Phys Med Rehabil 90(1), 59–64 (2011) 69 Sugiishi M, Takatsu F Cigarette smoking is a major risk factor for coronary spasm Circulation 87(1), 76–79 (1993) 70 Puranik R, Celermajer DS Smoking and endothelial function Prog Cardiovasc Dis 45(6), 443–458 (2003) 71 Montalescot G, et al 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease; European Heart Journal (2013);34: 2949-3003 72 Ferrari R, et al Expert consensus document: A 'diamond' approach to personalized treatment of angina Nature Reviews Cardiology 15,120–132 (2018) 73 Nalbantigil S, et al The effect of trimetazidine in the treatment of microvascular angina Int J Angiol 1999;80:40-3 74 Peng S., etal The efficacy of trimetazidine on stable angina pectoris: a meta-analysis of randomized clinical trials Int J.Cardiol 177, 780–785 (2014) 75 Tardif,J.C etal Efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving betablocker therapy: a 4-month, randomized, placebo-controlled trial Eur Heart J 30, 540–548 (2009) 76 Gloekler S., etal The effect of heart rate reduction byivabradine on collateral function in patients with chronic stable coronary artery disease Heart 100, 160–166 (2014) 77 Tagliamonte E., etal Ivabradine and bisoprolol on doppler-derived coronary flow velocity reserve in patients with stable coronary artery disease: beyond the heart rate Adv Ther 32, 757–767 (2015) 78 WerdanK., etal Effectiveness of ivabradine treatment in different subpopulations with stable angina in clinical practice: a pooled analysis of observational studies Cardiology 135, 141–150 (2016) 79 Hinoi T, et al Telmisartan, an angiotensin II type receptor blocker, improves coronary microcirculation and insulin resistance among essential hypertensive patients without left ventricular hypertrophy Hypertens Res 2008;31:615-22  ... lượng mạch vành < 2,5 Trước đây, bệnh nhân đau thắt ngực bệnh vi mạch vành nghĩ không tăng nguy tim mạch ngày biết đau thắt ngực bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục khơng có tắc nghẽn động mạch vành. .. biến cố tim mạch nặng gấp đôi năm [8] SINH LÝ BỆNH Ở bệnh nhân đau ngực khơng có bệnh động mạch vành tắc nghẽn, nguyên nhân bao gồm co thắt động mạch vành, bệnh vi mạch vành, đau ngực không tim... đau thắt ngực bệnh vi mạch mành thách thức Chẩn đốn bệnh lý đặt bệnh nhân đau thắt ngực gắng sức có động mạch vành bình thường khơng tắc nghẽn chụp mạch vành (chụp đa cắt lớp điện toán mạch vành