Di truyền ngoài gen

Chủ Đề : Di truyền gen GVHD: PGS.TS Khuất Hữu Thanh NỘI DUNG A B Tổng quát Epigenetics I Khái niệm II Cơ chế C Genomic Imprinting I Khái niệm II Cơ chế D Một số bệnh người Tổng qt Nhiều câu hỏi đặt • Vì cặp song sinh giống lại có hai màu tóc, màu mắt khác • Trên nhiễm sắc thể lại biểu bố mẹ khác Cịn yếu tố bên ngồi gen chi phối kiểu hình? Chuột hai điều kiện mơi trường dinh dưỡng Đưa thuốc thể thêm nhóm metyl gắn vào cặp base C-G biến đổi chuột trạng thái thoải mái -> lo âu CRH não, ACTH tuyến yên cortisol tuyến thượng thận toàn thể hay số trình bị biến đổi gen mãi bị stress kéo dài phản ứng tạm thời thích ứng kiểu hình Tổng qt Tế bào trứng ruồi giấm có H3K27me3(sự methyl hóa lysine 27 protein histone H3) nhuộm màu xanh Tế bào trứng với tinh trùng, tạo hệ ruồi Màu xanh H3K27me3 xuất tiền nhân tế bào mẹ H3K27me3 làm thay đổi chromatin chủ yếu liên quan đến ức chế biểu gene Tổng quát  Các nhà nghiên cứu loại bỏ enzyme methyl hóa histone H3 phát histone H3 không đánh dấu (H3K27me3) giai đoạn phơi sớm phơi khơng thể phát triển đến giai đoạn cuối   Một số gene quan trọng liên quan đến q trình phát triển thường bị “đóng” giai đoạn phơi sớm lại “mở” khơng có diện H3K27me3 Tổng quát  Chromatin tìm thấy với hai dạng nguyên nhiễm sắc và dị nhiễm sắc  Vùng dị nhiễm sắc là dạng DNA được đóng gói chặt, gồm có nhiều loại Những loại nằm trải dài nằm hai thái cực vùng dị nhiễm sắc là:  vùng dị nhiễm sắc ổn định và không ổn định Cả hai đóng vai trị  biểu hiện của gen.  Tổng qt • Vùng dị nhiễm sắc khơng ổn định kết các gen bị tắt thông qua nhiều chế khử acetyl hóa histone RNA tương tác Piwi (piRNA) thơng qua iRNA Nó khơng phải trình tự lặp khơng có cấu trúc nhỏ gọn giống vùng dị nhiễm sắc ổn định Tuy nhiên, nhờ tín hiệu phát triển mơi trường cụ thể, cấu trúc đóng xoắn tham gia hoạt động phiên mã A Epigenetics I Khái niệm -Là tượng di truyền thay đổi điều hòa biểu gen, không liên quan đến thay đổi cấu trúc DNA RNA Interference Gene Expression Histone Modifications DNA methylation  Vùng khởi động đoạn DNA nằm trước gen cần mã hóa  Đoạn DNA có chứa nhiều C, G goi đảo CpG  Hầu hết vùng khởi động chứa 40-50% đảo cpG động vật có vú  Hầu hết đảo CpG gắp DNA metyl hóa tế bào bình thường  Metyl hóa thiết lập trì enzim DNA methyltransferase (DNMT) B Genomic Imprinting I Khái niệm -Là tượng di truyền biểu gen (đặc điểm) bên bố mẹ alen tương ứng bị ức chế(biểu monoabell) Đặc điểm -Di truyền đặc điểm không theo quy luật Menđen gọi di truyền in ấn -In vết gen gen bị methyl hóa giảm phân hình thành giao tử +methyl hóa thường xảy tinh trùng→biểu gen mẹ +methyl hóa trứng→biểu gen bố -Khơng xảy methyl hóa đồng thời gen B Genomic Imprinting • • • Tế bào người gen H19 igf2 nằm NST 11 Bản gen H19 mẹ hoạt động , gen bố