Tóm tắt luận án Tiến sĩ Y học: Đánh giá độc tính và hiệu quả điều trị của cao lỏng Ích Gối Khang trên bệnh nhân thoái hóa khớp gối

Luận án nhằm đánh giá độc tính cấp, bán trường diễn và tác dụng của cao lỏng Ích gối khang trên chuột gây thoái hóa khớp gối. Tác dụng điều trị và tác dụng không mong muốn của cao lỏng Ích gối khang trên bệnh nhân thoái hóa khớp gối nguyên phát. Để nắm chi tiết nội dung nghiên cứu mời các bạn cùng tham khảo luận án.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ BÍCH HỒNG ĐÁNH GIÁ ĐỘC TÍNH VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA CAO LỎNG ÍCH GỐI KHANG TRÊN BỆNH NHÂN THỐI HĨA KHỚP GỐI Chuyên ngành: Y học cổ truyền Mã số: 62720201 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2020 CƠNG TRÌNH ĐƢỢC HỒN THÀNH TẠI TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Thị Thu Hà PGS.TS Nguyễn Trần Thị Giáng Hương Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án bảo trước Hội đồng chấm luận án Tiến sỹ cấp Trường họp Trường Đại học Y Hà Nội Vào hồi ngày tháng năm 2020 Có thể tìm luận án thư viện: Thư viện Quốc gia Thư viện Trường Đại học Y Hà Nội DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN Nguyễn Thị Bích Hồng, Nguyễn Thị Thu Hà, Nguyễn Trần Thị Giáng Hương (2018) Độc tính cấp ảnh hưởng cao lỏng Ích gối khang số số huyết học động vật thực nghiệm Tạp chí nghiên cứu Y dược học cổ truyền Việt Nam, số 58, 33-41 Nguyễn Thị Bích Hồng, Nguyễn Thị Thu Hà, Nguyễn Trần Thị Giáng Hương (2018) Đánh giá ảnh hưởng cao lỏng Ích gối khang đến chức gan, thận động vật thực nghiệm Tạp chí nghiên cứu Y dược học cổ truyền Việt Nam, số 59, 13-23 Nguyễn Thị Bích Hồng, Nguyễn Thị Thu Hà, Nguyễn Trần Thị Giáng Hương (2019) Đánh giá tác dụng giảm đau cải thiện tầm vận động cao lỏng Ích gối khang bệnh nhân thối hóa khớp gối Tạp chí nghiên cứu Y dược học cổ truyền Việt Nam, số 63, 13-23 GIỚI THIỆU LUẬN ÁN Thoái hóa khớp gối bệnh lý mạn tính bao gồm tổn thương sụn khớp chủ yếu, kèm theo tổn thương xương sụn, dây chằng, cạnh khớp màng hoạt dịch Thoái hoá khớp (THK) bệnh khớp thường gặp quốc gia giới Có khoảng 18% nữ 9,5% nam giới tồn cầu mắc bệnh THK nói chung, THK gối chiếm tới 15% dân số Ở Việt Nam, THK đứng hàng thứ ba (4,66%) bệnh có tổn thương khớp, THK gối chiếm 56,5% tổng số bệnh khớp thối hóa cần điều trị nội trú Trong nhiều năm qua, việc điều trị THK gối chủ yếu dùng nhóm thuốc giảm đau, chống viêm Các nhóm thuốc có nhiều tác dụng phụ gây phải sử dụng thời gian kéo dài Việc nghiên cứu tìm thuốc điều trị THK gối, đặc biệt thuốc có nguồn gốc từ thiên nhiên, hạn chế tác dụng không mong muốn ý nghĩa cần thiết Cao lỏng Ích gối khang thành phần bao gồm vị thuốc Đào nhân quế chi thang, Ý dĩ nhân thang gia giảm kết hợp với vị thuốc bổ can thận Trong Y học cổ truyền Đào nhân quế chi thang có tác dụng hoạt huyết thống, Ý dĩ nhân thang có tác dụng trừ phong thấp, ngồi bệnh thối hóa khớp gối bệnh mạn tính kéo dài nên can thận thường hư tổn Như vậy, tác dụng thuốc là: Hành khí hoạt huyết, bổ can thận, khu phong, trừ thấp Với mục đích nâng cao hiệu điều trị bệnh thối hóa khớp gối, tiến hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá độc tính hiệu điều trị cao lỏng Ích gối khang bệnh nhân thối hóa khớp gối” với mục tiêu sau: Đánh giá độc tính cấp, bán trường diễn tác dụng cao lỏng Ích gối khang chuột gây thối hóa khớp gối Đánh giá tác dụng điều trị tác dụng khơng mong muốn cao lỏng Ích gối khang bệnh nhân thối hóa khớp gối ngun phát TÍNH THỜI SỰ CỦA LUẬN ÁN Thối hóa khớp gối bệnh phổ biến nhiều quốc gia Thế giới Khớp gối bị thối hóa với triệu chứng đau hạn chế chức lại sinh hoạt người bệnh Vì vậy, THK gối khơng làm ảnh hưởng chất lượng sống mà gây tổn hại kinh tế người bệnh Ở nước ta nay, song song với điều trị THK gối YHHĐ, YHCT ngày chứng minh hiệu điều trị Hướng nghiên cứu luận án khẳng định tính an tồn cao lỏng Ích gối khang bước đầu làm sáng tỏ tác dụng điều trị THK gối cao lỏng Ích gối khang mơ hình gây thối hóa khớp gối thực nghiệm, tạo tiền đề để tiếp tục thử nghiệm lâm sàng Luận án có ý nghĩa thực tiễn, làm sở khoa học để phát triển thuốc điều trị THK gối hiệu từ nguồn nguyên liệu sẵn có tự nhiên NHỮNG ĐĨNG GĨP MỚI CỦA LUẬN ÁN Đây nghiên cứu khoa học đánh giá tác dụng chế phẩm thuốc YHCT mới, có tên cao lỏng Ích gối khang, sử dụng điều trị bệnh nhân thối hóa khớp gối Đã triển khai mơ hình mơ hình gây THK gối thực nghiệm MIA (monosodium – iodacetate) lần đầu tiến hành Việt Nam Đề tài đưa minh chứng khoa học để giải thích tác dụng chống viêm, giảm đau, cải thiện tầm vận động khớp gối cao lỏng Ích gối khang thực nghiệm lâm sàng Kết nghiên cứu thực nghiệm cho thấy: Cao lỏng Ích gối khang chưa thể độc tính cấp, bán trường diễn Chế phẩm có tác dụng chống viêm, giảm đau mơ hình chuột gây thối hóa khớp gối thực nghiệm Kết nghiên cứu lâm sàng sau 30 ngày điều trị liên tục cho thấy: Ở nhóm nghiên cứu (dùng cao