Bài giảng Hóa Sinh Gan-mật TS Phan Hải Nam Nội dung: Đại cơng I Đặc điểm, TP hóa học nhu mô gan II Chức hoá sinh Gan 2.1 Chức chuyển hoá: + Đặc điểm chuyển hóa glucid Gan: + Đặc điểm CH lipid gan + Đặc điểm CH protid gan 2.2 Chức tạo mËt: - T¹o acid mËt, muèi mËt - T¹o bilirubi (Sc T Mt STM) Đại cơng Gan: CQ lớn nhất~ kg, quan trọng nhất, nhiều ch.năng : - Tuần hoàn: chuyển máu từ hệ thống TMC-> HT tuần hoàn chung, dự trữ M - Bài tiết: tiết mật xuống ruột-> Tiêu hoá lipid - Chuyển hóa chất P,G,L - Bảo vệ khử độc: khử chất độc NS & ngoại sinh - Huyết học: tạo Máu thời kỳ bào thai, sx yếu tố đông máu Bệnh G- M -> Rối loạn chức phận thể -> xuất TCLS Phát triệu chứng = XN CLS -> , theo dõi, tiên lợng bệnh I Đặc điểm, TP hóa häc nhu m« gan * TP hãa häc cđa gan : Níc- 70%, ChÊt kh«: 30% ChÊt kh«: Protid – 18-22% Glycogen/glucose – 3-7/ 0,1% Triglycerid – 2, Cholesterol- 2,3% P.Lipid- 2,5% - Protid: albumin, globulin, Ýt nucleoproteid, collagen Đặc biệt có ferritin, số a.a tự do, nhiỊu nhÊt lµ Glu - Glucid: 200g glycogen ë gan ngời trởng thành - Lipid: lipid lớn, ~ 4,8% khèi lỵng gan - Enzym, vita: nhiỊu E, vita A, vita nhãm B; dù tr÷ vita (A, B12) * Thay ®ỉi theo ho¹t ®éng, & bƯnh lý: bƯnh gan nhiƠm mỡ, bệnh glycogen 2.1 Chức chuyển hóa * Đặc ®iÓm chuyÓn hãa glucid/ Gan: +TB gan cho glucose thÊm qua tù + kho dù tr÷ glucid/ glycogen + CH glycogen: mạnh, vai trò chủ chốt ĐHĐM - Phân ly glycogen-> c.c glc cho m¸u, c¸ch: Thủ phân nhờ amylase maltase Phosphoryl phân: Glycogen-> G-1P G-6P -> Glc - Tỉng hỵp glycogen tõ: Glucose, Các ose : Ga, F, M ( cơ, TC khác) từ a.lactic, a.a sinh đờng, glycerol + phosphoryl hãa thiamin hydrochlorid = TPP (CoE cña decarboxylase, xóc t¸c khư CO2 c¸c cetonic a) + HƯ thống ĐHĐM = hormon vào toàn vẹn c.n gan - Suy, xơ G -> Rối loạn ĐHĐM dù hƯ thèng hormon - Khi c¾t gan -> Glc m¸u ↓↓ -> tư vong + Glc tho¸i biÕn theo vòng a uronic -> acid glucuronic (vai trò liên hợp khử độc gan) + T.Hợp heparin: cần thiết cho trình chống đông máu Rối loạn CH glucid gan: bƯnh chÝnh: + BƯnh galactose m¸u: bÈm sinh - Do thiếu Ga-1P-uridyl transferase: Ga-1P ứ đọng, / máu -> NT Ga-1P -> Nhiễm độc, tổn thơng nÃo (co giật ), gan to, Gan nhiễm mỡ, xơ, đục nhân mắt, acid amin niệu + Bệnh ứ đọng glycogen gan: RL di trun glycogen ,tÝch tơ ë gan, -> 12-16% (3-7%)-> gan to, suy CN nhĐ V× glycogen ko đợc sử dụng -> ĐM đói, nhiễm H+ & lipid máu * Đặc điểm CH lipid gan + Nơi tạo A.Mật TP (cholic, chenodeoxycholic a) + "O"Acid béo tạo acetylCoA/ gan: xảy mạnh mẽ - phần acetylCoA bị "O/ Krebs -> c.c NL cho gan - Phần lớn acetylCoA => Tổng hợp thể ceton -> mô (NL) (Acetoacetat sử dụng cho tim, vỏ th.thận -> Glc Khi đói (75%), ĐTĐ, nÃo sử dụng acetoacetat) + Là nguồn trực tiếp TG h.tơng có VLDL + Tổng hợp mạnh Phospholipid (PL)- Lecithin + CH cholesterol mạnh/gan: tổng hợp, este hóa,và tiết Cholesterol => cholesterol este hãa: Choles.Acyl transferase Cholesterol + AcylCoA > Cholesterol este + CoA CAT chØ cã ë gan=> tỷ lệ choles este /choles TP - đánh giá c.n gan ( - 0,65, Gan bÞ t.t -↓ tới 0,5) Sơ đồ tổng hợp thể ceton/gan