Bài giảng chủ đề Hoá sinh Gan-Mật

Bài giảng Hóa Sinh Gan-mật TS Phan Hải Nam Nội dung: Đại cương I Đặc điểm, TP hóa học nhu mơ gan II Chức hố sinh Gan 2.1 Chức chuyển hố: + Đặc điểm chuyển hóa glucid Gan: + Đặc điểm CH lipid gan + Đặc điểm CH protid gan 2.2 Chức tạo mật: - Tạo acid mật, muối mật - Tạo bilirubi (Sắc Tố Mật – STM) Đại cương Gan: CQ lớn nhất~ kg, quan trọng nhất, nhiều ch.năng ≠ : - Tuần hoàn: chuyển máu từ hệ thống TMC-> HT tuần hoàn chung, dự trữ M - Bài tiết: tiết mật xuống ruột-> Tiêu hố lipid - Chuyển hóa chất P,G,L - Bảo vệ khử độc: khử chất độc NS & ngoại sinh - Huyết học: tạo Máu thời kỳ bào thai, sx yếu tố đông máu Bệnh G- M -> Rối loạn chức phận thể -> xuất TCLS Phát triệu chứng = XN CLS -> ∆ , theo dõi, tiên lượng bệnh I Đặc điểm, TP hóa học nhu mơ gan * TP hóa học gan ⊥ : Nước- 70%, Chất khô: 30% Chất khô: Protid – 18-22% Glycogen/glucose – 3-7/ 0,1% Triglycerid – 2, Cholesterol- 2,3% P.Lipid- 2,5% - Protid: albumin, globulin, nucleoproteid, collagen Đặc biệt có ferritin, số a.a tự do, nhiều Glu - Glucid: 200g glycogen gan người trưởng thành - Lipid: lipid lớn, ~ 4,8% khối lượng gan - Enzym, vita: nhiều E, vita A, vita nhóm B; dự trữ vita (A, B12) * Thay đổi theo hoạt động, & bệnh lý: bệnh gan nhiễm m, bnh glycogen 2.1 Chc nng chuyn húa * Đặc ®iÓm chuyÓn hãa glucid/ Gan: +TB gan cho glucose thÊm qua tù + kho dù tr÷ glucid/ glycogen + CH glycogen: mạnh, vai trò chủ chốt ĐHĐM - Phân ly glycogen-> c.c glc cho m¸u, c¸ch: Thủ phân nhờ amylase maltase Phosphoryl phân: Glycogen-> G-1P G-6P -> Glc - Tỉng hỵp glycogen tõ: Glucose, C¸c ose ≠ : Ga, F, M (≠ cơ, TC khác) từ a.lactic, a.a sinh đờng, glycerol + phosphoryl hãa thiamin hydrochlorid = TPP (CoE cña decarboxylase, xóc t¸c khư CO2 c¸c α cetonic a) + Hệ thống ĐHĐM = hormon ∈ vào toàn vẹn c.n gan - Suy, xơ G -> Rối loạn ĐHĐM dù hệ thống hormon ⊥ - Khi cắt gan -> Glc máu ↓↓ -> tử vong + Glc thoái biến theo vòng a uronic -> acid glucuronic (vai trò liên hợp khử độc gan) + T.Hợp heparin: cần thiết cho q trình chống đơng máu Rối loạn CH glucid gan: bệnh chính: + Bệnh galactose máu: bẩm sinh - Do thiếu Ga-1P-uridyl transferase: Ga-1P ứ đọng, ↑ / máu -> NT ↑↑ Ga-1P -> Nhiễm độc, tổn thương não (co giật ), gan to, Gan nhiễm mỡ, xơ, đục nhân mắt, acid amin niệu + Bệnh ứ đọng glycogen gan: RL di truyền glycogen ↑ ,tích tụ gan, ↑ -> 12-16% (⊥ 3-7%)-> gan to, suy CN nhẹ Vì glycogen ko sử dụng -> ↓ĐM đói, nhiễm H + &↑ lipid máu * Đặc điểm CH lipid gan + Nơi tạo A.Mật TP (cholic, chenodeoxycholic a) + "O"Acid béo tạo acetylCoA / gan: xảy mạnh mẽ - phần acetylCoA bị "O“/ Krebs -> c.c NL cho gan - Phần lớn acetylCoA => Tổng hợp thể ceton -> mô (NL) (Acetoacetat sử dụng cho tim, vỏ thư.thận -> Glc Khi đói (75%), ĐTĐ, não sử dụng acetoacetat) + Là nguồn trực tiếp TG h.tương có VLDL + Tổng hợp mạnh Phospholipid (PL)- Lecithin + CH cholesterol mạnh/gan: tổng hợp, este hóa,và tiết Cholesterol => cholesterol este hóa: Choles.Acyl transferase Cholesterol + AcylCoA  > Cholesterol este + CoA CAT có gan=> tỷ lệ choles este /choles TP - đánh giá c.n gan ( ⊥ - 0,65, Gan bị t.t -↓ tới 0,5) Sơ đồ tổng hợp