lỏng Ích gối khang), tác dụng giảm đau theo số VAS trung bình sau 30 ngày điều trị so với trước điều trị 2,88  1,32 (điểm); tác dụng giảm đau phục hồi chức khớp gối theo thang điêm WOMAC, hiệu suất giảm điểm WOMAC trung bình sau điều trị so với trước điều trị 20,2  8,45 (điểm) Tác dụng cải thiện chức vận động khớp gối: hiệu suất giảm số gót-mơng trung bình sau điều trị 6,45  5,65 (cm), hiệu suất tăng tầm vận động trung bình sau điều trị 17,42  19,42 Các số cải thiện nhiều so với nhóm chứng (dùng Độc hoạt ký sinh thang), khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 CẤU TRÚC CỦA LUẬN ÁN: Luận án gồm 147 trang, phần đặt vấn đề kết luận, luận án có chương Chương 1: Tổng quan tài liệu 40 trang Chương 2: Đối tượng phương pháp nghiên cứu 18 trang Chương 3: Kết nghiên cứu 40 trang Chương 4: Bàn luận 44 trang Và 29 bảng, 12 biểu đồ, hình ảnh, 10 phụ lục, 176 tài liệu tham khảo (58 tiếng Việt, 113 tiếng Anh, tiếng Trung) Chƣơng TỔNG QUAN 1.1 Bệnh Thối hóa khớp gối theo Y học đại 1.1.1 Cơ chế bệnh sinh Thối hóa khớp gối tổn thương thối hóa tiến triển chậm, tăng dần sụn khớp, gây nhiều yếu tố khác yếu tố gen, chuyển hóa, sinh hóa sinh học kèm theo trình viêm xảy thứ phát Q trình thối hóa tác động đến sụn, xương màng hoạt dịch khớp Hiện nay, có nhiều nghiên cứu cho có hai chế làm khởi phát trình phát triển THK Ở hầu hết bệnh nhân, chế tác động giới, chấn thương dẫn đến tế bào sụn giải phóng enzyme phá hủy sụn Cơ chế thứ hai tế bào sụn cứng lại tăng áp lực, giải phóng enzyme tiêu protein, hủy hoại dần chất nguyên nhân dẫn đến THK 1.1.2 Chẩn đốn bệnh Thối hóa khớp gối: theo tiêu chuẩn Hội Thấp khớp học Mỹ (1991) 1.1.3 Điều trị bệnh Thoái hóa khớp gối Điều trị thối hóa khớp gối, mục đích giảm triệu chứng đau viêm, cải thiện tầm vận động khớp gối Bao gồm biện pháp: điểu trị nội khoa, điều trị ngoại khoa, biện pháp không dùng thuốc Các biện pháp dùng thuốc: thuốc giảm đau theo khuyến cáo Hội thấp khớp học Mỹ đề xuất acetaminophen (paracetamol, Efferalgan) thuốc giảm đau đường uống lựa chọn thoái hóa khớp gối; thuốc chống viêm khơng steroid celecoxib, piroxicam (Felden), meloxicam (Mobic), etoricoxib (Arcoxia); thuốc chống thối hóa tác dụng chậm bao gồm glucosamin sulphat, diacerin, chất không xà phịng hóa từ bơ, hyaluronic acid tiêm nội khớp; huyết tương giàu tiểu cầu, liệu pháp tế bào gốc mô mỡ Điều trị ngoại khoa: nội soi khớp gối, cấy ghép sụn, phẫu thuật thay khớp gối Các biện pháp không dùng thuốc: giảm cân trường hợp béo phì, khung tập đi, nạng, đế giầy, nẹp gối, băng cố định xương bánh chè 1.2 Bệnh Thoái hóa khớp gối theo Y học cổ truyền 1.2.1 Bệnh danh chế bệnh sinh Trong YHCT, bệnh thoái hóa khớp gối có tên Hạc tất phong YHCT xếp bệnh Hạc tất phong thuộc phạm trù chứng Tý (Tý có nghĩa bế tắc, khơng thơng) Ngun nhân gây bệnh chủ yếu gồm ba yếu tố nội thương, ngoại nhân, bất nội ngoại nhân 1.2.2 Biện chứng luận trị thể lâm sàng Tùy thuộc thể lâm sàng Hạc tất phong mà có pháp điều trị phương dược phù hợp Hạc tất phong chia thành thể: Thể phong hàn thấp tý, thể phong hàn thấp tý kèm can thận hư, thể phong thấp nhiệt tý kèm can thận hư Pháp điều trị thể phong hàn thấp tý khu phong, tán hàn, trừ thấp, thống Thể phong hàn thấp tý kèm can thận hư có pháp điều trị khu phong, tán hàn, trừ thấp, thống, bổ can thận Thể phong thấp nhiệt tý kèm can thận hư có pháp điều trị nhiệt, khu phong, trừ thấp, thống, bổ can thận 1.3 Mơ hình thực nghiệm đánh giá độc tính tác dụng điều trị bệnh Thối hóa khớp gối Cao lỏng Ích gối khang có xuất xứ từ thuốc Đào nhân quế chi thang Ý dĩ nhân thang gia giảm Thành phần vị thuốc thay đổi, có gia giảm liều lượng vị thuốc so với cổ phương chuyển dạng bào chế, nên cao lỏng Ích gối khang cần xác định độc tính để đảm bảo an tồn cho việc thử nghiệm giai đoạn Thuốc đánh giá độc tính cấp bán trường diễn; đánh giá tác dụng chống viêm, giảm đau mô hình gây thối hóa khớp gối thực nghiệm 1.4 Tình hình nghiên cứu điều trị bệnh thối hóa khớp gối Trên giới có nhiều nghiên cứu THK gối từ nguyên nhân, chế bệnh sinh, đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng điều trị Liu (2014) nghiên cứu đặc điểm đau bệnh THK gối nhận thấy 97% trường hợp ghi nhận có đau khớp gối xảy khơng liên tục 46% trường hợp có đau khớp xảy liên tục khoảng thời gian định Tác giả Đinh Thị Diệu Hằng (2013) nghiên cứu thực trạng bệnh THK gối xã tỉnh Hải Dương, số chẩn đốn THK gối có đặc điểm lâm sàng: đau đứng lên khỏi ghế không vịn 92,8%, đau khớp ban đêm 71,9%, đau 75,1%, đau lên xuống cầu thang 47,4% Các đặc điểm XQ có 78,0% hẹp khe khớp, tỷ lệ gai xương 65% Ở Việt Nam cịn nghiên cứu THK gối Một số tác giả khác tiến hành nghiên cứu kết hợp thuốc YHHĐ YHCT nhằm mang lại hiệu điều trị cao so với sử dụng đơn độc thuốc YHHĐ YHCT Đinh Thị Lam (2011) nghiên cứu 60 bệnh nhân THK gối điều trị chế phẩm glucosamin kết hợp với thuốc uống Độc hoạt ký sinh thang, tỷ lệ bệnh