Nghiên cứu tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của một số dẫn xuất γ (aryl)pyridinodibenzo 27,28 diazacrownophane

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - NGUYỄN THỊ THANH HUYỀN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT [γ-(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội – Năm 2019 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - NGUYỄN THỊ THANH HUYỀN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT [γ-(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE Chuyên ngành: Hóa Hữu Mã số: 8440112.02 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS Lê Tuấn Anh PGS.TS Trần Thị Thanh Vân Hà Nội – Năm 2019 LỜI CẢM ƠN Luận văn thạc sĩ thực phịng thí nghiệm Hóa học Hữu – Khoa Hóa học – Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội Với lòng biết ơn sâu sắc, xin chân thành cảm ơn cán hướng dẫn PGS TS Lê Tuấn Anh, PGS TS Trần Thị Thanh Vân, người thầy, người cô giao để tài, tận tình hướng dẫn, truyền đạt nhiều kinh nghiệm quý báu tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tơi hồn thành luận văn Tơi xin gửi lời cảm ơn thầy cô giáo mơn Hóa Hữu khoa Hóa học – trường Đại học Khoa học Tự Nhiên truyền đạt trang bị kiến thức cho tơi suốt q trình học tập nghiên cứu Cuối cùng, xin gửi lời cám ơn tới gia đình bạn sinh viên phịng Hóa học Hữu ln kề bên giúp đỡ, chia sẻ với thời gian hoàn thành luận văn Nghiên cứu tài trợ Đại học Quốc gia Hà Nội đề tài mã số QG.18.17 Hà Nội, ngày tháng năm 2019 Học viên Nguyễn Thị Thanh Huyền MỤC LỤC MỞ ĐẦU CHƯƠNG - TỔNG QUAN 1.1 Khái niệm chung 1.1.1 Crown ether 1.1.2 Azacrown ether 1.1.3 Crownophane 1.1.4 Hợp chất pyridinoazacrown ether 1.2 Một số dị vòng azacrown ether khác 1.3 Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân 13 CHƯƠNG - THỰC NGHIỆM 16 2.1 Tổng hợp dẫn xuất podand – làm tiền chất cho phản ứng ngưng tụ đa tác nhân 17 2.1.1 Tổng hợp 2,6-bis(tosyloxymethyl)pyridine (2)………………………….17 2.1.2 Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine (4) 18 2.1.3 Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-formylphenyl)oxymethyl]pyridine (6) 19 2.2 Tổng hợp chất [(γ-phenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane 19 2.2.1 Tổng hợp chất [-(4-methoxyphenyl)pyridino]dibenzodiaza-crownophane (8a) 19 2.2.2 Tổng hợp [-(2-methoxyphenyl)pyridino]dibenzodiaza-crownophane (8b) 20 2.2.3 Tổng hợp [γ-(3-nitrophenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8c) 21 2.2.4 Tổng hợp [-(4-methylphenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8d) 22 2.2.5 Tổng hợp [-(3-bromophenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8e) 23 2.2.6 Tổng hợp [(γ-thienylphenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8f) 24 2.2.7 Tổng hợp pyridinodibenzodiazacrownophane chứa nhân 3,5-diphenyl-4piperidone (10a) 25 2.2.8 Tổng hợp pyridinodibenzodiazacrownophane chứa nhân γ-piperidone (10b) 26 2.3 Khảo sát hoạt tính vài dòng tế bào ung thư 27 2.3.1 Các dòng tế bào đánh giá hoạt tính gây độc tế bào 27 2.3.2 Mơi trường ni dịng tế bào ung thư 27 2.3.3 Phương pháp thực nghiệm xác định hoạt tính gây độc tế bào 28 CHƯƠNG - THẢO LUẬN KẾT QUẢ 31 3.1 Tổng hợp dẫn xuất podand 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine (4) 2,6-bis[(2-formylphenyl)oxymethyl]pyridine (6) 32 3.2 Tổng hợp dẫn xuất diazacrownophane (8) (10) 36 KẾT LUẬN 45 CƠNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN VĂN 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO 48 PHỤ LỤC DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Tổng