Luận án xác định tỉ lệ hội chứng chuyển hóa, tỉ lệ từng thành phần và mối liên quan với các giai đoạn thoái hóa khớp gối. Phân tích mối liên quan giữa nồng độ leptin, IL-1β huyết tương với một số chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân thoái hóa khớp gối.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHỊNG HỌC VIỆN QN Y NGUYỄN THỊ THANH MAI NGHIÊN CỨU HỘI CHỨNG CHUYỂN HĨA, NỒNG ĐỘ LEPTIN, IL1β HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN THỐI HĨA KHỚP GỐI NGUN PHÁT Chun ngành : Nội khoa Mã số : 9 72 01 07 TĨM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI 2019 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI HỌC VIỆN QN Y Hướng dẫn khoa học: PGS. TS. ĐỖ TRUNG QN PGS.TS. ĐÀO HÙNG HẠNH Phản biện 1: PGS. TS. Nguyễn Thanh Thúy Phản biện 2: GS. TS. Võ Tam Phản biện 3: PGS. TS. Đoàn Văn Đệ Luận án được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường họp tại Học viện Quân y vào hồi giờ ngày tháng năm 2019 Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện Quốc gia Thư viện Học viện Qn y ĐẶT VẤN ĐỀ Thối hóa khớp (THK) là kết quả tương tác giữa các yếu tố cơ sinh học và viêm mạn tính cấp độ thấp, khoảng 60% người già trên 65 tuổi mắc THK. Hội chứng chuyển hóa (HCCH) có bốn đặc trưng trong đó béo phì là yếu tố quan trọng nhất. Tỉ lệ HCCH tăng ở nhóm THK so với nhóm khơng THK. Béo phì là yếu tố nguy cơ đáng kể của THK gối thơng qua cơ chế tăng tải trọng cơ học và viêm mạn tính cấp độ thấp. Viêm mạn tính cấp độ thấp liên quan đến các adipokine (trong đó nổi bật nhất là leptin) tương tác với các cytokine gây viêm (trong đó nổi bật là interleukin1β (IL1β)) có vai trị chủ đạo duy trì viêm lt sụn, suy thối chất nền trong cơ chế bệnh sinh béo phì gây THK. Chúng tơi tiến hành đề tài “Nghiên cưu h ́ ội chứng chuyển hóa, nồng độ leptin, IL1β huyết tương ở bệnh nhân thối hóa khớp gối ngun phát” nhằm 2 mục tiêu sau: 1. Xác định tỉ lệ hội chứng chuyển hóa, tỉ lệ từng thành phần và mối liên quan với các giai đoạn thối hóa khớp gối 2. Phân tích mối liên quan giữa nồng độ leptin, IL1β huyết tương với một số chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân thối hóa khớp gối * Ý nghĩa khoa học Tăng tỉ lệ mắc HCCH nhóm THK HCCH THK có chung cơ chế bệnh sinh liên quan đến béo phì, phản ứng viêm mạn tính cấp độ thấp và các adipokine (leptin) hoặc cytokine gây viêm (IL1β) * Ý nghĩa thực tiễn Nêu giá trị cụ thể tỉ lệ HCCH, tỉ lệ từng thành phần HCCH trong nhóm THK gối. Nêu giá trị cụ thể nồng độ leptin, IL1β trong nhóm THK gối và so sánh với nhóm chứng Khuyến cáo nên xác định một bệnh nhân THK gối có mắc HCCH đi kèm khơng. Nên định lượng leptin ở bệnh nhân THK có tăng vịng eo nhưng chưa hội tụ đủ tiêu chuẩn HCCH, nhằm xác định nhóm nguy cơ cao mắc HCCH * Những đóng góp mới của luận án Là cơng trình đầu tiên tại Việt Nam nghiên cứu HCCH, nồng độ leptin, IL1β huyết tương bệnh nhân THK gối ngun phát. Xác định tỉ lệ HCCH trong nhóm THK gối là 51,7%. Tỉ lệ HCCH tăng dần khi giai đoạn THK gối tăng dần Xác định nồng độ leptin, IL1β huyết tương trong nhóm bệnh và nhóm chứng, nêu sự khác biệt giữa hai nhóm. Xác định mối liên quan giữa nồng độ leptin, IL1β huyết tương với một số yếu tố nguy cơ Xác định