nhân có mức độ tốt sau 60 ngày điều trị đánh giá theo thang điểm Lequesne nhóm nghiên cứu 26,67% Nguyễn Thu Thủy (2014) nghiên cứu đề tài “ Đánh giá hiệu điều trị thoái hóa khớp gối thuốc Tam tý thang kết hợp với điện xung” Trong nhóm nghiên cứu gồm 30 bệnh nhân, điều trị thuốc uống Tam tý thang dùng uống kết hợp với điện xung, nhóm đối chứng gồm 30 bệnh nhân điều trị đơn thuốc Tam tý thang uống Kết cho thấy mức độ đau hai nhóm cải thiện (p < 0,01), nhóm nghiên cứu dùng thuốc kết hợp châm cứu mức độ đau cải thiện rõ rệt hơn, khơng cịn bệnh nhân đau nặng, có 43,3% bệnh nhân hết đau 1.5 Tổng quan thuốc nghiên cứu 1.5.1 Xuất xứ tác dụng theo Y học cổ truyền Thuốc nghiên cứu cao lỏng Ích gối khang xây dựng sở “Đào nhân quế chi thang” Trương Ngọc Bàn - Trung Quốc bao gồm vị: Đào nhân, Hồng hoa, Nhũ hương, Một dược, Đương quy, Tế tân, Khương hoạt, Độc hoạt, Uy linh tiên, Phòng phong, Thương truật, Mộc qua; thuốc nghiên cứu bào chế để điều trị bệnh trúng phải phong tà, thấp tà bệnh nhân có can thận hư điều trị bệnh xương khớp đặc biệt thối hóa khớp gối Thuốc nghiên cứu “Ích gối khang” xây dựng sở thuốc Đào nhân quế chi thang kết hợp với Ý dĩ nhân thang gồm vị Ma hoàng, Đương quy, Bạch truật, Ý dĩ, Quế chi, Bạch thược, Cam thảo Gia thêm vị bổ can thận như: Tang kí sinh, Đỗ trọng, Ngưu tất vị trừ phong thấp như: Hy thiêm, Dây đau xương, Thiên niên kiện, Ngũ gia bì có thay đổi liều lượng, gia giảm vị trí phối ngũ vị thuốc 1.5.2 Thành phần tác dụng vị thuốc cao lỏng Ích gối khang * Thành phần thuốc: Đào nhân 40g Ngũ gia bì 50g Hồng hoa 20g Độc hoạt 40g Tang kí sinh 50g Thương truật 40g Quế chi 20g Hy thiêm 50g Cam thảo 20g Thiên niên kiện 40g Nhũ hương 20g Ngưu tất 50g Đau xương 50g Đỗ trọng 40g Đương quy 40g Ý dĩ 50g Bạch thược 40g Phịng phong 50g * Phân tích thuốc: Trong thuốc bao gồm vị hoạt huyết như: Đào nhân, Hồng hoa, Nhũ hương, Ngưu tất giúp giảm đau, chống viêm, tiêu sưng Ngồi cịn có vị bổ thận như: Đỗ trọng, Ngưu tất, Tang kí sinh Và vị bổ can huyết như: Đương quy, Bạch thược Các vị bổ thận vị bổ can huyết giúp cải thiện trình thối hóa, chống lão hóa Ngồi ra, vị bổ huyết làm cho tác dụng hoạt huyết tốt Trong thuốc cịn có vị khu phong, trừ thấp như: Phòng phong, Hy thiêm, Thiên niên kiện, Thương truật, Ý dĩ, Ngũ gia bì, Đau xương, Độc hoạt, Tang kí sinh giúp phát tán phong thấp, giảm dịch khớp, giảm đau khớp Quế chi giúp thông kinh lạc Cam thảo giúp điều hòa vị thuốc Như vậy, tác dụng thuốc là: Hành khí hoạt huyết, bổ can thận, khu phong, trừ thấp Chƣơng CHẤT LIỆU, ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Chất liệu nghiên cứu - Thuốc nghiên cứu: Cao lỏng Ích gối khang: Đào nhân 40g, Hồng hoa 20g, Tang ký sinh 50g, Quế chi 20g, Cam thảo 20g, Nhũ hương 20g, Dây đau xương 50g, Đương quy 40g, Bạch thược 40g, Ngũ gia bì 50g, Độc hoạt 40g, Thương truật 40g, Hy thiêm 50g, Thiên niên kiện 40g, Ngưu tất 50g, Đỗ trọng 40g, Ý dĩ 50g, Phòng phong 50g Chế thành cao lỏng đóng chai 250ml Thuốc sản xuất Khoa Dược/Viện Y học cổ truyền Trung Ương, đạt tiêu chuẩn sở - Thuốc đối chứng: Bài cổ phương Độc hoạt ký sinh thang: Tần giao 12g, Thục địa 12g, Tang ký sinh 16g, Quế chi 4g, Cam thảo 6g, Tế tân 6g, Phục linh 12g, Đương quy 12g, Xích thược 12g, Đẳng sâm 12g, Độc hoạt 12g, Xuyên khung 8g, Ngưu tất 12g, Đỗ trọng 12g, Phòng phong 12g Thuốc sắc máy theo quy trình khép kín, sản xuất Khoa Dược/Viện Y học cổ truyền Trung ương 2.2 Đối tƣợng nghiên cứu 2.2.1 Đối tƣợng nghiên cứu thực nghiệm: Chuột cống trắng chủng Wistar chuột nhắt trắng chủng Swiss, khỏe mạnh giống, đủ điều kiện để tham gia nghiên cứu Địa điểm nghiên cứu: Bộ môn Dược lý/ Trường Đại học Y Hà Nội 2.2.2 Đối tƣợng nghiên cứu lâm sàng: Cỡ mẫu tính theo cơng thức nghiên cứu lâm sàng Tổ chức Y tế Thế giới Nghiên cứu tiến hành 120 bệnh nhân điều trị Viện Y học cổ truyền Trung ương, đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn loại trừ bệnh nhân: * Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân: Lựa chọn bệnh nhân khơng phân biệt độ tuổi, giới tính, nghề nghiệp, đồng ý tham gia nghiên cứu, dựa theo tiêu chuẩn YHHĐ YHCT Theo YHHĐ: Bệnh nhân Thối hóa khớp gối chẩn đoán theo tiêu chuẩn Hội Thấp khớp học Mỹ (1991) Được chẩn đốn Thối hóa khớp gối giai đoạn II, III theo Kellgren Lawrence (1987) Theo YHCT: Bệnh nhân chẩn đoán YHCT thuộc thể phong hàn thấp tý kết hợp can thận hư * Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân: Đã điều trị thuốc chống viêm khơng steroid vịng ngày tiêm corticoid chỗ vòng tháng gần Bỏ điều trị chừng, bị xuất huyết tiêu hóa, nhiễm khuẩn khớp nhiễm khuẩn tồn thân, có kèm theo tổn thương nội tạng, bệnh mạn tính khác, suy tim, suy thận, viêm gan cấp, xơ gan, bệnh lý ác tính, khơng thuộc thể phong hàn thấp tý kèm can thận hư, phụ nữ có thai 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 2.3.1 Nghiên cứu thực nghiệm 2.3.1.1 Nghiên cứu độc tính cấp, bán