Vai trò của liệu pháp hydrocortisone trong sốc nhiễm trùng NEJM

The n e w e ng l a n d j o u r na l of m e dic i n e Edi t or i a l s A Role for Hydrocortisone Therapy in Septic Shock? Anthony F Suffredini, M.D Một thử nghiệm mù đôi, đa trung tâm hydrocortisone điều trị nhiễm trùng nặng liên quan đến 194 bệnh nhân báo cáo vào năm 1963.1 Các tác giả lưu ý rằng, Vai trị adrenocorticosteroid việc kiểm sốt bệnh nhiễm trùng chủ đề gây tranh cãi.1 Mặc dù corticosteroid làm giảm khả chống nhiễm trùng cách kháng viêm, corticosteroid chứng minh có tác dụng kháng nội độc tố hạ sốt, ảnh hưởng đến phản ứng mạch máu theo cách mang lại lợi ích cho người bệnh Tuy nhiên, tác giả nhận thấy hydrocortison liều thấp không cải thiện tỷ lệ tử vong chung 44% bệnh nhân Trong nửa kỷ qua, biểu nhiễm trùng nghiêm trọng dẫn đến hội chứng nhiễm trùng huyết sốc nhiễm trùng xác định rõ Nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng mức độ nghiêm ngặt khác đánh giá lợi ích rủi ro liệu pháp corticosteroid nhiễm trùng huyết sốc nhiễm trùng, với liều dao động từ stress doses (200 đến 300 mg hydrocortisone ngày đến ngày) pharmacologic doses (lớn gấp 10 đến 40 lần stress doses) dùng khoảng thời gian ngày Phác đồ liều cao bị bỏ kết cục xấu hơn.2 Các phân tích tổng hợp đánh giá có hệ thống đưa kết luận mâu thuẫn từ thử nghiệm nhỏ thực năm thập kỷ qua Một tổng quan hệ thống tóm tắt tác dụng corticosteroid 33 thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng nhiễm trùng huyết (liên quan đến 4268 người tham gia) kết luận corticosteroid liều thấp (22 thử nghiệm) làm giảm tỷ lệ tử vong 28 ngày, tăng tỷ lệ sốc 860 giảm tổn thương quan.3 Ngược lại, tổng quan hệ thống khác (35 thử nghiệm nhiễm trùng huyết sốc nhiễm trùng, bao gồm 4682 bệnh nhân) kết luận phần lớn thử nghiệm có nguy sai lệch cao, thiếu nguồn lực nói chung khơng phát tác dụng có lợi liều cao liều thấp corticosteroid sốc nhiễm trùng.4 Do đó, việc hoàn thành gần hai thử nghiệm lớn, ngẫu nhiên, mù, đa trung tâm, đối chứng corticosteroid liều thấp bệnh nhân nặng có sốc nhiễm trùng dự đoán để xác nhận bác bỏ tác dụng mô tả nghiên cứu trước Báo cáo số Nejm, thử nghiệm Adjunctive Corticosteroid Treatment in Critically Ill Patients with Septic Shock (ADRENAL)5 thử nghiệm Activated Protein C and Corticosteroids for Human Septic Shock (APROCCHSS)6 nghiên cứu mang tính bước ngoặt, mơ tả phân tích tồn diện lớn tác dụng hydrocortison bệnh nhân nặng (cả nội khoa lẫn ngoại khoa) kèm sốc nhiễm trùng Kích cỡ thử nghiệm (> 5000 combined patients) đánh bật tất thử nghiệm có đối chứng trước Tiêu chí đầu vào hai nghiên cứu có định nghĩa rõ ràng sốc phân bố suy hô hấp dẫn đến thở máy, chi tiết liệu pháp kháng sinh, đánh giá khả sống sau 90 ngày, kết cục thứ phát xác định rõ phân tích tác dụng phụ Làm tỷ lệ tử vong 90 ngày hai nghiên cứu khác đáng kể (thử nghiệm ADRENAL, 27,9% với hydrocortison 28,8% với giả dược [P = 0,50]; thử nghiệm APROCCHSS, 43,0% với hydrocortison kết hợp fludrocortisone 49,1% với giả dược [P = 0,03])? Thang điểm đánh giá bệnh nặng sử dụng n engl j med 378;9 nejm.org  March 1, 2018 The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org by Long Nguyen Tung on March 1, 2019 For personal use only No other uses without permission Copyright © 2018 Massachusetts Medical Society All rights reserved Editorials