điểm cắt nồng độ leptin dự báo nguy cơ mắc HCCH ở bệnh nhân THK gối * Bố cục của luận án Luận án gồm 135 trang (chưa kể tài liệu tham khảo và phụ lục) trong đó: Đặt vấn đề 02 trang, Chương 1 Tổng quan 35 trang, Chương 2 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 28 trang, Chương 3 Kết quả nghiên cứu 32 trang, Chương 4 Bàn luận 37 trang, Kết luận 02 trang, Kiến nghị 01 trang. Luận án có 33 bảng, 9 biểu đồ, 16 hình, 1 sơ đồ và 174 tài liệu tham khảo (7 tài liệu tiếng Việt và 167 tài liệu tiếng Anh) CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Đại cương về bệnh thối hóa khớp 1.1.1. Tiêu chuẩn chẩn đốn thối hóa khớp gối Chẩn đốn THK gối theo tiêu chuẩn ACR 1991 1.1.2. Quan điểm mới trong cơ chế bệnh sinh của thối hóa khớp 1.1.2.1. Viêm mạn tính hệ thống cấp độ thấp Các adipokine (leptin, resistin …) và cytokine gây viêm (TNFα, IL1β, IL6…) liên quan đến CCBS chung của HCCH và THK. Giả thuyết về vai trị độc lập của viêm mạn tính hệ thống cấp độ thấp do béo phì và HCCH gây ra THK dù có tình trạng thừa cân hay khơng 1.1.2.2. Cytokine gây viêm (IL1β) IL1β là cytokine gây viêm mạnh, quan trọng trong giai đoạn sớm của THK vì nó vừa tăng dị hóa sụn ( ức chế tổng hợp collagen týp II và aggrecan dẫn tới thối hóa chất nền); vừa ức chế đồng hóa sụn. IL1β kích thích sản xuất IL6, IL8 góp phần gây ra tình trạng viêm (cục bộ trong màng hoạt dịch hoặc viêm hệ thống). Tế bào sụn là tế bào đích chính của IL1β, tế bào sụn thối hóa nhạy cảm với tác dụng của IL1β gấp 34 lần tế bào sụn bình thường. Chỉ cần 1% các thụ thể IL1β có trên bề mặt sụn hoạt động có thể biến đổi tế bào sụn thành dạng có hoạt động dị hóa mạnh. 1.1.2.3. Adipokine (Leptin) Leptin là hormon điều hịa tiêu hao năng lượng, cũng là yếu tố gây viêm và dị hóa tế bào sụn. Kháng leptin là tác động của leptin gây giảm ăn, giảm cân bị thất bại ở những người thừa cân béo phì khi nồng độ leptin tăng. Vẫn cịn tranh cãi leptin gây thối hố hay sửa chữa xương sụn Trên sụn: Leptin tác động trên cả q trình đồng hóa và dị hóa sụn. Leptin tác động lên tế bào sụn thơng qua cơ chế viêm và dị hóa, tạo ra IL1β, MMP9, MMP13 , góp phần gây suy thối sụn. Ngược lại, theo Dumond H. và cs leptin gây tăng sinh tạo cốt bào, tăng tổng hợp collagen, kích thích calci hóa nội sụn, tăng khống hóa xương, tăng tổng hợp yếu tố tăng trưởng trong sụn. Trên xương: Leptin điều hòa tăng trưởng xương gián tiếp thơng qua mạng lưới thần kinh, ức chế hình thành xương. Leptin trực tiếp làm tăng sinh tạo cốt bào, tổng hợp collagen, khống hóa xương, kích thích cốt hóa nội sụn. 1.2. Hội chứng chuyển hóa HCCH bao gồm kháng insulin, béo phì, rối loạn lipid máu và tăng huyết áp. Trong nghiên cứu này HCCH được chẩn đốn theo tiêu chuẩn IDF vì nó có nhiều ưu điểm 1.3. Liên quan giữa hội chứng chuyển hóa và thối hóa khớp 1.3.1. Béo phì và thối hóa khớp Béo phì góp phần gây THK thơng qua cơ chế cơ sinh học và viêm mạn tính cấp độ thấp Mơ mỡ sản xuất adipocytokine như leptin… phối hợp với cytokine gây viêm IL1β… nguồn gốc đại thực bào trong mơ mỡ, gây ra tình trạng viêm màng hoạt dịch, thối hóa sụn, thay đổi chu chuyển xương dưới sụn góp phần gây THK 1.3.2. Đường huyết, kháng insulin và thối hóa khớp Tăng đường huyết mạn tính