trường diễn * Độc tính cấp: Nghiên cứu độc tính cấp xác định liều gây chết 50% (LD50) cao lỏng Ích gối khang chuột nhắt trắng đường uống theo phương pháp Litchfield Wilcoxon Chuột uống thuốc thử với liều tăng dần thể tích để xác định liều thấp gây chết 100% chuột liều cao không gây chết chuột Theo dõi tình trạng chung, trình diễn biến bắt đầu có dấu hiệu nhiễm độc số lượng chuột chết 72 sau uống thuốc Các chuột chết mổ đánh giá đại thể xây dựng đồ thị tuyến tính để xác định LD50 Tiếp tục theo dõi tình trạng chuột đến hết ngày thứ sau thời gian uống thuốc thử * Độc tính bán trường diễn: Theo hướng dẫn WHO, chuột chia làm lô: Lô chứng (uống nước cất); Lô trị (uống cao lỏng Ích gối khang liều 17,04g/kg/ngày - tương đương liều dùng lâm sàng); Lô trị (uống cao lỏng Ích gối khang liều 51,12g/kg/ngày - gấp lần liều lâm sàng) Chuột uống dung môi thuốc thử tuần liên tục, ngày lần vào buổi sáng Theo dõi cân nặng, ăn ngủ, hoạt động, tiêu hóa, huyết học, hóa sinh chức gan, thận, mô bệnh học gan thận chuột So sánh trước - sau điều trị so sánh với chứng 2.3.1.2 Nghiên cứu tác dụng chống viêm giảm đau cao lỏng Ích gối khang mơ hình thối hóa khớp gối thực nghiệm Chuột cống trắng chia ngẫu nhiên thành lô, lô 10 Lô (chứng sinh học): tiêm vào khe khớp nước muối sinh lý, uống nước cất 1ml/100g chuột Lô (mơ hình): gây thối hóa khớp tiêm vào khe khớp MIA 3mg/khớp, uống nước cất 1ml/100g chuột Lô 10 3.1.2 Nghiên cứu tác dụng điều trị thối hóa khớp gối thực nghiệm * Tác dụng lên đường kính khớp gối chuột cống trắng: Cao lỏng Ích gối khang lơ uống liều 17,04g/kg, độ tăng đường kính khớp gối chuột giảm rõ so với lô mô hình thời điểm sau ngày, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,01) Độ tăng đường kính khớp gối có xu hướng giảm từ thời điểm sau tuần, chưa có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Ở lơ uống Ích gối khang liều 51,12g/kg, độ tăng đường kính khớp gối chuột giảm rõ so với lơ mơ hình tất thời điểm, giảm có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) * Tác dụng Ích gối khang lên số cytokin TNF-α Interleukin-1β 1400 Chỉ số cytokin 1200 1000 800 600 400 200 Chứng sinh học Mơ hình Diclofenac 3mg/kg IGK 17,04g/kg IGK Lơ nghiên cứu 51,12g/kg Biểu đồ 3.1: Nồng độ cytokin lô nghiên cứu Kết cho thấy, lô uống Ích gối khang liều 17,04g/kg 51,12g/kg nồng độ IL -1β giảm rõ so với lơ mơ hình, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,01) Ở lơ uống Ích gối khang liều 51,12g/kg, tác dụng giảm nồng độ IL -1β mạnh diclofenac 3mg/kg (p < 0,05), có xu hướng mạnh liều 17,04g/kg khác biệt chưa rõ (p > 0,05) Ở lô uống Ích gối khang liều 17,04g/kg 51,12g/kg, nồng độ TNF-α giảm rõ so với lơ mơ hình, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,001) Tác dụng mạnh diclofenac 3mg/kg (p < 0,01) *Đánh giá tác dụng giảm đau - Tác dụng giảm đau Ích gối khang mơ hình sử dụng máy đo ngưỡng đau sử dụng kim Vonfrey: 11 Bảng 3.1: Ảnh hưởng Ích gối khang lên lực gây đau máy đo ngưỡng đau sử dụng kim Vonfrey Lô chuột Lơ (chứng sinh học) Lơ (Mơ hình) Lơ (Diclofenac 3mg/kg) Lô (IGK 17,04g/kg) Lô (IGK 51,12g/kg) Trƣớc Sau tuần 10 22,57 ± 3,60 20,06 ± 4,61 23,41 ± 22,61 ± 22,67 ± 22,39 ± 23,37 ± 7,58 7,14 6,39 3,98 3,67 10 22,85 ± 6,87 15,07 ± 3,64 20,51 ± 18,37 ± 24,83 ± 23,16 ± 27,68 ± 4,60 6,72 4,66 4,95 4,06* 10 22,41 ± 2,99 23,37 ± 3,47 22,59 ± 18,49 ± 22,77 ± 22,94 ± 23,60 ± 6,57 5,20 5,24 5,78 4,38 21,77 ± 5,35 20,19 ± 10 5,71 p1-2,3,4,5; p2-3,4,5; p3-4,5; p4-5; > 0,05 22,89 ± 5,75 20,15 ± 2,71 p1-2; p4-5 < 0,05 p1-3,4,5; p3-4,5 > 0,05 p2-3; < 0,001 p2-4,5 < 0,01 10 p Lực gây đau (g) Sau Sau Sau tuần tuần tuần n 27,36 ± 7,00 30,20 ± 8,53 p1-2,3,4,5; p2-3; p3-4,5 > 0,05 p2-4; p4-5 < 0,05 p2-5 < 0,01 32,79 ± 10,66 21,92 ± 6,60 p1-2,3,5; p2-3,5; p3-5 > 0,05 p1-4; p3-4; p4-5 < 0,05 p2-4 < 0,01 29,13 ± 7,62 26,76 ± 6,60 p1-2,3,4,5; p2-3,4,5; p3-5; p4-5 > 0,05 p3-4 < 0,05 Sau tuần 27,25 ± 7,54 27,31 ± 9,62 p1-2,3,4,5 p2-3,4,5; p3-4,5; p4-5 > 0,05 Sau tuần 26,53 ± 8,89 25,75 ± 7,43 p1-2,3,4,5; p2-3,4,5; p3-4,5; p4-5; > 0,05; p2-3 < 0,05 Lực gây đau khớp gối (g) Ở lô uống IGK liều 17,04g/kg 51,12g/kg, sau tiêm MIA tuần, lực gây đau thời gian phản ứng với đau có xu hướng giảm so với lơ mơ hình khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) - Tác dụng giảm đau khớp máy đo ngưỡng đau theo phương pháp Randall Selitto: Lô (chứng sinh học) Lô (MIA 3mg/khớp) Lô IGK 17,04g/kg Lô IGK 51,12g/kg Lô Diclofenac 3mg/kg 300 250 200 150 100 50 Trước Sau tuần Sau tuần Sau tuần Sau tuần Sau tuần Sau tuần Thời gian Biểu đồ 3.2: Lực gây đau khớp gối theo thời gian 12 Kết cho thấy, lơ uống Ích gối khang liều 17,04g/kg, lực gây đau khớp gối tăng so với lơ mơ hình hầu hết thời điểm, đặc biệt thời điểm sau tuần (p < 0,001) Tác dụng tương đương diclofenac 3mg/kg Ích gối khang liều 51,12g/kg, lực gây đau khớp gối tăng rõ so với lô mơ hình, đặc biệt thời điểm sau