tham gia thử nghiệm ADRENAL ( thang điểm the Acute Physiology and Chronic Health Evalution II) thử nghiệm APROCCHSS ( lấy thang điểm the Sequential Organ Failure Assessment and the Simplified Acute Physiology Score II) làm bật quần thể có nguy cao so sánh trực tiếp Tỷ lệ tử vong nhóm chứng thử nghiệm APROCCHSS cho thấy quần thể bệnh nhân mắc bệnh nặng Những khác biệt nguyên nhân kết khác này? Fludrocortisone đường uống sử dụng thử nghiệm APROCCHSS, nhiên nghiên cứu trước tác dụng sốc nhiễm trùng không khác biệt so với hydrocortison đơn độc.7 So với người tham gia thử nghiệm APROCCHSS, người tham gia thử nghiệm ADRENAL có tỷ lệ phẫu thuật cao (31,5% so với 18,3%); tỷ lệ điều trị thay thận thấp (12,7% so với 27,6%); tỷ lệ nhiễm trùng máu thấp (17,3% so với 36,6%), nhiễm trùng phổi (35,2% so với 59,4%) nhiễm trùng đường tiết niệu (7,5% so với 17,7%); tỷ lệ nhiễm trùng vùng bụng cao (25,5% so với 11,5%) Đối với kết cục thứ cấp, hai thử nghiệm cho thấy sốc cải thiện giảm thời gian thở máy Tỷ lệ tác dụng phụ nghiêm trọng, tăng đường huyết mức với liều bolus glucocorticoid thấp Các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng trước liệu pháp chống viêm cho thấy lợi ích chúng phụ thuộc vào nguy tử vong tồn tại thời điểm bắt đầu điều trị.8 Tương tự vậy, phân tích trước corticosteroid liều thấp nhiễm trùng huyết sốc nhiễm trùng cho thấy lợi ích chúng phụ thuộc vào nguy tử vong, điều rõ ràng bệnh nhân nặng.2 Một phân tích cá thể hóa kết cục điều chỉnh theo mức độ nghiêm trọng bệnh yếu tố gây nhiễu khác hai thử nghiệm ADRENAL APROCCHSS cung cấp nhìn sâu liên quan mối quan hệ Hai thử nghiệm thay đổi thực hành lâm sàng? Mặc dù thời gian sống sót 90 ngày khác nghiên cứu, hai cho thấy tác dụng có lợi hydrocortison kết cải thiện sốc thời gian thở máy Nhiều khả tương lai gần thử nghiệm đủ nguồn lực cung cấp cho liệu tốt Do đó, bác sĩ lâm sàng phải sử dụng liệu phân tích tổng hợp để định cách điều trị tốt cho bệnh nhân sốc nhiễm trùng Ước tính tử vong 90 ngày giường khơng thực tế Có khả số nhân viên chăm sóc bệnh nhân với tình trạng xấu dùng thuốc vận mạch leo thang, biện pháp can thiệp cốt lõi khác đưa (nghĩa dùng kháng sinh thích hợp, hồi sức dịch đầy đủ kiểm sốt ngun nhân), xem xét lợi ích lâu dài hydrocortisone liều thấp vượt rủi ro (ví dụ, tác dụng chống viêm) liệu pháp bổ sung bệnh nhân chọn The opinions expressed in this editorial are those of the author and not represent any position or policy of the National Institutes of Health, the U.S Department of Health and Human Services, or the U.S government Disclosure forms provided by the author are available with the full text of this editorial at NEJM.org From the Critical Care Medicine Department, Clinical Center, National Institutes of Health, Bethesda, MD The Cooperative Study Group The effectiveness of hydrocor- tisone in the management of severe infections JAMA 1963;​183:​ 462-5 Minneci PC, Deans KJ, Eichacker PQ, Natanson C The effects of steroids during sepsis depend on dose and severity of illness: an updated meta-analysis Clin Microbiol Infect 2009;​15:​ 308-18 Annane D, Bellissant E, Bollaert PE, Briegel J, Keh D, Kupfer Y Corticosteroids for treating sepsis Cochrane Database Syst Rev 2015;​12:​CD002243 Volbeda M, Wetterslev J, Gluud C, Zijlstra JG, van der Horst IC, Keus F Glucocorticosteroids