hợp dẫn xuất azacrown ether chứa nhân pyridine……………… Sơ đồ 1.2 Tổng hợp crown ether chứa nhân pyridine………………………………5 Sơ đồ 1.3 Tổng hợp pyridinodiazacrown ether…………………………………… Sơ đồ 1.4 Tổng hợp Di-tert-butyl substituted pyridino crown ether……………… Sơ đồ 1.5 Tổng hợp polypyridinoazacrown ether………………………………… Sơ đồ 1.6 Tổng hợp imidazoloazacrown ether…………………………………….10 Sơ đồ 1.7 Heterocycloazacrown ether tổng hợp từ phenytoin………………11 Sơ đồ 1.8 Ví dụ phản ứng ngưng tụ đa tác nhân .13 Sơ đồ 1.9 Phản ứng Ugi- tác nhân 13 Sơ đồ 1.10 Phản ứng Mannich 14 Sơ đồ 1.11 Phản ứng Biginelli 14 Sơ đồ 1.12 Phản ứng Passerini .14 Sơ đồ 1.13 Phản ứng Hanztsch 15 Sơ đồ 2.1 Tổng hợp chất 2,6-bis(tosyloxymethyl)pyridine 17 Sơ đồ 2.2 Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine (4)… 18 Sơ đồ 2.3 Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-formylphenyl)oxymethyl]pyridine (6)… 19 Sơ đồ 2.4 Tổng hợp [-(4-methoxyphenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8a)……………………………………………………………………………… 19 Sơ đồ 2.5 Tổng hợp [-(2-methoxyphenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8b)……………………………………………………………………………… 20 Sơ đồ 2.6 Tổng hợp [-(3-nitrophenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8c) 21 Sơ đồ 2.7 Tổng hợp [-(4-methylphenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8d) 22 Sơ đồ 2.8 Tổng hợp [-(3-bromophenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8e) 23 Sơ đồ 2.9 Tổng hợp dẫn xuất [(γ-thienyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane 24 Sơ đồ 2.10 Tổng hợp dẫn xuất 23,25-diphenyl-4,8-dioxa-6(2,6)-pyridina-2(2,6)piperidina-1,3(1,2)-dibenzenacyclooctaphan-24-one………………………………25 Sơ đồ 2.11 Tổng hợp dẫn xuất ethyl 24-oxo-4,8-dioxa-6(2,6)-pyridina-2(2,6)piperidina-1,3(1,2)-dibenzenacyclooctaphane-23-carboxylate…………………….26 Sơ đồ 3.1 Tổng hợp 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine…… …………32 Sơ đồ 3.2 Tổng hợp dẫn xuất 2,6-bis(tosyloxymethyl)pyridine………………… 33 Sơ đồ 3.3 Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine……… 33 Sơ đồ 3.4 Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-formylphenyl)oxymethyl]pyridine (6)… 36 Sơ đồ 3.5 Phương pháp chung tổng hợp dẫn xuất diazacrownophane ………37 Sơ đồ 3.6 Cơ chế phản ứng Hantzsch…………………………………………38 Sơ đồ 3.7 Phương pháp chung tổng hợp dẫn xuất 27,28-diazacrownophane…39 Sơ đồ 3.8 Đề xuất chế phản ứng .40 DANH MỤC BẢNG VÀ HÌNH ẢNH Hình 1.1 Ví dụ crown ether………………………………………………… .2 Hình 1.2 Ví dụ azacrown ether………………………………………………… Hình 1.3 Một số ví dụ crownophane……………………………………… Hình 1.4 Một số dibenzocrownophane…………………………………………… Hình 1.5 Một số dẫn xuất dibenzopyridinoazacrownophane……………………….7 Hình 1.6 Một số crown ether có khả tạo phức tốt với kim loại………………7 Hình 1.7 Phức chất pyridinoazacrown ether benzylamine…………………8 Hình 1.8 Phức chất diazacrown ether kim loại chuyển tiếp Co……………9 Hình 1.9 Các pyrrole azocrown ether 10 Hình 1.10 Các dẫn xuất -(arylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 11 Hình 2.1 Cấu trúc lập thể hợp chấy 10a xác định phương pháp nhiễu xạ đơn tinh thể .26 Hình 3.1 Phổ 1H NMR podand .34 Hình 3.2 Phổ hồng ngoại hợp chất 4………………… …………………… 35 Hình 3.3 Cấu trúc phân tử hợp chất 10 a, xác định phương pháp nhiễu xạ đơn tinh thể (X-ray diffraction) 41 Bảng 1.1 Hoạt tính gây độc tế bảo số dẫn xuất 30 12 Bảng 3.1 Dự báo số hoạt tính sinh học hợp chất nhóm (8a-f) theo chương trình PASS…………………………………………………………………42 Bảng 3.2 Kết khảo sát hoạt tính gây độc tế bào số dẫn xuất