AcetylThiola CoA CoA se AcetoacetylAcetylCoA HMG-CoA CoA CoA Synthetase HMG-CoA H2 O AcetylCoA HMG-CoA Lyase Acetoacet NADH “K at ” NAD Hydroxybutyrat Gan nhiƠm mì Chđ u TG/gan Sù tích tụ dài TG-> xơ & suy c.năng gan * GNM nguyên nhân: +Acid béo TD h.tơng : tõ TC mì, tõ thủ ph©n TG cđa LP (chylomicron) TC gan -> AB tự gan Sự tạo thành LP h.tơng ko đáp ứng kịp với tốc độ AB TD vào gan -> TG bị tích tụ -> GNM Trờng hợp GNM do: đói ăn & nuôi dỡng = chế độ nhiều mỡ; gặp:/ĐTĐ ko kiểm soát /NĐ thai nghén + Do q/t tạo LP h.tơng bị cản trở tổng hợp apoprotein bị rối loạn, cung cấp LP bị Các chất -> GNM: CCl4, Chloroform, Phospho, chì, arsenic (gây ức chế t.hợp protid gan) Nguyên nhân GNM: Thiếu protid, AB cần thiết, vitamin Nghiện rợu làm tích tụ mỡ gan * Đặc điểm CH protid/gan + Thoái hóa TH aminoacid ko cần thiết: - Thoái hoá mạnh a.a: Khử A-O, trao đổi amin (TĐA) - TĐA có vai trò trung tâm quan trọng GOT, GPT & d LS + Tổng hợp protein: TH a.acid KoCT - Ala,gly,Ser + Tổng hợp ure từ NH3 xảy mạnh ë gan OCT- chñ yÕu cã ë G, -> TH ure hoạt động đặc hiệu gan Suy, xơ G nặng: TH ure/gan - dấu hiệu t.t gan tiến triển, -> NH3 máu -> Nhiễm độc (hôn mê gan) + G nơi TH albumin h.t, CHE, &1 sè u tè §M (prothrombin, fibrinogen) BƯnh gan tiÕn triÓn => ↓ Pro h.t -> ↓ Ptt h.t-> tràn dịch & phù + Ngoài ra, gan tỉng hỵp acid uric, cholin, creatin, tham gia chun hãa histidin + Là nơi Hb -> Bilirubin TD (+ a.glucuronic) -> Bili LH/ gan (CH nitơ nhanh, mạnh (T/2 protid gan 10, 180 ngày) 2.2 Chức tạo mật gan TP cđa mËt: AM, Bilirubin (STM), cholesterol, ALP * T¹o Acid mật muối mật Tạo acid mật nguyên phát: Sơ ®å -> Tõ cholesterol -> AM NP (cholic vµ chenodeoxycholic acid) AMNP + glycin/taurin => AM L.hỵp (glycocholat/taurocholat Na- mi AMLH) Tại ruột: - 90% AMNP tách glycin (taurin), đợc THT qua TMC -> G, gan giữ lại tiết trở lại => chu trình R- G AM - phần-> đại tràng (VK đờng ruột) => AMTP (Litocholic, deoxycholic.a), -> chu trình R-G & đợc LH/Gan AM,MM - vai trò q.t tiêu hóa mỡ: tạo ë gan -> ThiÕu MM ë ruét: sù tiªu hóa, HT lipid vita tan /L -> L thức ăn / phân -> chứng ph©n nhiƠm mì 21 26 13 17 27 15 HO Cholesterol Acid (3-7-12 Trihydroxy Cholic Cholanic acid) CH2-COOH NH2 CH2-CH2-SO3H NH2 Acid Acid mËt Acid (3-hydroxy Cholanic Litocholic (3-12 Dihydroxy Cholanic Deoxycholic acid) acid) Glycin Tauri n Na+ + K Muèi mËt Glycocholat Na & K Taurocholat Na & K Sơ đồ: Quá trình tạo muối mật * Tạo bilirubin (sắc tố mật) Bilirubin TP = Bili TD (GT)/ M + Bilirubin LH (TT)/ G bilirubin LH/Ruét (VK): => Urobilinogen: Phần lớn uro -> ĐT theo phân , lại theo TMC -> gan (ch.t R-G) : Bilirubin TP < 17,1, Bili TD < 12, Bili LH < 5,1 mol/l RLCH bilirubin -> vµng da: ( tan máu, tắc mật, t.t TBNM gan): Sự thay đổi cđa Bilirubin ë c¸c bƯnh: - Tan m¸u: Bili TD , Bili LH-bt, TP , Uro/NT (+), Bili N(-) - Viªm gan: Bili TD , LH- , TP- , Uro , Bili niƯu: (+) T¾c mËt: Bili LH , TP , TD- bt, Bili niệu (+), phân trắng (Vàng da: Bili TD > 25 mol/l) Sơ đồ thoái biến Hb chu trình ruột-gan bilirubin HC (120 ngày)/VNM (TX,Gan, Lách ): Hb> Bilirubin 1- O mở vòng, loại