NGHIÊN cứu NỒNG độ ACID HYALURONIC và PEPTID có NITƠ tận của PROCOLLAGEN TYPE III HUYẾT THANH ở các BỆNH NHÂN BỆNH GAN mạn

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI PHAN THỊ THANH NHÀN NGHI£N CứU NồNG Độ ACID HYALURONIC Và PEPTID Có NITƠ TậN CủA PROCOLLAGEN TYPE III HUYếT THANH ở CáC BệNH NHÂN BƯNH GAN M¹N Chun ngành : Hóa sinh Mã số : ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Phạm Thiện Ngọc HÀ NỘI – 2019 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT BGM : bệnh gan mạn PIIIP NP : procollagen type III N-terminal peptide HA : hyaluronic acid ECM : chất nền ngoại bào NAFLD : bệnh gan nhiễm mỡ ko do rượu NC : nhóm chứng VGVR : viêm gan virut mạn XGR : xơ gan rượu MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3 1.1 Bệnh gan mạn tính 3 1.1.1 Khái niệm 3 1.1.2 Nguyên nhân 4 1.1.3 Chẩn đoán .5 1.2 Xơ gan rượu 5 1.2.1 Tổng quan xơ gan 5 1.2.2 Xơ gan rượu 6 1.2.3 Chẩn đoán xơ gan rượu 6 1.2.4 Các biến chứng của xơ gan .7 1.2.5 Tiên lượng của xơ gan .8 1.3 Viêm gan virut mạn tính 9 1.3.1 Viêm gan virut B mạn .9 1.3.2 Viêm gan virut C mạn 10 1.4 Xơ hóa gan 11 1.4.1 Khái niệm 11 1.4.2 Cơ chế bệnh sinh 12 1.4.3 Các giai đoạn và mức độ xơ hóa 13 1.4.4 Vai trị của đánh giá xơ hóa gan 14 1.5 Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan .14 1.5.1 Sinh thiết gan 15 1.5.2 Chẩn đốn hình ảnh .16 1.5.3 Chỉ điểm sinh học 17 1.6 Hyaluronic acid 19 1.6.1 Lịch sử phát hiện 19 1.6.2 Cấu tạo và chức năng 19 1.6.3 Ứng dụng trong lâm sàng 21 1.7 PIIIP NP 22 1.8 Các nghiên cứu liên quan đến đề tài 22 1.8.1 Nghiên cứu nước ngoài 22 1.8.2 Nghiên cứu trong nước 23 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .24 2.1 Đối tượng nghiên cứu 24 2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu .24 2.3 Phương pháp nghiên cứu .24 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu .24 2.3.2 Mẫu nghiên cứu 25 2.3.3 Biến số và chỉ số nghiên cứu 25 2.3.4 Sơ đồ nghiên cứu 27 2.3.5 Các bước tiến hành 28 2.4 Sai số và khống chế sai số 29 2.5 Quản lí và phân tích số liệu 29 2.6 Đạo đức trong nghiên cứu 29 CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ 30 3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 30 3.2 Khảo sát nồng độ HA, PIIIP NP ở các nhóm bệnh nhân .30 3.3 So sánh một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng chẩn đoán bệnh gan mạn với HA và PIIIP NP .33 CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 35 DỰ KIẾN KẾT LUẬN 35 DỰ KIẾN KHUYẾN NGHỊ .35 TÀI LIÊU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Child – Pugh 1991 8 Bảng 1.2 Phân loại các phương pháp đánh giá xơ hóa gan 14 Bảng 1.3 Các chỉ điểm sinh học gián tiếp chính 17 Bảng 2.2 Các biến số nghiên cứu 26 Bảng 3.1 Nồng độ HA, PIIIP NP ở các nhóm 30 Bảng 3.2 Nồng độ HA, PIIIP NP trung bình theo tuổi 31 Bảng 3.3 Nồng độ HA, PIIIP NP trung bình ở nhóm bệnh theo ngun nhân gây bệnh 31 Bảng 3.4 Nồng độ HA, PIIIP