diazacrownophane………………………………………………………………….43 Bảng 3.3 Kết IC50 dẫn xuất diazacrownophane………………………… 44 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT MeCN Acetonitrile DHP Dihidropyridine DMF Dimethylformamide DMSO Dimethyl sulfoxide FL Ung thư tử cung Hep-G2 Ung thư gan IR Phổ hồng ngoại MCF7 Ung thư vú MCRs Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân MS Phổ khối lượng Rf Hệ số lưu THF Tetrahydrofuran TLC Sắc kí lớp mỏng TMS Tetramethylsilane Tonc Nhiệt độ nóng chảy TsCl 4-Toluenesulfonyl chloride RD Ung thư vân tim PC3 Ung thư tuyến tiền liệt Lu1 Ung thư phổi MỞ ĐẦU Các dẫn xuất chứa dị vòng nitrogen, đặc biệt dị vịng pyridine pyridine đa nhóm thường mang hoạt tính hữu ích kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virus, chống viêm, giảm đau, chống trầm cảm, chống co giật chống ung thư Chính có ý nghĩa thực tiễn giá trị khoa học mà hợp chất thuộc nhóm quan tâm nghiên cứu tổng hợp để phát triển loại thuốc Dẫn xuất pyridine đa nhóm thường tổng hợp từ hợp chất ban đầu chứa nhóm chức keton, aldehyde amine Tuy nhiên, q trình tổng hợp dẫn xuất theo phương pháp truyền thống, trải qua giai đoạn thường tiêu tốn nhiều lượng, thời gian, nguyên liệu, làm giảm hiệu suất sản phẩm thu gặp nhiều khó khăn tinh chế Từ năm 1990, với phát triển mạnh mẽ hóa học tổ hợp, phản ứng ngưng tụ đa tác nhân (MCR) quan tâm nhiều nghiên cứu phát triển phản ứng MCR góp phần xây dựng thư viện chất hợp mới, có cấu tạo phân tử đa dạng, hoạt tính sinh học phong phú hiệu suất tổng hợp cao Các MCR có đặc điểm ưu việt phản ứng ngưng tụ đa tác nhân đa dạng cấu tạo chất ban đầu, tiết kiệm thời gian, hóa chất so với việc tổng hợp truyền thống Áp dụng phản ứng ngưng tụ đa tác nhân vào tổng hợp hợp chất có cấu trúc crown ether ngày nhận quan tâm đặc biệt từ phía nhà hóa học, mở lớp dẫn xuất crown ether có chứa dị tố hay mang dị vịng thơm (crownophane) có khả thể hiệt hoạt tính cao Các lớp hợp chất mới, đặc biệt dẫn xuất crownophane có chứa dị vịng pyridine, hứa hẹn có hoạt tính hữu ích, có tiềm ứng dụng cao y dược Với nhận định trên, tiến hành lựa chọn chủ đề “Nghiên cứu tổng hợp khảo sát hoạt tính gây độc tế bào số dẫn xuất [γ(aryl)pyridino]dibenzo-27,28-diazacrownophane” cho đề tài luận văn thạc sĩ, nhằm tìm kiếm hoạt chất hữu ích, có tiềm phát triển thành thuốc hóa dược tương lai Phổ dẫn xuất [γ-(3-bromophenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8e) Phổ MS hợp chất 8e Phổ 1H-NMR hợp chất 8e Phổ dẫn xuất [(γ-thienyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8f) Phổ IR hợp chất 8f Phổ MS hợp chất 8f Phổ 1H-NMR hợp chất 8f Phổ hợp chất pyridinodibenzodiazacrownophane chứa nhân 3,5-diphenyl-4-piperidone (10a) Phổ IR hợp chất 10a Phổ 1H-NMR hợp chất 10a Phổ 13C-NMR hợp chất 10a Phổ hợp chất pyridinodibenzodiazacrownophane chứa nhân γ-piperidone (10b) Phổ 1H-NMR hợp chất 10b Phổ 13C-NMR hợp chất 10b Phổ MS hợp chất 10b ... NGUYỄN THỊ THANH HUYỀN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT [γ- (ARYL)PYRIDINO]DIBENZO -27,28- DIAZACROWNOPHANE Chuyên ngành: Hóa Hữu Mã số: 8440112.02 LUẬN... lựa chọn chủ đề ? ?Nghiên cứu tổng hợp khảo sát hoạt tính gây độc tế bào số dẫn xuất [γ( aryl)pyridino]dibenzo -27,28- diazacrownophane? ?? cho đề tài luận văn thạc sĩ, nhằm tìm kiếm hoạt chất hữu ích,... đơn tinh thể (X-ray)  Nghiên cứu khảo sát đánh giá hoạt tính sinh học hợp chất diazacrownophane tổng hợp Sơ đồ chung tổng hợp hợp chất diazacrownophane 31 3.1 Tổng hợp dẫn xuất podand 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine