CHUYÊN đề HUYẾT học hội CHỨNG HEMOPHILIA a mắc PHẢI ở TRẺ EM

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI CHUY£N §Ị HUỸT HäC Héi chứng Hemophilia A mắc phải trẻ em Ngi hng dẫn : ThS Nguyễn Thị Hương Mai Học viên : PHAN THỊ THÚY NGÂN Lớp : BSNT – K41 HÀ NỘI -2017 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: Tổng quan 1.1 Định nghĩa Hemophilia A mắc phải 1.2 Dịch tễ học 1.3 Cơ chế bệnh sinh Hemophilia A .3 1.3.1 Cơ chế bệnh sinh 1.3.2 Phân chia thể bệnh hemophilia 1.3.3 Phân loại mức độ Hemophilia Chương 2: Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng 2.1 Triệu chứng lâm sàng [1] 2.2 Nguyên nhân .7 2.2.1 Bệnh tự miễn .7 2.2.2 Các khối u ác tính 2.2.3 Thuốc 2.2.4 Tự phát .9 2.2.5 Hemophilia mắc phải hội chứng thận hư .9 2.3 Xét nghiệm cận lâm sàng miễn dịch học [2] 10 Chương 3: Điều trị bệnh hemophilia A mắc phải .15 3.1 Điều trị chống chảy máu [3] [4] 15 3.1.1 Yếu tố VIIa tái tổ hợp .17 3.1.2 aPCCs .17 3.1.3 Yếu tố VIII .18 3.2.4 Điều trị cầm máu thất bại khi: 18 3.2 Điều trị loại trừ chất ức chế 19 3.2.1 Corticoid thuốc độc tế bào 19 3.2.2 Rituximab 20 3.2.3 IVIG 20 3.3 Theo dõi sau điều trị .21 3.3 Tóm tắt guidelines [4] 22 3.3.1 Chẩn đoán 22 3.3.2 Điều trị chống chảy máu 22 3.3.3 Điều trị loại trừ chất ức chế 23 3.3.4 Theo dõi 23 Chương 4: Kết luận .24 DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 1: Các nguyên nhân gây bệnh hemophilia A mắc phải Bảng 2: Các phương pháp điều trị cầm máu 16 Bảng 3: Các phương pháp điều trị thải trừ chất ức chế yếu tố VIII 21 Bảng 4: Theo dõi sau điều trị ức chế miễn dịch 22 DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1: Con đường đơng máu chế bệnh sinh hemophilia A Hình 2: Xuất huyết da hemophilia A mắc phải .5 Hình 3: Tỷ lệ dạng chảy máu gặp hemophilia mắc phải Hình 4: Sơ đồ tiếp cận chẩn đoán Hemophilia mắc phải 11 Hình 5: Cấu trúc phân tử yếu tố VIII 14 ĐẶT VẤN ĐỀ Hemophia A mắc phải bệnh rối loạn chảy máu gây đe dọa tính mạng khơng thường gặp, gây nên tự kháng thể chống lại yếu tố VIII Bệnh khởi phát đột ngột bệnh nhân khơng có tiền sử gia đình mắc Hemophilia tiền sử thân hoàn toàn khỏe mạnh Tỉ lệ mắc bệnh khoảng 1.48 1.34/1000000 dân nghiên cứu lớn tác giả Collins P, Moraca RJ cộng vào năm 2004 2007 Mỹ Tỉ lệ mắc tăng lên theo tuổi bệnh gặp trẻ em Tỷ lệ trẻ 16 tuổi mắc bệnh ước tính khoảng 0.045/1000000 trẻ so với 14.7/1000000 người già 85 tuổi Chẩn đoán bệnh hemophilia A mắc phải khó bệnh nhân khơng có tiền sử gia đình bị rối loạn đơng máu Bệnh cảnh lâm sàng phức tạp, 80% bệnh nhân chảy máu vị trí da, cơ, mơ mềm, niêm mạc (xuất huyết đường tiêu hóa, tiết niệu, sau phúc mạc, sinh dục) Tuy nhiên xuất huyết khớp – triệu chứng điển hình thiếu hụt yếu tố VIII bẩm sinh lại không thường gặp Mức độ chảy máu bệnh hemophilia A mắc phải thường nặng đe dọa mạng sống với tỷ lệ tử vong cao (8-22%) báo cáo xảy với 85% bệnh nhân khối tụ máu sau phúc mạc tiến triển, hội chứng khoang chảy máu cơ, chảy máu sau đẻ kéo dài, chảy máu sau chấn thương, phẫu thuật, chí gây xuất huyết não Do để chẩn đốn quản lý bệnh hemophila A phức tạp Xuất phát từ tình hình bệnh nhân thực tế với khai thác bệnh sử, tiền sử triệu chứng lâm sàng bệnh nhân khoa Huyết học em xin làm chuyên đề “ Hemophilia A mắc phải trẻ em” với mục tiêu sau Tiếp cận chẩn đoán bệnh Hemophilia A mắc phải trẻ em Điều trị tiên lượng bệnh Hemophilia A mắc phải Chương 1: Tổng quan 1.1 Định nghĩa Hemophilia A mắc phải Hemophilia A mắc phải bệnh không thường gặp, biểu lâm sàng hội chứng chảy máu đe dọa tính mạng khởi phát đột ngột bệnh nhân trước hồn tồn bình thường khơng có tiền sử gia đình bị rối loạn đơng máu Hemophilia A gây tự kháng thể chống lại chức đông máu yếu tố VIII 1.2 Dịch tễ học Tỷ lệ Hemophilia A mắc phải ước tính khoảng 0.2-1.0/1000000 dân năm, số thấp thực tế hemophilia A mắc phải bệnh khó chẩn đốn Hơn nhiều chất ức chế nồng độ thấp không phát trẻ trải qua phẫu thuật chấn thương bộc lộ bệnh Tỷ lệ tử vong ước tính tới 8-22% với hầu hết ca tử vong vài tuần đầu sau chẩn đoán Vì nhằm làm giảm tỉ lệ tử vong, nghiên cứu gần đưa nhiều cải tiến điều trị quản lý trường hợp chảy máu cấp tình năm qua với đời yếu tố VIII, phức hợp prothrombin PCC yếu tố tái tổ hợp VIIa Sự phân bố tuổi bệnh chủ yếu độ tuổi 20-30 nhiều 68-80 tuổi Nhìn chung khơng có khác biệt giới Tuy nhiên đến 50% bệnh nhân xuất tự kháng thể kháng yếu tố VIII xảy bệnh nhân có bệnh lý kèm theo (có tự kháng thể tự nhiên) gần 10% trường hợp xuất tự kháng thể kháng yếu tố VIII trình sau sinh, đặc biệt ba tháng đầu sau đẻ Tuy nhiên bệnh gặp trẻ em 1.3 Cơ chế bệnh sinh Hemophilia A 1.3.1 Cơ chế bệnh sinh Máu phải trạng thái lỏng để lưu thơng lịng mạch Khi mạch máu bị tổn thương máu đơng lại để bít lỗ thủng nhờ hệ thống yếu tố đơng máu Những yếu tố có sẵn máu dạng chưa hoạt hóa hoạt hóa tiếp xúc với yếu tố tỏ chức yếu tố khác với nội mạc mạch máu Có đường tạo thành thromboplastin đường nội sinh đường ngoại sinh Cả hai đường quan trọng bổ sung cho để máu đơng cần thiết Con đường tạo thromboplastin nội sinh có tham gia yếu tố VIII, IX, XI việc hoạt hóa yếu tố XII yếu tố tiếp xúc với thành phần khác với nội mạc mạch máu gọi yếu tố tiếp xúc Hemophilia A bệnh gây thiếu hụt gen tổng hợp yếu tố VIII dẫn đến thiếu hụt hoàn toàn phần hoạt động đông máu yếu tố VIII huyết tương gây rối loạn đông máu di truyền Gen đạo tổng hợp yếu tố VIII, IX nằm nhiễm sắc thể X Gen bất thường tạo yếu tố bất thường di truyền theo gen lặn Bệnh xuất trai người truyền gen bệnh mẹ Ngoài số trường hợp khơng phát yếu tố di truyền, gen bị đột biến trình hình thành giao tử chiếm khoảng 1/3 trường hợp Duy gen đạo tổng hợp yếu tố XI nằm nhiễm sắc thể thường nên di truyền không