CO: tạo Vecdoglobin 2- Lo¹i Fe +2, globin: t¹o Biliverdin (xanh), 3- Khử biliverdin (+2H): -> Bilirubin (vàng) 3.3 ĐL Bilirubin toàn phần, trực tiếp HT Bili TP = Bili TD/GT + Bili Tan m¸u: Bili TD , TP , Bili ý nghÜa xÐt nghiƯm bilirubin HT Viªm gan VC:Bili TD, LH nhĐ T¾c mËt:Bili NiƯu (+) LH , TP , Bili * Cholesterol ë gan cholesterol hßa tan/ mËt (nhê AM) -> khái TB gan + Khi bÞ kÕt tđa: cholesterol tham gia => sái mËt + T¾c mËt: cholesterol (TD, este Ýt) vµ PL h.t ¬ng XN Choles TD, Choles este & TP h.t¬ng để phân biệt loại vàng da: - Choles TP: (hơi thấp); choles este hoá dấu hiệu đặc trng cđa bƯnh gan - Choles TP , cholesterol este hoá dấu hiệu điển hình rối loạn đ ờng mật 2.3 Chức khử độc gan Gan có vai trò chủ yếu chống độc nội, ngoại sinh Nhờ hệ thống E (Cytocrom P450 E xúc tác f liên hợp): biến đổi CĐ = chất KĐ (ít độc), dễ tan/ nớc, -> đào thải Quá trình khử độc gan chia loại: - Khử độc = cố định, thải trừ - Khử độc = f hoá học (Cyt.P 450) * Khử độc cố định, thải trừ: số KL (muối đồng,chì ), chất màu -> thể bị gan giữ lại -> thải nguyên vẹn qua đờng mật mà chất hóa học ko bị biến đổi Dùng chất màu BSP (brom-sulphophtalein)-thăm dò CN gan * Khử độc = f hoá học : q.t khử độc quan trọng + Đặc điểm: chất độc => chất KĐ (ít độc), dễ tan -> thải VD: Tổng hợp, đào thải ure từ NH độc + Khử ®éc = c¸c p.ø ho¸ häc gåm: (c¸c f/ - GK) - B»ng f/ oxy ho¸ - B»ng f / khư - B»ng f / thủ ph©n - B»ng f/ metyl hoá (chất dị vòng nh pyridin ) - Bằng f liên hợp: QT LH với gly: NH2 cđa glycin + COOH cđa C§ => chÊt K§ LH với glucuronic acid: phenol dx, alcol thơm bilirubin,steroid -> chất KĐ-> ĐT Ví dụ: Bili TD (§) + UDP-Glucuronic.a-> Bili LH (ko §)-> NT - LH với sulfonic acid - LH với acid acetic: cách đào thải sulfamid - LH với glutamin - LH với sulfocyanur Chu trình phản ứng Cyt.P450 1- Gắn chÊt vµo Cyt.P450: Cyt.P450(Fe+3) + Thuèc Cyt.P450 (Fe+3) –Thuèc P/ khư lÇn 1: NADP+ NADP +2)Cyt.P450(Fe+3)-Thc Cyt.P 450(Fe + + H Thuốc P/ gắn oxygen tạo phức tam ph©n: Cyt.P450 - (Fe+2) + O2 Cyt.P450 - (Fe+2) Thuèc Thuốc-O2 Khử lần 2: tạo hydroxyl (OH) phức Cyt.P 450 - (Fe+2): Cyt.P450 - (Fe+2) Cyt.P450 - (Fe+3) Thuè c 2H + H2 O ThuècOH Gi¶i phãng Thuèc-OH & t¹o l¹i Cyt.P450: Cyt.P450 - (Fe+3) Cyt.P450 (Fe+3) ThuốcOH + Thuốc- Thuốc-OH: ítOH độc hơn, dễ đào thải => Vai trò khử độc, 2.3 Chu trình f Cyt.P450 : 1- Gắn chất-> Cyt.P 450 O -> P 3- Gắn 450Thuốc-O 5- Giải phóng P 450 2- khư lÇn 1-> P450Thc 4khư lÇn -> P450banThuốc-OH đầu, Thuốc-OH -> Đào ... chế t.hợp protid gan) Nguyên nhân GNM: Thiếu protid, AB cần thiết, vitamin Nghiện rợu làm tích tụ mỡ gan * Đặc điểm CH protid /gan + Thoái hóa TH aminoacid ko cần thiết: - Thoái hoá mạnh a.a: Khử... cơng I Đặc điểm, TP hóa học nhu mô gan II Chức hoá sinh Gan 2.1 Chức chuyển hoá: + Đặc điểm chuyển hóa glucid Gan: + Đặc điểm CH lipid gan + Đặc điểm CH protid gan 2.2 Chức t¹o mËt: - T¹o acid... Hydroxybutyrat Gan nhiƠm mì Chđ u TG /gan Sự tích tụ dài TG-> xơ & suy c.năng gan * GNM nguyên nhân: +Acid béo TD h.tơng : từ TC mỡ, từ thuỷ phân TG LP (chylomicron) TC gan -> AB tự gan Sự tạo th? ?nh