NP trung bình của bệnh nhân xơ gan theo phân độ Child – Pugh .32 Bảng 3.5 Thay đổi thông số máu (giá trị trung bình và độ lệch chuẩn) .32 Bảng 3.6 Giá trị chẩn đoán của HA, PIIIP NP trong các bệnh gan mạn 33 Bảng 3.7 Tương quan của HA với dữ liệu lâm sàng và xét nghiệm bằng các xét nghiệm không tham số Spearman 33 Bảng 3.8 Tương quan của PIIIP NP với dữ liệu lâm sàng và các xét nghiệm lâm sàng bằng các xét nghiệm không tham số Spearman .34 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Đặc điểm về tuổi .30 Biểu đồ 3.2 Đặc điểm về giới .30 Biểu đồ 3.3 Đặc điểm chỉ số khối cơ thể BMI .30 Biểu đồ 3.4 Đặc điểm về nguyên nhân gây bệnh 30 Biểu đồ 3.5 Đặc điểm trên siêu âm gan 30 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Trình tự gây bệnh của tiến triển bệnh gan mãn tính 4 Hình 1.2 Kiểu hình và các đặc tính của tế bào sao hoạt hóa 13 Hình 1.3 Cấu trúc của HA 20 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh gan mạn là một quá trình bệnh đan xen sự phá hủy và tái tạo dần dần nhu mô gan với diễn biến trên 6 tháng, bao gồm một loạt các bệnh lý gan gồm viêm gan mạn tính, xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan BGM là một vấn đề sức khỏe toàn cầu nghiêm trọng tuy nhiên chưa được đánh giá cao do sự tiến triển thầm lặng [1] BGM được ước tính khoảng 844 triệu người mắc trên tồn thế giới trong đó 2 triệu người tử vong mỗi năm [2] Theo Hiệp hội Nghiên cứu Gan mật Châu Âu năm 2013, 4 nguyên nhân chính gây BGM bao gồm cả xơ gan và ung thư gan là virút viêm gan B, C, rượu và NAFLD [3] Tần suất bệnh gan mạn trên thế giới ngày càng tăng không chỉ ở Châu Âu mà cả ở Châu Á do tần suất bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu ngày càng gia tăng, trong khi đó bệnh gan mạn do rượu và vi-rút viêm gan B, C vẫn chưa giảm [4] Theo Younossi ZM tại Hoa Kỳ (2011) : từ 1998 đến 2008 tần suất bệnh gan mạn là 11,78% (1988-1994), 15,66% (1999-2004) và 14,78% (2005-2008) [5] Việt Nam được xếp vào vùng dịch tễ lưu hành cao của vi-rút viêm gan B Theo một số nghiên cứu, tỷ lệ nhiễm vi-rút viêm gan B từ 16% - 20% [6], [7], [8] Tần suất nhiễm vi-rút viêm gan C ở nước ta cũng khá cao (6,1%) [9] Hầu hết bệnh gan mạn do bất cứ nguyên nhân gì nếu khơng được điều trị đều dẫn đến xơ hóa gan, cuối cùng tiến triển đến xơ gan và ung thư gan Đánh giá mức độ xơ hóa gan rất cần thiết trong chỉ định điều trị, theo dõi và tiên lượng bệnh gan mạn, góp phần quan trọng nhằm giảm tỷ lệ tiến triển đến xơ gan và ung thư gan [10] 2 Có nhiều phương pháp chẩn đốn bệnh gan mạn trong đó sinh thiết gan được cho là tiêu chuẩn vàng Tuy nhiên, sinh thiết gan là một thủ tục xâm lấn có nguy cơ biến chứng và độ nhạy của nó trong chẩn đốn xơ gan là không tuyệt đối và lỗi lấy mẫu rất phổ biến [11] Do vậy, việc sử dụng các xét nghiệm hay thủ thuật ít/khơng xâm lấn được ưu tiên hơn vì dễ thực hiện và thuận tiện cho việc đánh giá giai đoạn đầu sử dụng thuốc