không biểu Bản gen Igf2( gen mã hóa tăng trưởng insulin 2) bố hoạt động , gen mẹ không biểu II.Nguyên nhân  Do trạng thái metyl hóa trình tự cách ly NST có nguồn gốc từ bố mẹ khác  Trên NST từ mẹ, protein CTCF đính vào trình tự cách ly gen Igf2 với yếu tố hoạt hóa liên kết tình tự tăng cường  Trên NST từ bố, trình tự cách ly trình tự promoter gen H19 bị metyl hóa+ liên kết với protein MeCP2( huy động histon deacetylase)  máy phiên mã không liên kết với promoter + CTCF không liên kết với trình tự cách ly  ức chế gen III.Vai trò  Phần lớn gen in vết động vật có vú có vai trị việc kiểm sốt tăng trưởng phát triển phơi, bao gồm phát triển thai  Các gen in vết khác liên quan đến phát triển sau sinh, với vai trò ảnh hưởng đến việc cho bú chuyển hóa C Một số bệnh người I Hội chứng Prader-Willi syndrome(PWS) II Hội chứng Iupus(SLE) III Hội chứng Fragile X IV Hội chứng Angelman V Ưng thư I Hội chứng Prader-Willi syndrome(PWS) • Hội chứng Prader Willi hay hội chứng mất đoạn 15q11 tnh trạng rối loạn gặp xuất sinh ra, có nguyên nhân chức gen cánh dài của nhiễm sắc thể số 15 • Ảnh hưởng mặt thể chất, tâm thần, ngôn ngữ hành vi, gây rối loạn khả ăn uống, làm cho trẻ em có cảm giác ăn khơng no Vì biến chứng thường gặp chứng béo phì, nghiêm trọng đái tháo đường tuýp 2, bệnh tim mạch đột quỵ, viêm khớp, ngưng thở ngủ, giảm tuyến sinh dục, vơ sinh lỗng xương • • Tần suất 1/15000- 1/20000 trẻ sơ sinh Tuổi thọ trung bình giảm tùy vào mức độ nghiêm trọng triệu chứng bệnh I Hội chứng Prader-Willi syndrome(PWS) *Nguyên nhân : yếu tố di truyền-một hay nhiều gen bị bất thường, chưa tìm gen bất thường gen nghiên cứu cho hội chứng Prader Willi sai lệch gen thuộc nhiễm sắc thể 15 *Những yếu tố gen bất thường bao gồm: -Gen nằm nhiễm sắc thể số 15 tích -Trẻ nhân nhiễm sắc thể 15 từ mẹ không nhận nhiễm sắc thể 15 từ cha -Có lỗi sai khiếm khuyết gen nằm nhiễm sắc thể số 15 I Hội chứng Prader-Willi syndrome(PWS) *Triệu chứng giai đoạn khác +Giai đoạn sơ sinh: Giảm trương lực cơ: trẻ sơ sinh yếu, người trẻ có cảm giác mềm nhũn ra, mắt hình hạnh nhân, quay xuống miệng, miệng nhếch xuống môi mỏng, trán thu hẹp, chậm tăng cân, mắt bị lác hay mệt mỏi nhiều, khóc yếu, tiếng kêu yếu ớt + Giai đoạn từ 1- tuổi: Thèm ăn, tăng cân, phát triển giới tính, thể chất tăng trưởng trẻ có bàn tay, bàn chân ngắn, nhỏ Khuyết tật trí tuệ, vận động phát triển, khả ngôn ngữ phát triển Những vấn đề hành vi: bướng bỉnh, giận dữ, kiểm sốt Đặc biệt, trẻ giận không cho trẻ ăn Rối loạn giấc ngủ: gián đoạn giấc ngủ kèm ngưng thở ngủ, dẫn đến tình trạng buồn ngủ vào ban ngày II.Hội chứng Iupus(SLE) • Lupus ban đỏ hệ thống: Systemic lupuserythematosus, SLE hay Iupus) bệnh tự miễn của mô liên kết, ảnh hưởng đến phận thể Cũng bệnh tự miễn khác, hệ miễn dịch tấn công tế bào mô thể, gây viêm và hủy hoại mơ • Lupus ban đỏ hệ thống gây nguy hiểm nhiều cho tim, các khớp, da, phổi, các mạch máu, gan, thận, và hệ thần kinh Lupus ban đỏ Quá trình phát triển bệnh khó đốn trước, có giai đoạn bị ốm xen kẽ với giai đoạn phục hồi.  