thể ceton/gan Acetyl-CoA Thiolase CoA Acetoacetyl-CoA AcetylCoA HMG-CoA Synthetase CoA HMG-CoA H2 O HMG-CoA Lyase AcetylCoA Acetoacetat “K” NADH2 NAD β-Hydroxybutyrat Gan nhiễm mỡ Chủ yếu ↑ TG/gan Sự tích tụ dài TG-> xơ & suy c.năng gan * GNM nguyên nhân: +Acid béo TD h.tương ↑ : từ TC mỡ, từ thuỷ phân TG LP (chylomicron) TC gan ↑ -> AB tự ↑ gan Sự tạo thành LP h.tương ko đáp ứng kịp với tốc độ AB TD vào gan -> TG bị tích tụ -> GNM Trường hợp GNM do: đói ăn & ni dưỡng = chế độ nhiều mỡ; gặp:/ĐTĐ ko kiểm soát /NĐ thai nghén + Do q/t tạo LP h.tương bị cản trở tổng hợp apoprotein bị rối loạn, cung cấp LP bị ↓ Các chất -> GNM: CCl4, Chloroform, Phospho, chì, arsenic (gây ức chế t.hợp protid gan) Nguyên nhân GNM: Thiếu protid, AB cần thiết, vitamin Nghiện rượu làm tích tụ mỡ gan * Đặc điểm CH protid/gan + Thối hóa TH aminoacid ko cần thiết: - Thoái hoá mạnh a.a: Khử A-O, trao đổi amin (TĐA) - TĐA có vai trị trung tâm quan trọng GOT, GPT & ư.d LS + Tổng hợp protein: TH a.acid KoCT - Ala,gly,Ser + Tổng hợp ure từ NH3 xảy mạnh gan OCT- chủ yếu có G, -> TH ure hoạt động đặc hiệu gan Suy, xơ G nặng: ↓TH ure/gan - dấu hiệu t.t gan tiến triển, -> ↑ NH3 máu -> Nhiễm độc (hôn mê gan) + G nơi TH albumin h.tư, CHE, &1 số yếu tố ĐM (prothrombin, fibrinogen) Bệnh gan tiến triển => ↓ Pro h.tư -> ↓ Ptt h.tư-> tràn dịch & phù + Ngồi ra, gan cịn tổng hợp acid uric, cholin, creatin, tham gia chuyển hóa histidin + Là nơi Hb -> Bilirubin TD (+ a.glucuronic) -> Bili LH/ gan (CH nitơ nhanh, mạnh (T/2 protid gan 10, 180 ngày) 2.2 Chức tạo mật gan TP mật: AM, Bilirubin (STM), cholesterol, ALP * Tạo Acid mật muối mật Tạo acid mật nguyên phát: Sơ đồ -> Từ cholesterol -> AM NP (cholic chenodeoxycholic acid) AMNP + glycin/taurin => AM L.hợp (glycocholat/taurocholat Na- muối AMLH) Tại ruột: - 90% AMNP tách glycin (taurin), THT qua TMC -> G, gan giữ lại tiết trở lại => chu trình R- G AM - phần-> đại tràng (VK đường ruột) => AMTP (Litocholic, deoxycholic.a), -> chu trình R-G & LH/Gan AM,MM - vai trị q.t tiêu hóa mỡ: tạo gan -> Thiếu MM ruột: tiêu hóa, HT lipid vita tan /L ↓ -> L thức ăn ↑ / phân -> chứng phân nhiễm mỡ 21 26 13 17 27 15 HO Cholesterol Acid mật Acid Cholic Acid Deoxycholic (3-7-12 Trihydroxy Cholanic acid) CH2-COOH NH2 CH2-CH2-SO3H NH2 (3-12 Dihydroxy Cholanic acid) Glycin Taurin Acid Litocholic (3-hydroxy Cholanic acid) Na+ + K Muối mật Glycocholat Na & K Taurocholat Na & K … SƠ ĐỒ: QUÁ TRÌNH TẠO MUỐI MẬT * Tạo bilirubin (sắc tố mật) Bilirubin TP = Bili TD (GT)/ M + Bilirubin LH (TT)/ G bilirubin LH/Ruột (VK): => Urobilinogen: Phần lớn uro -> ĐT theo phân , lại theo TMC -> gan (ch.t R-G) ⊥ : Bilirubin TP < 17,1, Bili TD < 12, Bili LH < 5,1 µ mol/l RLCH bilirubin -> vàng da: ( tan máu, tắc mật, t.t TBNM gan): Sự thay đổi Bilirubin bệnh: - Tan máu: Bili TD ↑↑ , Bili LH-bt, TP ↑ , Uro/NT (+), Bili N(-) - Viêm gan: Bili TD ↑ , LH-↑ , TP- ↑ , Uro ↑ , Bili niệu: (+) - Tắc mật: Bili LH ↑↑ , TP ↑ ↑ , TD- bt, Bili niệu (+), phân trắng (Vàng da: Bili TD > 25 µ mol/l) Sơ đồ thối biến Hb chu trình ruột-gan bilirubin HC (120 ngày)/VNM (TX,Gan, Lách ): Hb-> Bilirubin 1- “O” mở