liên quan đến giới tính Hình 1: Con đường đơng máu chế bệnh sinh hemophilia A 1.3.2 Phân chia thể bệnh hemophilia - Hemophilia A: thiếu yếu tố VIII (85%) - Hemophilia B: thiếu yếu tố IX (14%) - Hemophilia C: thiếu yếu tố XI (1%) hay gọi bệnh Rosenthal 1.3.3 Phân loại mức độ Hemophilia Bình thường yếu tố VIII người dao động từ 30-200% Nếu 30% bị bệnh, chia người bị bệnh hemophilia chia thể nặng nhẹ sau: - Thể nặng ( 1%): trẻ chảy máu tập - Thể trung bình (1-5%): chảy máu tự nhiên sau chấn thương - Thể nhẹ (5-30%): chảy máu sau phẫu thuật, chấn thương 11 Hình 4: Sơ đồ tiếp cận chẩn đoán Hemophilia mắc phải Trong sơ đồ chẩn đoán hemophilia A mắc phải ta định lượng yếu tố ức chế yếu tố VIII xét nghiệm Bethesda đánh giá hoạt động yếu tố VIII sau ủ với huyết tương bệnh nhân người bình thường 37 độ C phản ứng Nijmegen sử dụng huyết tương bình thường huyết tương thiếu yếu tố VIII để đệm nhằm pha loãng huyết tương bệnh nhân huyết tương bình thường giúp ổn định hoạt động yếu tố VIII dẫn tới 12 giá trị dương tính giả giá thành đắt Theo xét nghiệm Bethesda này, chất ức chế phân loại: thấp (5 BU/ml) Tuy nhiên trước xác định có mặt chất ức chế yếu tố VIII cần loại trừ tồn thuốc chống đông máu heparin chất chống đông lupus Sự có mặt heparin gợi ý thời gian thrombin kéo dài mức trung bình thời gian APTT kéo dài hỗn hợp huyết tương bệnh nhân người bình thường thời điểm sau ủ gợi ý có chất chống đơng lupus Cũng giống đồng kháng thể xảy bệnh nhân mắc Hemophilia bẩm sinh, tự kháng thể kháng yếu tố VIII phần lớn thuộc lớp IgG1 IgG4 Hơn nữa, đồng kháng thể tự kháng thể phản ứng với vùng phân tử yếu tố VIII ( ví dụ vùng A2, A3, C2) gây trở ngại cho tương tác yếu tố VIII với yếu tố IXa, phospholipid yếu tố von Willebrand dẫn tới không hoạt hóa yếu tố VIII gây chức yếu tố VIII chế đông máu nội sinh Các chế sinh học việc sản sinh yếu tố ức chế bệnh hemophilia A mắc phải làm sáng tỏ có chứng phát sinh tự kháng thể suy yếu chế cân miễn dịch thể - chế giúp điều hòa đáp ứng miễn dịch bình thường với yếu tố VIII Trong chế tế bào TCD4+ đặc hiệu cho yếu tố VIII đóng vai trị trung tâm việc tổng hợp kháng thể chống yếu tố VIII quan sát cho thấy chất ức chế tự biến với suy giảm số lượng tế bào TCD4+ liên quan đến HIV Cụ thể, tương tác phức tạp tế bào CD4+ Th1 (kích thích tế bào B sản xuất tạo kháng thể IgG1) Th2 (kích thích tế bào B sản xuất kháng thể IgG4) liên quan đến tổng hợp tự kháng thể chống yếu tố VIII Thật vây, có mối liên hệ dương tính mạnh nống độ chất ức chế tỉ lệ kháng thể chống yếu tố VIII thuộc lớp IgG4 tế bịa Th2 kích thích sản xuất Do kháng thể kháng yếu tố VIII thuộc lớp 13 IgG4 có tương quan với đáp ứng kháng thể kháng yếu tố VIII mạnh hơn, với khả ức chế cao Mặt khác, liệu pháp ức chế miễn dịch thành cơng bệnh hemophilia có liên quan với ưu kháng thể kháng yếu tố VIII tế bào