tuần tuần (p < 0,05; p < 0,01) Tác dụng tương đương so với liều 17,04g/kg tương đương với diclofenac 3mg/kg (p > 0,05) * Tác dụng Ích gối khang lên mơ bệnh học khớp gối: Lô nghiên cứu Lô 1: Chứng sinh học Đặc điểm mơ bệnh học Hình ảnh mơ bệnh học Hình ảnh sụn khớp thối hóa nhẹ: Khơng có tổn thương sụn, không lớp nhuộm proteoglycan, lớp tế bào màng hoạt dịch khơng có tượng thối hóa, hoại tử Có tế bào thâm nhập viêm vùng mơ hoạt dịch (chuột số 6) (HE x 100) Lô 2: Mơ hình (MIA 3mg/khớp) Hình ảnh sụn khớp thối hóa mức độ nặng: Tổn thương xương sụn mức độ vừa đến nặng, lớp nhuộm proteoglycan mức độ trung bình, tế bào màng hoạt dịch thối hóa Thâm nhiễm nhiều tế bào viêm mô hoạt dịch Tổn thương sụn mức độ trung bình đến nặng Có thối hóa tơ huyết thối hóa kính Hẹp khe khớp mức độ trung bình đến nặng Có chồi xương gai xương rõ (chuột số 23) (HE x 100) 13 Lô nghiên cứu Lô 3: Diclofenac 3mg/kg Lô 4: IGK 17,04g/kg Lô 5: IGK 51,12g/kg Đặc điểm mô bệnh học Hình ảnh sụn khớp thối hóa mức độ trung bình: Tổn thương xương sụn mức độ trung bình, nhẹ đến trung bình lớp nhuộm proteoglycan, tế bào màng hoạt dịch thối hóa Thâm nhiễm tế bào viêm mơ hoạt dịch mức độ trung bình Tổn thương sụn nhẹ đến trung bình Hẹp khe khớp mức độ nhẹ đến trung bình Có chồi xương, gai xương Có tăng sinh xơ tăng sinh tế bào sụn Hình ảnh sụn khớp thối hóa mức độ nhẹ: Tổn thương xương sụn mức độ nhẹ, lớp nhuộm proteoglycan mức độ nhẹ Tế bào màng hoạt dịch thối hóa nhẹ, có tăng sinh, thâm nhiễm tế bào viêm mô hoạt dịch mức độ nhẹ Khe khớp hẹp nhẹ Có thối hóa hoại tử bề mặt sụn màng hoạt dịch nhẹ đến trung bình Có chồi xương, gai xương Hình ảnh sụn khớp thối hóa mức nhẹ: Tổn thương xương sụn mức độ nhẹ, lớp nhuộm proteoglycan mức độ nhẹ Tế bào màng hoạt dịch thối hóa nhẹ, tăng sinh mạnh, thâm nhiễm tế bào viêm mô hoạt dịch mức độ nhẹ Khe khớp hẹp nhẹ Có thối hóa hoại tử bề mặt sụn màng hoạt dịch mức độ nhẹ Có chồi xương, gai xương Hình ảnh mô bệnh học (chuột số 25) (HE x 100) (chuột số 82) (HE x 100) (chuột số 75) (HE x 100) 3.2 Kết nghiên cứu lâm sàng 3.2.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu Các đặc điểm tuổi, giới, nghề nghiệp, số khối thể BMI, vị trí khớp bị tổn thương, triệu chứng lâm sàng trước điều trị, mức độ bệnh 14 (điểm VAS, điểm WOMAC, tầm vận động khớp gối, số gót-mơng, mức độ tổn thương XQ, siêu âm) thời điểm trước điều trị hai nhóm khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) 3.2.2 Hiệu điều trị 3.2.2.1 Đánh giá hiệu giảm đau, cải thiện tầm vận động sau điều trị * Đánh giá hiệu giảm đau dựa theo thang điểm VAS: Bảng 3.2 Điểm VAS trung bình hai nhóm Điểm đau TB theo VAS (điểm) Thời gian D0 D15 D30 Hiệu suất D15 - D0 giảm D30 -D15 D30 - D0 ( X ± SD) Nhóm ĐC (1) Nhóm NC (2) (n= 60) (n=60) 5,53 ± 1,87 5,52 ± 1,8 4,33 ± 1,47 4,03 ± 1,5 3,33 ± 1,39 2,63 ± 1,09 -1,2 ± 1,36 -1,48 ± 1,47 -1,00 ± 1,12 -1,4 ± 1,09 -2,2 ± 1,62 -2,88 ± 1,63 p 0,96 0,27 0,003 0,275 0,048 0,023 Sau điều trị, điểm đau TB bệnh nhân thời điểm D30 nhóm ĐC 3,33 ± 1,39 (điểm) cao nhóm NC (2,63 ± 1,09 điểm) Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Hiệu suất điểm đau hai thời điểm D30 - D0, hiệu suất điểm đau TB bệnh nhân nhóm ĐC -2,2 ± 1,62 điểm, nhóm NC -2,88 ± 1,63 điểm Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm với p < 0,05 * Mức độ giảm đau khớp gối theo thang điểm VAS Mức độ đau theo VAS Trước điều trị D0 Sau điều trị D30 Đau nhẹ (1 - điểm) Đau vừa (4 - điểm) Đau nặng (7 - 10 điểm) p1-2 Đau nhẹ (1 - điểm) Đau vừa (4 - điểm) p1-2 PD30-D0 Nhóm ĐC (1) (n = 60) n TL(%) Nhóm NC (2) (n = 60) n TL(%) Tổng (n = 120) n TL(%) 17 28,3 16 26,7 33 27,5 34 56,7 38 63,3 72 60 15 10 15 12,5 0,653 > 0,05 47 78,3 56 93,3 103 85,8 13 21,7 6,7 17 14,2 < 0,001 0,018 < 0,05 < 0,001 15 Sau điều trị 30 ngày mức độ đau hai nhóm cải thiện, nhóm NC mức độ đau cải thiện rõ rệt hơn, khơng cịn bệnh nhân đau nặng, có 93,3% bệnh nhân đau nhẹ 6,7% bệnh nhân đau vừa Cịn nhóm ĐC 78,3% bệnh nhân đau nhẹ 21,7% bệnh nhân đau vừa (p < 0,05) * Đánh giá hiệu giảm đau dựa theo thang điểm WOMAC: Bảng 3.3 Đánh giá hiệu điều trị thang điểm WOMAC chung Điểm WOMAC chung ( X ± SD) Nhóm ĐC (1) Nhóm NC (2) (n = 60) (n = 60) 45,10 ± 12,62 45,15 ± 13,22 38,05 ± 12,12 35,45 ± 12,00 33,65 ± 9,76 24,95 ± 10,28 -11,45 ± 6,56 -20,20 ± 8,45 0,05 < 0,001 < 0,001 Thời điểm D30 điểm WOMAC chung nhóm NC thấp nhóm chứng có ý nghĩa thống kê với p < 0,001 Hiệu số điểm WOMAC chung hai thời điểm D30 D0 có khác biệt nhóm chứng nhóm nghiên cứu với p < 0,001 * Tác dụng cải thiện chức vận động khớp gối: Bảng 3.4 Mức độ cải thiện tầm vận động khớp gối thời điểm theo dõi điều trị Thời gian D0 D15 D30 Hiệu suất tăng D15 - D0 D30 - D15 D30 - D0 Độ gấp khớp gối TB (0) ( X ± SD) Nhóm ĐC Nhóm NC (n = 60) (n = 60) 115,42 ± 16,96 115,67 ± 18,56 124,28 ± 13,59 122,75 ± 14,45 128,42 ± 9,46 133,08 ± 7,34 8,87 ± 10,46 7,08 ± 21,06 4,13 ± 7,92 10,33 ± 12,03 13 ± 13,28 17,42 ± 19,42 p1-2 0,939 0,551 0,003 0,558 0,001 0,149 Độ gấp khớp gối trung bình nhóm NC cao nhóm ĐC thời điểm D30, khác biệt có ý nghĩa thống kê với (p < 0,05) Hiệu suất độ gấp khớp gối thời điểm D30 – D15 nhóm có khác biệt với (p 0,05 3.2.3 Tác dụng không mong muốn * Trên lâm sàng: Trong 30 ngày điều trị, tất bệnh nhân nhóm nghiên cứu khơng xuất tác dụng phụ mẩn ngứa, chóng mặt, đau đầu, đau bụng hay buồn nôn, tiêu chảy * Trên cận lâm sàng: Các số huyết học sinh hóa máu trước sau điều trị hai nhóm thay đổi khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 17 Chƣơng BÀN LUẬN 4.1 Bàn luận kết nghiên cứu thực nghiệm 4.1.1 Độc tính cấp, bán trƣờng diễn cao lỏng Ích gối khang * Độc tính cấp: Liều 426g/kg (gấp 12,5 lần liều dùng dự kiến lâm sàng) liều cao cho chuột uống khơng có chuột chết vịng 72 giờ, chưa xác định LD50 chuột nhắt trắng theo đường uống Theo hướng dẫn WHO, cao lỏng Ích gối khang sử dụng với liều dùng lâm sàng an tồn * Độc tính bán trường diễn: Theo kết nghiên cứu, , tình trạng chung chuột tất lô sau tuần uống thuốc bình thường Trọng lượng chuột lô sau tuần tăng so với trước nghiên cứu, gia tăng trọng lượng khơng có khác biệt lô Điều cho thấy, chuột tăng cân độ tuổi trưởng thành Ở lô uống thuốc thử liều cao gấp lần có biểu tiêu chảy nhẹ Triệu chứng thuốc Ích gối khang có Ngưu tất, ngồi chứa thành phần hóa học saponin, betaine, achyrathine, amino acid, βecdysone, stigmasterol, acid linoleic , cịn có chất nhầy Chất nhầy carbonhydrat có nguồn gốc thực vật, không hấp thu qua niêm mạc đường tiêu hóa gây nhuận tràng, nên gây tiêu chảy sử dụng liều cao Ngoài triệu chứng tiêu chảy, tất chuột khơng có thêm biểu bất thường khác uống thuốc Cao lỏng Ích gối khang khơng làm ảnh hưởng tới tình trạng chung thể trọng chuột Theo kết nghiên cứu, cao lỏng Ích gối khang liều 17,04g/kg/ngày liều 51,12g/kg/ngày uống tuần liên tục: Không làm thay đổi số huyết học chuột, không làm thay đổi chức gan thận chuột xét nghiệm sinh hóa mơ bệnh học 4.1.2 Tác dụng cao lỏng Ích gối khang chuột gây mơ hình thối hóa khớp gối Mơ hình gây THK gối thực nghiệm MIA (monosodium – iodoacetate) lần đầu tiến hành Việt Nam, dùng chất chuyển hóa MIA tiêm vào khớp gối chuột có tác dụng ức chế hoạt tính 18 glyceraldehyde – – phosphatedehydrogenase sụn khớp, dẫn đến gián đoạn trình chuyển hóa lượng từ thủy phân đường, trình tổng hợp chí chết tế bào, gây tăng sinh hoạt dịch xâm nhập tế bào viêm lặp lặp lại nhiều lần, từ làm dần lớp sụn khớp tổn thương cấu trúc sụn, tạo tình trạng bệnh tương tự thối hóa khớp lâm sàng Trong nghiên cứu sử dụng chuột cống trắng làm đối tượng gây thối hóa khớp gối, nghiên cứu đánh giá chủ yếu dựa vào yếu tố sau: - Đánh giá triệu chứng viêm, đau, hạn chế vận động - Định lượng cytokin đặc hiệu thối hóa khớp - Đánh giá tổn thương giải phẫu bệnh khớp tiêu chuẩn vàng mơ hình thối hóa khớp thực nghiệm, có giá trị chẩn đốn xác định đánh giá mức độ, mà thực bệnh nhân 4.1.2.1 Tác dụng chống viêm: Kết cho thấy, Ích gối khang liều 17,04g/kg 51,12g/kg uống liên tục tuần từ lúc tiêm MIA thể tác dụng bảo vệ khớp gối THK tương đối rõ Trong đó, Ích gối khang liều 51,12g/kg có tác dụng tốt hơn, làm giảm hạn chế hoạt động khớp gối chuột, giảm tổn thương khớp gối, giảm số interleukin cải thiện cấu trúc sụn khớp vi thể Có thể cho rằng, chế tác dụng Ích gối khang liên quan đến giảm chất trung gian hóa học thành phần thuốc có vị chứng minh có tác dụng giảm đau chống viêm chống thối hóa khớp thực nghiệm CML – chiết từ Đỗ trọng, Quế chi, Cam thảo, Bạch thược có tác dụng chống viêm giảm đau tốt chuột cống Weng cơng bố tác dụng điều trị thối hóa khớp polysaccarid Ngưu tất chuột cống SD thông qua tăng sinh sụn tăng biểu collagen typ II sụn Tác dụng điều trị thối hóa khớp Độc hoạt Tế tân Xu Y báo cáo năm 2014 cho thấy khả ức chế phá huỷ sụn khớp phản ứng viêm hoạt dịch, ức chế chết theo chương trình tế bào sụn giải phóng IL-1β TNF-α Chỉ số viêm mơ hình thối hóa khớp gối đánh giá thơng qua đường kính khớp gối chuột Ở lơ uống Ích gối khang liều 17,04g/kg, độ tăng đường kính khớp gối 19 chuột giảm rõ so với lơ mơ hình thời điểm sau ngày, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,01) Ở lơ uống Ích gối khang liều 51,12g/kg, độ tăng đường kính khớp gối chuột giảm rõ so với lơ mơ hình tất thời điểm, giảm có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Những kết phù hợp với giả thuyết tác dụng chống viêm, giảm đau cao lỏng Ích gối khang 4.1.2.2 Tác dụng giảm đau  Tác dụng giảm đau cao lỏng Ích gối khang mơ hình sử dụng máy đo ngưỡng đau Đo thời gian phản ứng với đau chuột lực gây đau chuột, thông qua thời gian lực gây đau làm chuột nhấc chân khỏi kim Von Frey vị trí gan chân sau, bên phải chuột Từ đánh giá tác dụng giảm đau khả vận động khớp gối phải chuột Kết cho thấy, lơ chuột uống cao lỏng Ích gối khang liều 17,04g/kg 51,12g/kg lực gây đau thời