vòng, loại CO: tạo Vecdoglobin 2- Loại Fe +2, globin: tạo Biliverdin (xanh), 3- Khử biliverdin (+2H): -> Bilirubin (vàng) 3.3 ĐL Bilirubin toàn phần, trực tiếp HT Bili TP = Bili TD/GT + Bili LH/TT Tan máu: Bili TD , TP , Bili Niệu (-) Ý NGHĨA XÉT NGHIỆM BILIRUBIN HT Viêm gan VC:Bili TD, LH nhẹ Tắc mật:Bili LH , TP , Bili Niệu (+) * Cholesterol ë gan cholesterol hßa tan/ mËt (nhê AM) -> khái TB gan + Khi bÞ kÕt tđa: cholesterol tham gia => sái mËt + T¾c mËt: ↑ cholesterol (TD , este ít) PL h.tơng XN Choles TD, Choles este & TP h.tơng để phân biệt loại vàng da: - Choles TP: (hơi thấp); choles este hoá dấu hiệu đặc trng bệnh gan - Choles TP ↑ , cholesterol este ho¸ ⊥ dấu hiệu điển hình rối loạn đờng mật 2.3 Chức khử độc gan Gan có vai trò chủ yếu chống độc nội, ngoại sinh Nhờ hệ thống E (Cytocrom P450 E xúc tác f.ư liên hợp): biến đổi CĐ = chất KĐ (ít độc), dễ tan/ nưước, -> đào thải Quá trình khử độc gan chia loại: - Khử độc = cố định, thải trừ - Khử độc = f.ư hoá học (Cyt.P450) * Khử độc cố định, thải trừ: số KL (muối đồng,chì ), chất màu -> thể bị gan giữ lại -> thải nguyên vẹn qua đường mật mà chất hóa học ko bị biến đổi Dùng chất màu BSP (brom-sulphophtalein)-thăm dò CN gan * Khử độc = f.ư hoá học: q.t khử độc quan trọng + Đặc điểm: chất độc => chất KĐ (ít độc), dễ tan -> thải VD: Tổng hợp, đào thải ure từ NH độc + Khử độc = p.ứ hoá học gồm: (các f/ư - GK) - Bằng f/ư oxy hoá - Bằng f /ư khử - Bằng f /ư thuỷ phân - Bằng f/ư metyl hố (chất dị vịng pyridin ) - Bằng f.ư liên hợp: QT LH với gly: NH2 glycin + COOH CĐ => chất KĐ LH với glucuronic acid: phenol dx, alcol thơm bilirubin,steroid -> chất KĐ-> ĐT Ví dụ: Bili TD (Đ) + UDP-Glucuronic.a-> Bili LH (ko Đ)-> NT - LH với sulfonic acid - LH với acid acetic: cách đào thải sulfamid - LH với glutamin - LH với sulfocyanur Chu trình phản ứng Cyt.P450 1- Gắn chất vào Cyt.P450: Cyt.P450(Fe+3) + Thuốc Cyt.P450 (Fe+3) –Thuốc P/ư khử lần 1: NADP+ H+ NADP+ Cyt.P450(Fe+3)-Thuốc Cyt.P450(Fe+2)-Thuốc P/ư gắn oxygen tạo phức tam phân: Cyt.P450 - (Fe+2) + O2 Cyt.P450 - (Fe+2) Thuốc Thuốc-O2 Khử lần 2: tạo hydroxyl (OH) phức Cyt.P450 - (Fe+2): Cyt.P450 - (Fe+2) + Cyt.P450 - (Fe+3) Thuốc 2H H2 O Thuốc-OH Giải phóng Thuốc-OH & tạo lại Cyt.P450: Cyt.P450 (Fe+3) +3) Cyt.P450 - (Fe + Thuốc-OH Thuốc-OH Thuốc-OH: độc hơn, dễ đào thải => Vai trò khử độc, bảo vệ thể gan 2.3 Chu trình f.ư Cyt.P450 : 1- Gắn chất-> Cyt.P450 3- Gắn O2 -> P450-Thuốc-O2 2- khử lần 1-> P450-Thuốc 4- khử lần -> P450-Thuốc-OH 5- Giải phóng P 450 ban đầu, Thuốc-OH -> Đào thải ... thống TMC-> HT tuần hoàn chung, dự trữ M - Bài tiết: tiết mật xuống ruột-> Tiêu hoá lipid - Chuyển hóa chất P,G,L - Bảo vệ khử độc: khử chất độc NS & ngoại sinh - Huyết học: tạo Máu thời kỳ bào thai,... choles este hoá dấu hiệu đặc trng bƯnh gan - Choles TP ↑ , cholesterol este ho¸ dấu hiệu điển hình rối loạn đờng mật 2.3 Chức khử độc gan Gan có vai trò chủ yếu chống độc nội, ngoại sinh Nhờ hệ... hợp, đào thải ure từ NH độc + Khử độc = p.ứ hoá học gồm: (các f/ư - GK) - Bằng f/ư oxy hoá - Bằng f /ư khử - Bằng f /ư thuỷ phân - Bằng f/ư metyl hoá (chất dị vòng pyridin ) - Bằng f.ư liên