Trữ phôi toàn bộ - chuyển phôi trữ đang được thực hiện ngày càng nhiều ở các trung tâm thụ tinh ống nghiệm trên thế giới. Tuy nhiên, thời điểm tối ứu để chuyển phôi trữ sau trữ phôi toàn bộ chưa được nghiên cứu nhiều. Gần đây, Tạp chí Sinh sản người (Human Reproduction) đã đăng tải một loạt các nghiên cứu về vấn đề này.
THỜI ĐIỂM TỐI ƯU ĐỂ CHUYỂN PHÔI TRỮ SAU TRỮ PHƠI TỒN BỘ Hồ Ngọc Anh Vũ(1), Vương Thị Ngọc Lan(2) (1) Bệnh viện Mỹ Đức , (2) Đại học Y Dược TP.HCM Tóm tắt Trữ phơi tồn - chuyển phôi trữ thực ngày nhiều trung tâm thụ tinh ống nghiệm giới Tuy nhiên, thời điểm tối ứu để chuyển phôi trữ sau trữ phơi tồn chưa nghiên cứu nhiều Gần đây, Tạp chí Sinh sản người (Human Reproduction) đăng tải loạt nghiên cứu vấn đề Đây chứng y học ban đầu, cung cấp cho nhà lâm sàng sở để xác định thời điểm tối ưu để chuyển phôi trữ sau trữ phơi tồn nhằm tăng hiệu điều trị hài lòng bệnh nhân Abstract 30 Tác giả liên hệ (Corresponding author): Hồ Ngọc Anh Vũ, email: bsvu.hna@myduchospital.vn Ngày nhận (received): 27/3/2017 Ngày phản biện đánh giá báo (revised): 19/5/2017 Ngày báo chấp nhận đăng (accepted): 16/6/2017 Đại cương Trường hợp trữ phôi chuyển phôi trữ (CPT) thành công giới báo cáo Trounson cs Năm 1984 [30] Từ đến nay, chuyển phôi trữ trở thành kỹ thuật quan trọng khuôn khổ kỹ thuật hỗ trợ sinh sản, giúp tăng tỉ lệ có thai dồn cho bệnh nhân Theo thống kê từ Hiệp hội Hỗ trợ sinh sản Hoa kỳ (SART), từ 2006 đến 2012, số chu vậy, chiến lược TPTB-CPT thực hành rộng rãi trung tâm TTON giới Như vậy, trường hợp TPTB, để hạn chế việc kéo dài thời gian từ điều trị đến có thai bệnh nhân, câu hỏi lâm sàng đặt thời điểm thực CPT tốt sau TPTB? Mục tiêu viết nhằm cung cấp chứng y học có để định thời điểm CPT cho bệnh nhân TTON sau TPTB Hiện tượng làm tổ phôi chu kỳ tự nhiên chu kỳ kích thích buồng trứng TTON Sinh lý tượng làm tổ Vào ngày sau thụ tinh, phôi nang di chuyển đến buồng tử cung Bên buồng tử cung, phơi màng, định vị kết dính với tế bào biểu mơ nội mạc tử cung (NMTC) Sau đó, lớp tế bào ni phôi xâm nhập vào màng đáy cách len qua tế bào biểu mô xâm nhập vào tế bào sinh dưỡng màng rụng hoá Các tế bào sinh dưỡng này, nhờ chế tiết cytokine yếu tố khác, đẩy mạnh màng rụng hoá, gắn với đại thực bào tế bào “giết tự nhiên” (natural killer cells - NK) xung quanh, tạo điều kiện cho thâm nhập nguyên bào nuôi qua màng rụng Một số số tế bào này, cuối xâm nhập tạo mạch máu để đáp ứng cho gia tăng lưu lượng máu cần thiết cho thai kỳ (hình 1) Hình Hiện tượng làm tổ phơi vào nội mạc tử cung [13] Hiện tượng làm tổ phôi chu kỳ KTBT làm TTON Sử dụng gonadotropins để kích thích buồng Tập 15, số 01 Tháng 07-2017 Tập 15, số 01 Tháng 07-2017 Freeze-all with subsequent frozen embryo transfer (FET) has emerged to be an accelerating trend in clinical IVF practice worldwide Nevertheless, there is not much evidence for the timing for FET after a freeze-all strategy Recently, a series of papers have been published in Human Reproduction with regard to this issue These have provided the scientific background to the clinicians to identify the best timing for FET after freeze-all, leading to the improvement in treatment efficacy as well as patient satisfaction kỳ CPT tăng 82,5% so với mức tăng 3,1% CP tươi Ngoài ra, năm 2012, số chu kỳ CPT tiếp tục tăng 17,3% CP tươi lại giảm 3,2% so với năm trước [29] Dữ liệu từ số nghiên cứu gần cho thấy, so với chuyển phôi tươi, chu kỳ CPT tỷ lệ thai lâm sàng cao [24], tỷ lệ thai tử cung thấp [28;9] tỷ lệ trẻ sinh sống cao [29] Bên cạnh đó, kết phân tích gộp dựa 11 nghiên cứu quan sát cho thấy trẻ sinh có nguy tử vong chu sinh, nhẹ cân so với tuổi thai, sinh non thấp thai kỳ bị biến chứng so với chu kỳ chuyển phôi tươi [22] Kết nghiên cứu quan sát với cỡ mẫu nhỏ bước đầu cho thấy chuyển phôi trữ dường đạt hiệu cao biến chứng so với chuyển phôi tươi Điều đưa đến chiến lược trữ phơi tồn (TPTB) chuyển phơi trữ nhiều trung tâm thụ tinh ống nghiệm (TTON) giới Trong năm 2016, có hai nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng với cỡ mẫu lớn so sánh chiến lược TPTB-CPT với chuyển phôi tươi nhóm bệnh nhân có hội chứng buồng trứng đa nang (BTĐN) (Chen cs., 2016) nhóm bệnh nhân TTON thường quy, khơng có hội chứng BTĐN (Vương Thị Ngọc Lan cs., 2016) Kết từ nghiên cứu Chen cs (2016) 1.508 bệnh nhân hội chứng BTĐN ghi nhận TPTB-CPT đưa đến tỷ lệ trẻ sinh sống cao tỷ lệ sẩy thai thấp so với chuyển phơi tươi [8] Trong đó, nghiên cứu Vương Thị Ngọc Lan cs 782 bệnh nhân TTTON thường quy cho thấy khơng có khác biệt tỷ lệ thai diễn tiến kết cục sản khoa khác hai nhóm bệnh nhân, ngoại trừ, cân nặng bé đơn thai nhóm TPTB-CPT nặng 300g so với bé đơn thai sinh từ chuyển phôi tươi.[19] Như vậy, chứng y học có khơng ủng hộ cho chiến lược TPTB-CPT cho tất bệnh nhân Bên cạnh khía cạnh hiệu quả, so sánh chiến lược TPTB-CPT với chuyển phôi tươi, cần cân nhắc thêm yếu tố chi phí thời gian từ bắt đầu điều trị đến đạt kết có thai bệnh nhân, điều trị TTON, khơng mong muốn có thai mà cịn mong muốn có thai thời gian sớm TPTB-CPT làm tăng chi phí phải thực trữ phôi kéo dài thời gian từ bắt đầu điều trị đến có thai bệnh nhân [19] Mặc dù TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 15(01), 30 - 35, 2017 TỔNG QUAN HỒ NGỌC ANH VŨ, VƯƠNG THỊ NGỌC LAN 31 trứng giúp làm tăng đáng kể tỷ lệ thành công chu kỳ TTON [3] Tuy nhiên, KTBT gây thay đổi tiếp nhận phôi NMTC [27] Sự phát triển phóng nỗn đa nỗn làm tăng cao nồng độ estrogen máu tăng nồng độ progesterone sớm, làm thay đổi biểu gien tiếp nhận nội mạc tử cung giai đoạn “cửa sổ làm tổ phôi”, đưa đến không đồng phơi với NMTC [31] Hơn nữa, phóng nỗn đa nỗn làm thay đổi mơi trường miễn dịch nội mạc tử cung với gia tăng đáng kể tế bào miễn dịch “giết tự nhiên” [7] Tất thay đổi làm giảm khả làm tổ phơi vào NMTC Ngồi ra, KTBT cịn liên quan đến tình trạng thiếu hụt pha hồng thể Ở chu kỳ khởi động trưởng thành noãn hCG, nồng độ estradiol progesterone cao mức sinh lý nhiều lần, gây phản hồi âm lên vùng đồi tuyến yên, làm giảm chế tiết LH từ tuyến yên Khi này, hoàng thể bị thiếu kích thích LH, làm cho thời gian sản xuất progesterone bị ngắn đáng kể [16] Ở chu kỳ khởi động trưởng thành noãn GnRH đồng vận, tình trạng thiếu hụt pha hồng thể đỉnh LH tạo GnRH đồng vận ngắn so vớI đỉnh LH chu kỳ tự nhiên Đỉnh LH chu kỳ tự nhiên gồm có pha, kéo dài 48 đỉnh LH tạo GnRH đồng vận gồm pha, kéo dài 24-36 [17] Đỉnh LH ngắn đưa đến giảm sản xuất progesterone giảm khả làm tổ phơi Do đó, chiến lược TPTB-CPT cho để tránh tác động làm giảm tỉ lệ làm tổ phôi KTBT [13] 32 Các trường hợp có nguy q kích buồng trứng (QKBT): Quá kích buồng trứng biến chứng quan trọng KTBT với tần suất khoảng 5% mức độ trung bình [10] 2% mức độ nặng cần nhập viện [23] Đây nguyên nhân gây tử vong (tỷ lệ 3/100 000) hao tốn mặt tài y tế hàng đầu phụ nữ điều trị TTON [6;10] hCG yếu tố quan trọng chế động thiếu hụt pha hồng thể làm tổ phơi [4;25] Các định khác TPTB-CPT • Nội mạc tử cung không tối ưu vào ngày chuyển phôi (mỏng, ứ dịch lịng tử cung) • Ứ dịch