gây stress oxi hóa, tăng sản xuất cytokine gây viêm, tích lũy AGEs trong mơ khớp, giảm biệt hóa tế bào gốc tiềm năng, kháng insulin cục bộ tại màng hoạt dịch và viêm hệ thống cấp độ thấp 1.3.3. Lipid máu và thối hóa khớp Có nhiều bằng chứng dịch tễ và thực nghiệm thấy rối loạn lipid máu liên quan đến THK. Lắng đọng lipid trong tế bào sụn xuất từ sớm Một giả thuyết khác LDL oxi hóa (oxLDLs) gây xơ vữa động mạch, thúc đẩy phản ứng viêm trong THK. Tăng axit béo tự do có thể gây kháng insulin 1.3.4. Tăng huyết áp và thối hóa khớp THA gây rối loạn chức năng nội mạc mạch, giảm tân tạo động tĩnh mạch, giảm tưới máu cục bộ ở các tổ chức ngoại vi bao gồm cả xương dưới sụn, giảm cung cấp oxi và chất dinh dưỡng, giảm trao đổi chất xương sụn lớp sụn bao phủ Ngồi ra, thiếu máu cục bộ dẫn đến tăng chết theo chương trình tế bào xương sụn bất thường chu chuyển xương dưới sụn 1.4. Các nghiên cứu trong nước và ngoài nước 1.4.1. Nghiên cứu hội chứng chuyển hóa và thối hóa khớp gối Theo số liệu điều tra NHANES III gồm 7714 đối tượng thấy tỉ lệ HCCH trong nhóm THK 59% so với nhóm khơng THK 23%, một người mắc THK ở tuổi trung niên có nguy cơ mắc HCCH tăng 5,26 lần 1.4.2. Nghiên cứu leptin và thối hóa khớp gối Theo Griffin T.M. và cs béo phì phải thơng qua chất trung gian leptin mới gây ra THK. Hai chủng chuột béo phì thực nghiệm, một chủng thiếu gen leptin (chuột ob/ob) gây béo phì do thiếu leptin, một chủng thiếu gen thụ thể leptin (db/db) gây béo phì do bất hoạt leptin. Cả hai chủng này đều béo phì cực độ, tỉ lệ mắc THK ở nhóm chuột béo phì tương đương nhóm chứng là chuột hoang dã. Tác giả kết luận khơng có leptin, béo phì đơn độc khơng đủ gây ra viêm hệ thống, thay đổi hình thái xương dưới sụn và hình thành THK gối, ngược lại nhóm này thấy giảm độ dày xương dưới sụn, tăng thể tích bè xương đầu trên xương chày nên chúng dường như được bảo vệ khỏi THK. 1.4.3 Nghiên cứu leptin, hội chứng chuyển hóa thối hóa khớp Tăng leptin cả nữ và nam mắc HCCH. Leptin dự đốn xuất hiện HCCH độc lập với béo phì. Leptin tăng trong HCCH, tương quan với số lượng các thành phần của HCCH và là yếu tố nguy cơ quan trọng với THK gối nhóm nữ. Kháng insulin liên quan đến tăng mắc THK gối ở nam, tăng leptin có liên quan đến tăng THK gối ở phụ nữ 1.4.4. Nghiên cứu IL1β và thối hóa khớp 16 Glucose (mmol/L) Triglyceride (mmol/L) HDLC (mmol/L) Vịng eo (cm) Cân nặng (kg) BMI (kg/m2) Insulin (µU/mL) HbA1c (%) HOMAIR IL1β (pg/mL) CRP (mg/L) Tuổi (năm) 0,056 0,080 0,054 0,430 0,459 0,514 0,420 0,303 0,383 0,046 0,113 0,113 > 0,05 > 0,05 > 0,05 0,05 0,05 > 0,05 0,013 0,014 0,087 0,417 0,381 0,489 0,403 0,185 0,346 0,046 0,037 0,028 > 0,05 > 0,05 > 0,05 0,05 0,028 > 0,05 Glucose (mmol/L) 0,070 > 0,05 0,047 > 0,05 Triglyceride (mmol/L) 0,153 = 0,05 0,066 > 0,05 HDLC (mmol/L) 0,042 > 0,05 0,118 > 0,05 BMI (kg/m ) 0,029 > 0,05 0,390 0,05 9,8 (8,3 10,4) 10 (8,5 17,9) 9,7 (8,4 11,8) 10,3 (8,4 14,3) 10,0 (9,1 12,4) 10,0 (9,0 15,3) p > 0,05 18 Trung vị nồng độ leptin và IL1β khơng khác biệt trong bốn giai đoạn XQ; trong hai giai đoạn sớm, muộn; trong sáu nhóm số lượng thành phần HCCH Bảng 3.28. So sánh nồng độ leptin, IL1β theo một số phân nhóm Tiêu chí (n = 164) BMI (kg/m2) Số khớp thối hóa