for sepsis: systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis Intensive Care Med 2015;​41:​1220-34 Venkatesh B, Finfer S, Cohen J, et al Adjunctive glucocorticoid therapy in patients with septic shock N Engl J Med 2018;​ 378:​797-808 Annane D, Renault A, Brun-Buisson C, et al Hydrocortisone plus fludrocortisone for adults with septic shock N Engl J Med 2018;​378:​809-18 The COIITSS Study Investigators Corticosteroid treatment and intensive insulin therapy for septic shock in adults: a randomized controlled trial JAMA 2010;​303:​341-8 Eichacker PQ, Parent C, Kalil A, et al Risk and the efficacy of antiinflammatory agents: retrospective and confirmatory studies of sepsis Am J Respir Crit Care Med 2002;​166:​1197-205 DOI: 10.1056/NEJMe1801463 Copyright © 2018 Massachusetts Medical Society n engl j med 378;9 nejm.org  March 1, 2018 The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org by Long Nguyen Tung on March 1, 2019 For personal use only No other uses without permission Copyright © 2018 Massachusetts Medical Society All rights reserved 861 ... treatment and intensive insulin therapy for septic shock in adults: a randomized controlled trial JAMA 2010;​303:​341-8 Eichacker PQ, Parent C, Kalil A, et al Risk and the efficacy of antiinflammatory... with meta-analysis and trial sequential analysis Intensive Care Med 2015;​41:​1220-34 Venkatesh B, Finfer S, Cohen J, et al Adjunctive glucocorticoid therapy in patients with septic shock N Engl... Disclosure forms provided by the author are available with the full text of this editorial at NEJM. org From the Critical Care Medicine Department, Clinical Center, National Institutes of Health, Bethesda,

The n e w e ng l a n d j o u r na l of m e dic i n e Edi t or i a l s A Role for Hydrocortisone Therapy in Septic Shock? Anthony F Suffredini, M.D Một thử nghiệm mù đôi, đa trung tâm hydrocortisone điều trị nhiễm trùng nặng liên quan đến 194 bệnh nhân báo cáo vào năm 1963.1 Các tác giả lưu ý rằng, Vai trị adrenocorticosteroid việc kiểm sốt bệnh nhiễm trùng chủ đề gây tranh cãi.1 Mặc dù corticosteroid làm giảm khả chống nhiễm trùng cách kháng viêm, corticosteroid chứng minh có tác dụng kháng nội độc tố hạ sốt, ảnh hưởng đến phản ứng mạch máu theo cách mang lại lợi ích cho người bệnh Tuy nhiên, tác giả nhận thấy hydrocortison liều thấp không cải thiện tỷ lệ tử vong chung 44% bệnh nhân Trong nửa kỷ qua, biểu nhiễm trùng nghiêm trọng dẫn đến hội chứng nhiễm trùng huyết sốc nhiễm trùng xác định rõ Nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng mức độ nghiêm ngặt khác đánh giá lợi ích rủi ro liệu pháp corticosteroid nhiễm trùng huyết sốc nhiễm trùng, với liều dao động từ stress doses (200 đến 300 mg hydrocortisone ngày đến ngày) pharmacologic doses (lớn gấp 10 đến 40 lần stress doses) dùng khoảng thời gian ngày Phác đồ liều cao bị bỏ kết cục xấu hơn.2 Các phân tích tổng hợp đánh giá có hệ thống đưa kết luận mâu thuẫn từ thử nghiệm nhỏ thực năm thập kỷ qua Một tổng quan hệ thống tóm tắt tác dụng corticosteroid 33 thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng nhiễm trùng huyết (liên quan đến 4268 người tham gia) kết luận corticosteroid liều thấp (22 thử nghiệm) làm giảm tỷ lệ tử vong 28 ngày, tăng tỷ lệ sốc 860 giảm tổn thương quan.3 Ngược lại, tổng quan hệ thống khác (35 thử