gian phản ứng với đau có xu hướng giảm so với lơ mơ hình khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Lực gây đau thời gian phản ứng với đau giảm thể tác dụng giảm đau thuốc Tác dụng hoạt chất β-eudesmol Thương truật số chất khác rễ Ngưu tất β-eudesmol có tác dụng giảm đau mơ hình mâm nóng mơ hình gây đau quặn acid acetic Một số thành phần Ngưu tất chứng minh có tác dụng làm giảm hàm lượng serotonin não chuột cống trắng giảm đau, hạ sốt, chống rỉ dịch theo chế phân tử  Tác dụng giảm đau cao lỏng Ích gối khang đánh giá máy đo ngưỡng đau theo phương pháp Randall Selitto Phương pháp đánh giá tác dụng giảm đau máy đo ngưỡng đau tiến hành theo phương pháp Randall & Selitto Mơ hình xây dựng dựa kích thích gây đau học, đặt bàn chân phải chuột máy đo ngưỡng đau từ từ gây áp lực tăng dần đến đạt ngưỡng đau, chuột phản ứng co rút bàn chân khỏi vị trí gây đau Kết cho thấy cao lỏng Ích gối khang liều 17,04g/kg liều 51,12g/kg làm tăng khả chịu đựng lực gây đau tăng thời gian đáp ứng với cảm giác đau chuột, khác biệt có ý nghĩa thống kê so với lơ mơ hình (p > 0,05) 20 4.1.2.3 Thay đổi giải phẫu bệnh Ở lơ uống Ích gối khang, thấy hình ảnh sụn khớp thối hóa mức độ nhẹ, lớp nhuộm proteoglycan mức độ nhẹ, tăng sinh, thâm nhiễm tế bào viêm mức độ nhẹ Khe khớp hẹp nhẹ, có chồi xương gai xương Những hình ảnh cho thấy, Ích gối khang có tác dụng ức chế lan rộng chuỗi phản ứng viêm Như vậy, từ kết này, sơ khẳng định Ích gối khang có tác dụng bảo vệ sụn khớp không thông qua việc ức chế cytokin tiền viêm IL-1 TNF-, hay chế liên quan đến trình viêm giảm tính thấm mạch, diclofenac thể hiệu rõ lại không làm biến đổi sụn khóp Có thể chất saponin Ngưu tất, polysaccharide Thương truật tham gia vào trình ức chế phản ứng viêm khớp thối hóa khớp gối theo chế khác Saponin rễ Ngưu tất có tác dụng ức chế cytokine gây viêm, giúp làm giảm sưng viêm khớp, nâng cao ngưỡng chịu đau chuột, làm chậm tiến triển q trình hủy xương Tác dụng điều trị thối hóa khớp polysaccarid Ngưu tất chuột cống SD thơng qua hoạt hóa đường truyền tin Wnt/ - catenin sụn, từ tăng sinh sụn tăng biểu collagen typ II sụn 4.2 Bàn luận kết nghiên cứu lâm sàng 4.2.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu Hai nhóm bệnh nhân có tương đồng tuổi, giới, nghề nghiệp, số BMI, mức độ bệnh (triệu chứng lâm sàng trước điều trị, mức độ đau theo điểm VAS, điểm WOMAC, tầm vận động khớp gối, số gótmơng, mức độ tổn thương XQ, siêu âm) trước điều trị Đây tiêu chí quan trọng nghiên cứu đối chứng nhằm đảm bảo tính khách quan, chặt chẽ kết nghiên cứu 4.2.2 Bàn luận hiệu điều trị 4.2.2.1 Tác dụng chống viêm Tác dụng chống viêm cao lỏng Ích gối khang đánh giá qua số máu lắng Kết cho thấy, thời điểm D30, tốc độ máu lắng trung bình nhóm dùng cao lỏng Ích gối khang giảm có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng Tác dụng chống viêm cao lỏng Ích gối khang chứng minh mơ hình gây viêm khớp gối MIA Có thể 21 chất saponin Ngưu tất, β-eudesmol, polysaccharide Thương truật tham gia vào trình ức chế phản ứng viêm khớp theo chế khác Saponin rễ Ngưu tất có tác dụng ức chế cytokine gây viêm, giúp làm giảm sưng viêm khớp, nâng cao ngưỡng chịu đau chuột, làm chậm tiến triển trình hủy xương Ngưu tất cịn có tác dụng ức chế hoạt hóa enzym Scr Syk kinase, từ ức chế sản sinh NF-κB đồng thời ức chế kích hoạt yếu tố gây viêm IL-1β, COX β-eudesmol Thương truật có tác dụng chống viêm ức chế IL6 NF-κB Bạch thược có tác dụng chống viêm chủ yếu qua trung gian tế bào thông qua ức chế đại thực bào, lympho bào, đồng thời làm giảm tiết chất trung gian phản ứng viêm PGE2, LTB4, NO chất hóa ứng động bạch cầu đến ổ viêm Đương quy thể tác dụng chống viêm tương đương với aspirin liều 200mg/kg Bên cạnh đó, nhóm hydroxyl tự vị trí số khung benzoxazinon dịch chiết hạt Ý dĩ có tác dụng chống viêm, ức chế tăng sinh tế bào nitric oxide PGE2 cách làm giảm sản xuất enzym nitric oxide synthetase cyclooxygenase Như vậy, Ích gối khang có tác dụng chống viêm, tác dụng giảm tính thấm thành mạch, làm giảm dịch rỉ viêm lượng protein dịch rỉ viêm, đồng thời hạn chế bạch cầu đến ổ viêm thông qua việc ức chế sản xuất chất trung gian hóa học gây viêm Theo YHCT, sưng nề thấp, nhiệt, đàm ứ trệ cân, cơ, khớp Thấp nhiệt ứ lại khớp dẫn đến khí trệ, huyết ứ, phù nề khớp Đàm thấp ứ đọng lâu ngày hóa hỏa, sinh nhiệt, gây viêm Các vị thuốc phối ngũ có tác dụng trọc, trừ thấp, hoạt huyết, giúp giảm đau, cứng khớp 4.2.2.2 Tác dụng giảm đau Kết cho thấy, cao lỏng Ích gối khang cải thiện điểm VAS, điểm WOMAC, tầm vận động khớp gối D30 nhóm nghiên cứu so với nhóm chứng so với trước điều trị, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Có thể tác dụng giảm đau Ích gối khang, số dược liệu có thuốc chứng minh có tác dụng giảm đau Tác dụng giảm đau cao lỏng Ích gối khang cho có liên quan tới hoạt chất β-eudesmol Thương truật số chất khác rễ Ngưu tất β-eudesmol có tác dụng