Nổi mẩn đỏ ngứa đặc trưng lupus ban đỏ II.Hội chứng Iupus(SLE) Biểu : Triệu chứng da liễu , viêm phần khác tim , viêm phổi viêm màng phổi , huyết niệu protein niệu,…… Nguyên nhân : + yếu tố gen:  gen kháng nguyên bạch cầu người (HLA) nhiễm sắc thể số 6, kháng nguyên bạch cầu người nhóm I, nhóm II, nhóm III có liên quan đến bệnh, có nhóm I nhóm II có góp phần độc lập tới việc tăng nguy bệnh + yếu tố kích hoạt từ môi trường: thuốc chống trầm cảm, kháng sinh + tương tác thuốc:  400 loại thuốc gây tình trạng này, loại phổ biến là procainamide, hydralazine, quinidine, và phenytoin III.Hội chứng Fragile X • Hội chứng Fragile X hay cịn có tên gọi khác là hội chứng gãy nhiễm sắc thể X, hội chứng nhiễm sắc thể X dễ gãy - bệnh rối loạn di truyền liên kết nhiễm sắc thể giới tính X, ảnh hưởng nghiêm trọng đến phát triển tâm thần suy giảm nhận thức Bệnh gây nên khuyết tật phát triển trí tuệ người bệnh III.Hội chứng Fragile X Một số triệu chứng FXS: • • • • Co giật, phiền muộn, khó ngủ, tự kỷ, bốc đồng, hiếu động thái Khuyết tật trí tuệ học tập Chậm phát triển, Các vấn đề xã hội khơng giao tiếp mắt với người khác, khơng thích bị xúc động khó hiểu ngơn ngữ thể • Thường trẻ mắc bệnh có biểu kết hợp nhiều dấu hiệu bệnh nêu mắc độ nặng nhẹ khác • Hình dáng bên ngồi kèm theo triệu chứng kể như: trán tai lớn; mặt dài; khớp tay chân yếu, linh hoạt; bàn chân phẳng,…vv IV.Hội chứng Angelman • Hội chứng Angelman rối loạn di truyền, chủ yếu ảnh hưởng đến hệ thống thần kinh • Thường do đột biến khơng phải do di truyền từ cha mẹ của, thiếu chức phần nhiễm sắc thể 15 thừa hưởng từ mẹ, việc xóa đột biến gen UBE3A trên nhiễm sắc thể Chẩn đốn dựa triệu chứng là xét nghiệm di truyền • Hiện khơng có cách chữa trị V.Ung thư • • Các đảo cpG gen ức chế khối u( tumor suppressor gene) bị metyl hóa q mức  gen khơng biểu  ung thư Sự thiếu metyl hóa tồn gen  kích hoạt proto-occogene gen bền vững ung thư ... hóa trứng→biểu gen bố -Khơng xảy methyl hóa đồng thời gen B Genomic Imprinting • • • Tế bào người gen H19 igf2 nằm NST 11 Bản gen H19 mẹ hoạt động , gen bố không biểu Bản gen Igf2( gen mã hóa tăng... tố di truyền- một hay nhiều gen bị bất thường, chưa tìm gen bất thường gen nghiên cứu cho hội chứng Prader Willi sai lệch gen thuộc nhiễm sắc thể 15 *Những yếu tố gen bất thường bao gồm: -Gen. .. hiến cơng cụ thí nghiệm để kiềm chế gene chun biệt Là giải hữu ích điều trị bệnh di truyền tương lai B Genomic Imprinting I Khái niệm -Là tượng di truyền biểu gen (đặc điểm) bên bố mẹ alen tương