nghiệm nhiễm trùng huyết sốc nhiễm trùng, bao gồm 4682 bệnh nhân) kết luận phần lớn thử nghiệm có nguy sai lệch cao, thiếu nguồn lực nói chung khơng phát tác dụng có lợi liều cao liều thấp corticosteroid sốc nhiễm trùng.4 Do đó, việc hoàn thành gần hai thử nghiệm lớn, ngẫu nhiên, mù, đa trung tâm, đối chứng corticosteroid liều thấp bệnh nhân nặng có sốc nhiễm trùng dự đoán để xác nhận bác bỏ tác dụng mô tả nghiên cứu trước Báo cáo số Nejm, thử nghiệm Adjunctive Corticosteroid Treatment in Critically Ill Patients with Septic Shock (ADRENAL)5 thử nghiệm Activated Protein C and Corticosteroids for Human Septic Shock (APROCCHSS)6 nghiên cứu mang tính bước ngoặt, mơ tả phân tích tồn diện lớn tác dụng hydrocortison bệnh nhân nặng (cả nội khoa lẫn ngoại khoa) kèm sốc nhiễm trùng Kích cỡ thử nghiệm (> 5000 combined patients) đánh bật tất thử nghiệm có đối chứng trước Tiêu chí đầu vào hai nghiên cứu có định nghĩa rõ ràng sốc phân bố suy hô hấp dẫn đến thở máy, chi tiết liệu pháp kháng sinh, đánh giá khả sống sau 90 ngày, kết cục thứ phát xác định rõ phân tích tác dụng phụ Làm tỷ lệ tử vong 90 ngày hai nghiên cứu khác đáng kể (thử nghiệm ADRENAL, 27,9% với hydrocortison 28,8% với giả dược [P = 0,50]; thử nghiệm APROCCHSS, 43,0% với hydrocortison kết hợp fludrocortisone 49,1% với giả dược [P = 0,03])? Thang điểm đánh giá bệnh nặng sử dụng n engl j med 378;9 nejm.org  March 1, 2018 The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org by Long Nguyen Tung on March 1, 2019 For personal use only No other uses without permission Copyright © 2018 Massachusetts Medical Society All rights reserved Editorials tham gia thử nghiệm ADRENAL ( thang điểm the Acute Physiology and Chronic Health Evalution II) thử nghiệm APROCCHSS ( lấy thang điểm the Sequential Organ Failure Assessment and the Simplified Acute Physiology Score II) làm bật quần thể có nguy cao so sánh trực tiếp Tỷ lệ tử vong nhóm chứng thử nghiệm APROCCHSS cho thấy quần thể bệnh nhân mắc bệnh nặng Những khác biệt nguyên nhân kết khác này? Fludrocortisone đường uống sử dụng thử nghiệm APROCCHSS, nhiên nghiên cứu trước tác dụng sốc nhiễm trùng không khác biệt so với hydrocortison đơn độc.7 So với người tham gia thử nghiệm APROCCHSS, người tham gia thử nghiệm ADRENAL có tỷ lệ phẫu thuật cao (31,5% so với 18,3%); tỷ lệ điều trị thay thận thấp (12,7% so với 27,6%); tỷ lệ nhiễm trùng máu thấp (17,3% so với 36,6%), nhiễm trùng phổi (35,2% so với 59,4%) nhiễm trùng đường tiết niệu (7,5% so với 17,7%); tỷ lệ nhiễm trùng vùng bụng cao (25,5% so với 11,5%) Đối với kết cục thứ cấp, hai thử nghiệm cho thấy sốc cải thiện giảm thời gian thở máy Tỷ lệ tác dụng phụ nghiêm trọng, tăng đường huyết mức với liều bolus glucocorticoid thấp Các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng trước liệu pháp chống viêm cho thấy lợi ích chúng phụ thuộc vào nguy tử vong tồn tại thời điểm bắt đầu điều trị.8 Tương tự vậy, phân tích trước corticosteroid liều thấp nhiễm trùng huyết sốc nhiễm trùng cho thấy lợi ích chúng phụ thuộc vào nguy tử vong, điều rõ ràng bệnh nhân nặng.2 Một phân tích cá thể hóa kết cục điều chỉnh theo mức độ nghiêm trọng bệnh yếu tố gây nhiễu khác hai thử nghiệm ADRENAL APROCCHSS cung cấp nhìn sâu liên quan mối quan hệ Hai thử nghiệm thay đổi thực hành lâm sàng? Mặc dù thời gian sống sót 90 ngày khác nghiên