vịi trứng chưa giải trước điều trị TTON • Các trường hợp có định chẩn đốn phơi tiền làm tổ Thời điểm thực chuyển phôi trữ sau trữ phơi tồn Trữ phơi tồn - chuyển phôi trữ kỹ thuật thực rộng rãi nhiều trung tâm TTON giới Nhiều nghiên cứu hiệu điều trị TPTB-CPT tiến hành Tuy nhiên, ảnh hưởng khoảng thời gian từ TPTB đến CPT lên kết có thai chưa nghiên cứu nhiều Đây khoảng thời gian tối ưu cho phục hồi môi trường miễn dịch biểu gien nội mạc tử cung sau q trình kích thích buồng trứng Từ trước tới nay, việc lựa chọn thời điểm chủ yếu dựa kinh nghiệm thầy thuốc yêu cầu bệnh nhân Tác giả Shapiro cs năm 2011 ghi nhận tỷ lệ thai diễn tiến nhóm chuyển phơi trữ cao nhóm chuyển phơi tươi với thời điểm CPT tiến hành sau TPTB tuần (78% 50,9%, p= 0,11) [27] Kết tương tự so sánh hiệu TPTB-CPT so với chuyển phôi tươi ghi nhận nghiên cứu tác giả Aflatoonian cs., 2010, nhiên, thời điểm thực CPT nghiên cứu tuần từ sau TPTB [2] Việc trì hỗn CPT cho có ưu điểm giúp cho bệnh nhân có thời gian nghỉ ngơi sau điều trị tránh ảnh hưởng không mong muốn KTBT gây Tuy nhiên, việc trì hỗn CPT khiến bệnh nhân căng thẳng lo lắng phải chờ đợi họ nóng lịng có thai sớm thực điều trị TTON [15] Như vậy, có thật cần thiết phải trì hỗn CPT sau TPTB hay khơng? Hiện tại, có nghiên cứu đồn hệ hồi cứu tiến hành công bố, cung cấp chứng y học bước đầu cho việc định thời điểm thực CPT sau TPTB Santos-Ribeiro cs (2016) tiến hành nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu 333 chu kỳ TPTBCPT sau khởi động trưởng thành noãn GnRH đồng vận hai trung tâm Bỉ Việt Nam Bệnh nhân có định TPTB-CPT chia làm hai nhóm, nhóm CPT thực (nhóm A) nhóm CPT trì hỗn chu kỳ kinh sau TPTB (nhóm B) (Hình 2) Phác đồ chuẩn bị nội mạc tử cung sử dụng bệnh nhân phác đồ chu kỳ nhân tạo (sử dụng estradiol valerate uống progesteone vi hạt đặt âm đạo) Kết cục tỷ lệ thai lâm sàng Hình Phân nhóm bệnh nhân thực TPTB-CPT Nhóm A: CPT thực sau TPTB Nhóm B: CPT trì hỗn sau TPTB Kết từ nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ thai lâm sàng nhóm CPT cao CPT trì hỗn (52,9% so với 41,6%; p = 0,046) trung tâm hay trung tâm (Hình 3) [26] Tuy nhiên, sau thực phân tích đa biến hiệu chỉnh cho yếu tố gây nhiễu, tác động thời điểm CPT tỷ lệ trẻ sinh sống khơng cịn (aOR: 0.62, 95% CI: 0.38-1.00) Hình Tỷ lệ thai diễn tiến hai nhóm CPT CPT trì hỗn (phân tích chung theo trung tâm) Một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu khác so sánh tỷ lệ thai sinh sống hai nhóm bệnh nhân CPT Tập 15, số 01 Tháng 07-2017 Tập 15, số 01 Tháng 07-2017 Các định TPTB-CPT bệnh sinh QKBT hCG có nguồn gốc ngoại sinh tiêm để khởi động trưởng thành noãn hay nguồn gốc nội sinh tế bào ni phơi tiết bệnh nhân có thai chu kỳ điều trị TPTB-CPT giúp tránh hội chứng QKBT muộn hCG từ phôi làm tổ tiết [1] Các chu kỳ có tăng progesterone sớm cuối pha nang noãn Các chứng cho thấy tăng nồng độ progesterone sớm làm giảm tiếp nhận nội mạc tử cung với phôi lệch pha phôi cửa sổ làm tổ NMTC.[21] Yếu tố nguy tăng nồng độ progesterone sớm tranh cãi Đa số quan điểm cho tăng progesterone sớm có liên quan với mức độ đáp ứng buồng trứng tác động FSH Tăng nồng độ progesterone có liên quan đến tổng liều FSH sử dụng [5] Phân tích gộp Venetis cs năm 2013 55.000 chu kỳ chuyển phôi tươi cho thấy việc tăng nồng độ progesterone sớm trước thời điểm khởi động trưởng thành noãn hCG làm giảm tỷ lệ thai dù sử dụng phác đồ kích thích buồng trứng [31] Ảnh hưởng mạnh nhóm có nồng độ progesterone mức 1,5 ng/ml (OR=0,68; 95% CI: 0,48– 0,97,p