Th1 sinh Sự khác biệt đáng ý tự kháng thể đồng kháng thể chế bất hoạt chúng Hầu hết chất ức chế hemophilia bẩm sinh thuộc type có bất hoạt tuyến tính Những kháng thể tiêu diệt toàn yếu tố VIII huyết tương có nồng độ cao Một vài tự kháng thể dạng type hầu hết thuộc dạng type – khơng bất hoạt tuyến tính khơng ức chế hồn tồn yếu tố VIII có nồng độ chất ức chế cao huyết tương Vì xét nghiệm Bethesda đo độ nồng độ chất ức chế phịng thí nghiệm Các tự kháng thể xuất hemophilia A mắc phải khác với đồng kháng thể xuất hemophilia A bẩm sinh sau điều trị thay Giống đồng kháng thể xuất hemophilia A nặng, chất ức chế yếu tố VIII chủ yếu chuỗi đa clon, thuộc nhóm IgG4 Ngược lại với hemophilia A bẩm sinh tự kháng thể dạng đơn clon thuộc nhóm IgA IgM mô tả bệnh nhân hemophilia A mắc phải liên quan với bệnh máu ác tính Sự khác biệt thứ tự kháng thể đồng kháng thể chế ức chế chúng Các chất ức chế tự kháng thể chủ yếu đánh vào vị trí yếu tố VIII ( vùng A2, A3 chủ yếu vùng C2) Trong đồng kháng thể thường gắn trực tiếp vào vùng A2 C2 gắn vào vùng A3 Hình minh họa vị trí gắn chức epitope chất ức chế tự kháng thể phân tử yếu tơ VIII 14 Hình 5: Cấu trúc phân tử yếu tố VIII 15 Chương 3: Điều trị bệnh hemophilia A mắc phải Điều trị hemophilia A mắc phải bao gồm điều trị cầm máu, loại trừ chất ức chế, điều trị bệnh lý nền, bảo vệ bệnh nhân khỏi chấn thương thủ thuật xâm lấn không cần thiết Một số trường hợp bệnh xuất sau đẻ sau dùng thuốc không cần điều trị, bệnh nhân cần theo dõi sát chất ức chế sinh bệnh cảnh tự sau vài tháng sau đẻ không dùng thuốc Bệnh nhân cần phải quản lý trung tâm huyết học bác sỹ lâm sàng có kinh nghiệm Ngồi ra, việc giáo dục bệnh nhân vấn đề quan trọng, đóng góp thành cơng nhiều cơng tác quản lý thành công bệnh nhân hemophilia A mắc phải 3.1 Điều trị chống chảy máu [3] [4] Tỷ lệ chảy máu nặng đe dọa tính mạng hemophilia mắc phải cao (22-31%) chưa có biện pháp điều trị cầm máu đặc hiệu, gần nhờ đời nhiều chế phẩm cầm máu đặc hiệu tỷ lệ giảm xuống 9% nghiên cứu gần đây.Tỷ lệ tử vong tuần đầu chủ yếu xuất huyết tiêu hóa, xuất huyết phổi, xuất huyết não xuất huyết sau phúc mạc Nguy chảy máu đe dọa tính mạng tới tháng sau có triệu chứng bệnh nhân không điều trị, nồng độ chất ức chế yếu tố VIII thể cao tỷ lệ tử vong lớn Mặc dù khơng phải tất bệnh nhân AHA (hemophilia A mắc phải) cần can thiệp cầm máu, nhiên với bệnh nhân hemophilia A mắc phải chảy máu việc ưu tiên hàng đầu cần làm kiểm soát chảy máu Các trường hợp khối tụ máu sau phúc mạc, sau hầu họng, xuất huyết có khơng có hội chứng khoang, xuất huyết não, xuất huyết tiêu hóa, xuất 16 huyết phổi, chảy máu sau mổ, đái máu nặng chảy từ nhiều vị trí cần điều trị cầm máu Với mảng xuất huyết da dạng mảng chí lan rộng chưa cần điều trị đặc hiệu, cần theo dõi sát Do định điều trị cầm máu cho bệnh nhân ta cần dựa vào triệu