giảm đau mơ hình mâm 22 nóng mơ hình gây đau quặn acid acetic Tác dụng điều trị thoái hóa khớp gối Ngưu tất, Đương quy báo cáo nghiên cứu Liu J Nghiên cứu Lee Bomi cộng chứng minh Bạch thược có tác dụng làm giảm 39% số đau quặn chuột gây đau tiêm acid acetic vào màng bụng chuột Paeoniflorin có Bạch thược có tác dụng giảm đau trung ương thông qua kappa opioid alpha adrenoceptor Dịch chiết Độc hoạt, nghiên cứu Xiaorong Li cộng sự, nồng độ 60% với liều 1,5g/kg làm giảm 57,4% số đau 15 phút chuột (p < 0,05) Nghiên cứu Liu Qing Wu cs cho thấy POG chất chuyển hóa cimifugin có phịng phịng có tác dụng giảm đau giảm biểu COX-2 Chen YF cs nghiên cứu mơ hình mâm nóng, đau quặn bụng cho thấy dịch chiết methanol, chloroform, ethyl acetat Đương quy có hiệu giảm đau, dịch chiết nước tác dụng Theo YHCT, chứng đau nhức vùng chân xuất thời tiết thay đổi, có liên quan tới yếu tố phong thấp ứ trệ Do phong kết hợp với thấp thấm dần vào bì phu, ứ trệ kinh mạch mà thành chứng Tý Ý dĩ kiện tỳ, lợi thấp Ngưu tất dẫn thuốc, dẫn huyết đồng thời lợi niệu thơng lâm, hoạt huyết, hóa ứ Ngưu tất hỗ trợ Ý dĩ việc lợi niệu, thẩm thấp, chữa chứng tê bì, đau nhức khớp, cân khó vận động Thương truật kiện tỳ, táo thấp, giúp tăng tác dụng kiện tỳ, thẩm thấp Ý dĩ, từ khơng sinh thấp, nhiệt khơng cịn chỗ nương tựa bị tiêu trừ Các vị thuốc tương tác hỗ trợ làm tăng tác dụng điều trị chứng sưng, đau, hạn chế vận động thối hóa khớp gối 4.2.3 Tác dụng không mong muốn * Trên lâm sàng: Trong 30 ngày điều trị, tất bệnh nhân nhóm nghiên cứu khơng xuất tác dụng phụ mẩn ngứa, chóng mặt, đau đầu, đau bụng hay buồn nôn, tiêu chảy * Trên cận lâm sàng: Kết cho thấy, số huyết học như: số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, hàm lượng hemoglobin số sinh hóa máu, chức gan, thận bệnh nhân nghiên cứu nằm giới hạn bình thường sau 30 ngày điều trị Như vậy, cao lỏng Ích gối khang không làm ảnh hưởng tới số cận lâm sàng bệnh nhân Thối hóa khớp gối Cao lỏng Ích gối khang an tồn sử dụng lâm sàng thời gian dài 23 KẾT LUẬN Cao lỏng Ích gối khang chƣa thể độc tính nghiên cứu độc tính cấp, bán trƣờng diễn Chế phẩm có tác dụng điều trị thối hóa khớp gối thực nghiệm 1.1 Độc tính cấp bán trường diễn - Chưa xác định độc tính cấp cho chuột nhắt trắng uống đến liều 426g cao khô/kg/ngày, liều gấp 12,5 lần liều dùng dự kiến lâm sàng - Cao lỏng Ích gối khang với liều 17,04g/kg/ngày (tương đương liều dùng lâm sàng) liều 51,12g/kg/ngày (gấp lần liều dùng lâm sàng), uống tuần liên tục, không thấy thay đổi bệnh lý số huyết học, chức năng, hình thái gan, thận chuột 1.2 Tác dụng điều trị thối hóa khớp gối thực nghiệm Ích gối khang với liều 17,04g/kg/ngày liều 51,12g/kg/ngày có tác dụng điều trị thối hóa khớp gối chuột thể qua: - Làm giảm đường kính khớp gối, giảm đau cải thiện hoạt động khớp gối mô hình sử dụng máy đo ngưỡng đau theo phương pháp Randall Selitto máy đo ngưỡng đau sử dụng kim Von frey - Làm giảm số IL - 1 TNF -  - Tác dụng mô bệnh học cấu trúc sụn khớp: cải thiện cấu trúc sụn khớp Cao lỏng Ích gối khang có tác dụng điều trị bệnh thối hóa khớp gối ngun phát Bƣớc đầu chƣa thấy tác dụng không mong muốn chế phẩm lâm sàng 2.1 Tác dụng điều trị bệnh thối hóa khớp gối - Tác dụng giảm đau theo số VAS: Hiệu suất cải thiện số VAS trung bình sau 30 ngày điều trị so với trước điều trị 2,88 ± 1,32 (điểm) so với nhóm chứng 2,2 ± 1,36 (điểm) với p < 0,05 - Tác dụng giảm đau phục hồi chức khớp gối theo thang điểm WOMAC: Hiệu suất giảm điểm WOMAC trung bình sau điều trị so với trước điều trị 20,20 ± 8,45 (điểm) nhiều so với nhóm chứng 11,45 ± 6,56 (điểm) với p < 0,05 24 - Tác dụng cải thiện chức vận động khớp gối: Hiệu suất giảm số gót mơng trung bình sau điều trị 6,45 ± 5,65 (cm) nhiều so với nhóm chứng 4,63 ± 5,24 Hiệu suất tăng tầm vận động trung bình sau điều trị 17,42 ± 19,42 (độ) nhiều so với nhóm chứng 13 ± 13,28 (độ) với p < 0,05 - Theo Y học cổ truyền cao lỏng Ích gối khang có tác dụng điều trị Hạc tất phong thể phong hàn thấp tý kèm can thận hư 2.2 Tác dụng không mong muốn Chưa thấy tác dụng khơng mong muốn cao lỏng Ích gối khang lâm sàng cận lâm sàng sau 30 ngày điều trị KIẾN NGHỊ Cao lỏng Ích gối khang có tác dụng tốt điều trị thối hóa khớp gối phổ biến áp dụng rộng rãi tuyến y tế sở ... bệnh thối hóa khớp gối, chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài ? ?Đánh giá độc tính hiệu điều trị cao lỏng Ích gối khang bệnh nhân thối hóa khớp gối? ?? với mục tiêu sau: Đánh giá độc tính cấp, bán trường... dụng cao lỏng Ích gối khang chuột g? ?y thối hóa khớp gối Đánh giá tác dụng điều trị tác dụng không mong muốn cao lỏng Ích gối khang bệnh nhân thối hóa khớp gối ngun phát TÍNH THỜI SỰ CỦA LUẬN ÁN. .. ng? ?y điều trị Như v? ?y, cao lỏng Ích gối khang khơng làm ảnh hưởng tới số cận lâm sàng bệnh nhân Thoái hóa khớp gối Cao lỏng Ích gối khang an tồn sử dụng lâm sàng thời gian dài 23 KẾT LUẬN Cao lỏng