cứu, hai cho thấy tác dụng có lợi hydrocortison kết cải thiện sốc thời gian thở máy Nhiều khả tương lai gần thử nghiệm đủ nguồn lực cung cấp cho liệu tốt Do đó, bác sĩ lâm sàng phải sử dụng liệu phân tích tổng hợp để định cách điều trị tốt cho bệnh nhân sốc nhiễm trùng Ước tính tử vong 90 ngày giường khơng thực tế Có khả số nhân viên chăm sóc bệnh nhân với tình trạng xấu dùng thuốc vận mạch leo thang, biện pháp can thiệp cốt lõi khác đưa (nghĩa dùng kháng sinh thích hợp, hồi sức dịch đầy đủ kiểm sốt ngun nhân), xem xét lợi ích lâu dài hydrocortisone liều thấp vượt rủi ro (ví dụ, tác dụng chống viêm) liệu pháp bổ sung bệnh nhân chọn The opinions expressed in this editorial are those of the author and not represent any position or policy of the National Institutes of Health, the U.S Department of Health and Human Services, or the U.S government Disclosure forms provided by the author are available with the full text of this editorial at NEJM.org From the Critical Care Medicine Department, Clinical Center, National Institutes of Health, Bethesda, MD The Cooperative Study Group The effectiveness of hydrocor- tisone in the management of severe infections JAMA 1963;​183:​ 462-5 Minneci PC, Deans KJ, Eichacker PQ, Natanson C The effects of steroids during sepsis depend on dose and severity of illness: an updated meta-analysis Clin Microbiol Infect 2009;​15:​ 308-18 Annane D, Bellissant E, Bollaert PE, Briegel J, Keh D, Kupfer Y Corticosteroids for treating sepsis Cochrane Database Syst Rev 2015;​12:​CD002243 Volbeda M, Wetterslev J, Gluud C, Zijlstra JG, van der Horst IC, Keus F Glucocorticosteroids for sepsis: systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis Intensive Care Med 2015;​41:​1220-34 Venkatesh B, Finfer S, Cohen J, et al Adjunctive glucocorticoid therapy in patients with septic shock N Engl J Med 2018;​ 378:​797-808 Annane D, Renault A, Brun-Buisson C, et al Hydrocortisone plus fludrocortisone for adults with septic shock N Engl J Med 2018;​378:​809-18 The COIITSS Study Investigators Corticosteroid treatment and intensive insulin therapy for septic shock in adults: a randomized controlled trial JAMA 2010;​303:​341-8 Eichacker PQ, Parent C, Kalil A, et al Risk and the efficacy of antiinflammatory agents: retrospective and confirmatory studies of sepsis Am J Respir Crit Care Med 2002;​166:​1197-205 DOI: 10.1056/NEJMe1801463 Copyright © 2018 Massachusetts Medical Society n engl j med 378;9 nejm.org  March 1, 2018 The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org by Long Nguyen Tung on March 1, 2019 For personal use only No other uses without permission Copyright © 2018 Massachusetts Medical Society All rights reserved 861 ... treatment and intensive insulin therapy for septic shock in adults: a randomized controlled trial JAMA 2010;​303:​341-8 Eichacker PQ, Parent C, Kalil A, et al Risk and the efficacy of antiinflammatory... with meta-analysis and trial sequential analysis Intensive Care Med 2015;​41:​1220-34 Venkatesh B, Finfer S, Cohen J, et al Adjunctive glucocorticoid therapy in patients with septic shock N Engl... Disclosure forms provided by the author are available with the full text of this editorial at NEJM. org From the Critical Care Medicine Department, Clinical Center, National Institutes of Health, Bethesda,