chứng lâm sàng nồng độ hemoglobin, hematocrit bệnh nhân Các guidelines khuyến cáo nên điều trị cầm máu bệnh nhân có triệu chứng chảy máu nặng, nghiêm trọng nồng độ chất ức chế hoạt động yếu tố VIII Không có tương quan nồng độ chất ức chế dạng xuất huyết bệnh nhân Nồng độ chất ức chế không ảnh hưởng đến điịnh điều trị ban đầu cầm máu chọn phương pháp điều trị cho bệnh nhân Guidelines khuyến cáo sử dụng yếu tố VIIa aPCC điều trị bệnh nhân có chảy máu nặng với liều VIIa 90 mcg/kg 2-3h ngừng chảy máu aPCC liều 50-100 IU/kg 8-12h tới liều max 200 IU/kg/ngày Điều trị đặc hiệu Yếu tố VIIa aPCC Điều trị thay - chất thay FVIII người khơng sẵn có DDAVP Điều trị thay - khơng sẵn có FVIII lợn Điều trị thay - điều trị đặc Hấp phụ miễn dịch hiệu thất bại Lọc huyết tương Bảng 2: Các phương pháp điều trị cầm máu Điều trị quan trọng số điều trị hemophilia A mắc phải chảy máu điều trị chống chảy máu yếu tố VIIa aPCCs (phức hợp 17 prothrombin hoạt hóa) Cả hai thuốc có hiệu bệnh nhân khơng có chứng chứng minh sản phẩm hiệu hơn, thuốc có ưu điểm nhược điểm riêng tùy đối tượng bệnh nhân Khơng có thời gian điều trị cụ thể, cần trì chảy máu bệnh nhân kiểm soát Thời gian dùng thường dùng từ 24-72h phụ thuộc vào vị trí, loại chảy máu, mức độ nặng chảy máu lâm sàng 3.1.1 Yếu tố VIIa tái tổ hợp Hiệu yếu tố VIIa tái tổ hợp chứng minh bệnh nhân mắc hemophilia A bẩm sinh mắc phải Do yếu tố VIIa tái tổ hợp sử dụng điều trị trường hợp chảy máu tự phát phần lớn trường hợp: - Bolus 45-150 mcg/kg 2-24h - Truyền liên tục 8-50 mcg/kg/h Hiệu hoàn toàn phần khoảng 90% bệnh nhân chảy máu không phẫu thuật, 100% trường hợp chảy máu chấn thương, 86% chảy máu phẫu thuật Do đó, yếu tố VIIa dùng lựa chọn điều trị thay hiệu mà đạt 3.1.2 aPCCs aPCC sử dụng rộng rãi điều trị hemophilia bẩm sinh có chất ức chế yếu tố VIII, kinh nghiệm sử dụng hemophilia A mắc phải hạn chế Liều từ 50-100 IU/kg 8-12h Tối đa 200 IU/kg/d Một nghiên cứu hồi cứu 34 bệnh nhân hemophilia A mắc phải sử dụng aPCC điều trị chảy máu cấp tính với liều 75 IU/kg (n=29) 100 IU/kg (n=5) cho kết 76% bệnh nhân chảy máu mức độ nặng 100% bệnh nhân 18 chảy máu mức độ trung bình cho đáp ứng hồn tồn Chảy máu mức độ trung bình cho thời gian cầm máu nhanh hơn, liều cần truyền so với nhóm chảy máu nặng Một số bệnh nhân dùng liều bolus 100 IU/kg 200 IU/kg báo cáo xuất hội chứng DIC, chống định dùng aPCC cho bệnh nhân có triệu chứng DIC Tuy nhiên chứng gây huyết khối VIIa aPCC hạn chế, trường hợp chảy máu nặng đe dọa tính mạng khơng chống định tuyệt đối sử dụng biện pháp điều trị thay 3.1.3 Yếu tố VIII Trong trường hợp hemophilia A mắc phải với nồng độ chất ức chế thấp điều trị yếu tố VIII Các guideline khuyến cáo nên dùng liều bolus để trung hòa chất ức chế = nồng độ chất ức chế (BU) x thể tích huyết tương (ml) Thường dùng 25-50 IU/kg 6-8h truyền liên tục 3-4 