cũng như theo dõi đáp ứng điều trị Chẩn đoán xơ gan không xâm lấn bao gồm các yếu tố lâm sàng, xét nghiệm máu, hình ảnh học và đặc biệt là các chất đánh dấu xơ hóa gan trong máu như axit hyaluronic, PIII NP, α2-macroglobulin, haptoglobin, γ-globulin, apolipoprotein A1, TIMP-1, …đang là khuynh hướng được chú ý và nghiên cứu sâu rộng hiện nay [12], [13], [14], [15] Tại Việt Nam, những nghiên cứu về vai trò của HA và PIIIP NP trong đánh giá xơ hóa gan rất ít Vì vậy tơi thực hiện nghiên cứu này với nhằm đánh giá ảnh hưởng của bệnh gan mạn từ các nguyên nhân khác nhau và mức độ nghiêm trọng lâm sàng của xơ gan với nồng độ HA và PIIIP NP huyết thanh Mục tiêu: 1 Khảo sát nồng độ HA và PIIIP NP ở các bệnh nhân mắc bệnh gan mạn 2 Đánh giá mối liên quan của nồng độ HA, PIIIP với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Bệnh gan mạn tính 1.1.1 Khái niệm Bệnh gan mạn là một quá trình bệnh gồm sự phá hủy và tái tạo dần dần nhu mô gan dẫn đến xơ hóa gan và xơ gan Bệnh diễn biến trên 6 tháng, bao gồm một loạt các bệnh lý gan gồm viêm gan mạn tính, xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan BGM được ước tính khoảng 844 triệu người mắc trên tồn thế giới trong đó 2 triệu người tử vong mỗi năm [2] So sánh với một số vấn đề sức khỏe toàn cầu khác như đái tháo đường (422 triệu người mắc trong đó 1,6 triệu người chết mỗi năm) [16], bệnh phổi (650 triệu người mắc trong đó 6,17 triệu người chết mỗi năm) [17], bệnh tim mạch (540 triệu người mắc trong đó 17,7 triệu người chết mỗi năm) [17,18] Như vậy có thể thấy BGM cũng là một vấn đề sức khỏe nghiêm trọng trên thế giới tuy nhiên chưa được đánh giá đúng đắn do sự tiến triển âm thầm, các triệu chứng khởi phát muộn và khi phát hiện thường ở giai đoạn tiến triển của bệnh Hầu hết bệnh gan mạn do bất cứ nguyên nhân gì nếu khơng được điều trị đều dẫn đến xơ hóa gan, cuối cùng tiến triển đến xơ gan và ung thư gan 4 Hình 1.1 Trình tự gây bệnh của tiến triển bệnh gan mãn tính Các loại tổn thương khác nhau đối với tế bào gan kích hoạt phản ứng viêm Những sự kiện này kích hoạt HSC để chuyển hóa thành ma trận tạo ra MFB, dẫn đến xơ hóa gan Xơ hóa gan là quyết định, bởi vì sự tiến triển của nó sẽ dẫn đến xơ gan và cuối cùng là ung thư biểu mơ tế bào gan (HCC) hoặc q trình hồi phục của nó sẽ cho kết quả tốt [19] 1.1.2 Nguyên nhân Theo Hiệp hội Nghiên cứu Gan mật Châu Âu năm 2013, 4 nguyên nhân chính gây bệnh gan mạn là nhiễm virút viêm gan B, C; lạm dụng rượu và NAFLD [3] Tần suất bệnh gan mạn trên thế giới ngày càng tăng không chỉ ở Châu Âu mà cả ở Châu Á do tần suất bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu ngày càng gia tăng, trong khi đó bệnh gan mạn do rượu và vi-rút viêm gan B, C vẫn chưa giảm [4] Sự tiến triển của BGM phụ thuộc vào sự kết hợp các nguyên nhân 34 Child – Pugh A Child – Pugh B Child – Pugh C Tổng số Bảng 3.5 Thay đổi thông số máu (giá trị trung bình và độ lệch