IU/kg/h trì tùy thuộc mức độ nặng chảy máu 3.2.4 Điều trị cầm máu thất bại khi: - Tiếp tục chảy máu, khơng có thay đổi lượng máu theo thời gian Hb không thay đổi giảm số lượng hồng cầu Tăng kích thước chảy máu chẩn đốn hình ảnh Bằng chứng việc tiếp tục chảy máu sau 48h điều trị phù hợp Chảy máu vị trí điều trị cầm máu Đau tăng lên trường hợp có khối máu tụ dù điều trị 3.2 Điều trị loại trừ chất ức chế Mọi bệnh nhân hemophilia A mắc phải cần điều trị thuốc ức chế miễn dịch chẩn đốn để khơi phục lại đơng cầm máu bình thường thể Một nghiên cứu 215 bệnh nhân tác giả Green cộng tỷ lệ tử vong 22% 87% chảy máu nặng 19 không điều trị Một nghiên cứu khác 64% 28 bệnh nhân không điều trị tử vong biến chứng liên quan đến chất ức chế Mặc dù có 35% bệnh nhân tự thuyên giảm mà khơng cần điều trị 3.2.1 Corticoid thuốc độc tế bào Khoảng 20 năm phác đồ điều trị thuốc ức chế miễn dịch thành công sử dụng đơn độc corticoid phối hợp với cyclophosphamide Gần rituximab kháng thể đơn dòng kháng CD20 đưa vào danh mục thuốc điều trị thải trừ chất ức chế hemophilia A Điều trị ban đầu thường sử dụng corticoid đơn độc corticoid phối hợp với cyclophosphamide đặc biệt bệnh nhân điều trị corticoid có bệnh khác Nếu không đáp ứng sau 4-6 tuần, điều trị rituximab phối hợp rituximab corticoid Các thuốc độc tế bào azathioprine, vincristine, mycophenolate cyclosporin đưa vào sử dụng Một số nghiên cứu hồi cứu so sánh sử dụng corticoid đơn độc cyclophosphamide cyclophosphamide phối hợp corticoid cho kết 42% bệnh nhân đáp ứng với corticoide đơn độc 50% đáp ứng với cyclophosphamide liệu trình phối hợp Guidelines khuyến cáo bệnh nhân hemophilia A mắc phải cần điều trị thải trừ tự kháng thể corticoid đơn độc phối hợp với cyclophosphamide Guidelines gợi ý sử dụng corticoid với liều 1mg/kg/d uống đơn độc phối hợp với cyclophosphamide 1.5-2 mg/kg/d 4-6 tuần để loại trừ chất ức chế 20 Với phác đồ này, nghiên cứu Anh chứng minh 60-70% bệnh nhân thải trừ chất ức chế thành công với prednisolon liều 1mg/kg/d 7080% với phối hợp prednisolon cyclophosphamide 3.2.2 Rituximab Nếu thất bại với điều trị ức chế miễn dịch chống định với thuốc ức chế miễn dịch, nên sử dụng rituximab để điều trị cho bệnh nhân Liều 375 mg/m2/tuần tuần lựa chọn để điều trị thải trừ chất ức chế bệnh nhân hemophilia A mắc phải Tuy nhiên thuốc mới, thơng tin kinh nghiệm sử dụng hạn chế so với điều trị cổ điển nhiên hiệu rõ rệt với bệnh nhân chống định dùng chất ức chế miễn dịch Một số nghiên cứu đối chứng gần 79% bệnh nhân lui bệnh sau liệu trình 3.2.3 IVIG IVIG nghiên cứu sử dụng điều trị thải trừ chất ức chế yếu tố VIII nhiên với liều điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu mạn tính (0.4 g/kg/d tiêm tĩnh mạch ngày 1g/kg/d ngày) 10% thành cơng nhóm có nồng độ chất ức chế thấp (60%) khơng phát chất ức chế huyết tương bẹnh nhân (