chuẩn) Thông số máu NC VGVR XGR Hb PLT AST ALT GGT ALBU BILIRUBIN HA PIIIP NP Bảng 3.6 Giá trị chẩn đoán của HA, PIIIP NP trong các bệnh gan mạn Bệnh gan mạn HA XGR VGVR PIIIP NP XGR VGVR Cut off Độ nhạy Độ đặc hiệu 3.3 So sánh một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng chẩn đoán bệnh gan mạn với HA và PIIIP NP 35 Bảng 3.7 Tương quan của HA với dữ liệu lâm sàng và xét nghiệm bằng các xét nghiệm không tham số Spearman Biến n Hệ số tương quan p Tuổi Giới Bệnh não – gan Cổ trướng HC BC TC Bilirubin huyết thanh Albumin AST ALT GGT URE CRE PT% Điểm Child – Pugh Bảng 3.8 Tương quan của PIIIP NP với dữ liệu lâm sàng và các xét nghiệm lâm sàng bằng các xét nghiệm không tham số Spearman Biến Tuổi Giới Bệnh não – gan Cổ trướng HC BC TC Bilirubin huyết thanh Albumin AST ALT GGT URE n Hệ số tương quan p 36 CRE PT% Điểm Child – Pugh 37 CHƯƠNG 4 DỰ KIẾN BÀN LUẬN DỰ KIẾN KẾT LUẬN DỰ KIẾN KHUYẾN NGHỊ TÀI LIÊU THAM KHẢO 1 Marcellin P, Kutala BK (2018) Liver diseases: A major, neglected global public health problem requiring urgent actions and large-scale screening Liver Int., 38(1), 2–6 2 Byass P (2014) The global burden of liver disease: a challenge for methods and for public health BMC Med, 12, 159 3 Blachier M, Leleu H, Peck-Radosavljevic M, et al (2013) The burden of liverdisease in Europe: a review of available epidemiological data J Hepatol, 58 (3), 593-608 4 Wong VW (2013) Nonalcoholic fatty liver disease in Asia: a story of growth J Gastroenterol Hepatol, 28(1), 18-23 5 Younossi ZM, Stepanova M, Afendy M (2011) Changes in the prevalence of the most common causes of chronic liver diseases in the United States from 1988 to 2008 Clinical gastroenterology and hepatology: the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association, 9(6), 524-530 6 Phạm Văn Lình, Trần Thị Minh Diễm và cs (2005), Khảo sát tình hình nhiễm, nguy cơ lây truyền virus viêm gan B và C tại tỉnh Thừa Thiên Huế và đề xuất biện pháp dự phòng lây nhiễm cho cộng đồng, Đề tài nghiên cứu khoa học cấp tỉnh, Trường Đại học Y Khoa Huế 7 WHO http://www.wpro.who.int/vietnam/topics/hepatitis/factsheet/vi/ 8 Cao Ngọc Nga, Phạm Thị Lệ Hoa, Nguyễn Đỗ Nguyên (2003) Nhiễm virus viêm gan B ở người đi chủng ngừa tại Thành phố Hồ Chí Minh năm 2001-2002 Tạp chí Y học Thực hành, 2(442+443), 111-113 9 Nguyen LH (2013) Systematic review: Asian patients with chronic hepatitis C infection Aliment Pharmacol Ther, 37(10), 921-936 10 D'Amico G, Morabito A, Pagliaro L, Marubini E (1986) Survival and prognostic indicators in compensated and decompensated cirrhosis PubMed, Dig Dis Sci., 31(5), 468-75 11 Bùi Hữu Hoàng (2000) Sinh thiết gan trong viêm gan siêu vi C Viêm gan siêu vi C- từ cấu trúc siêu vi đến điều trị, NXB Y học 12 Lu L et al (2003) Relationship between clinical and pathologic findings in patients with chronic liver diseases World J Gastroenterol, 9, 2796-2800 13 Nezam H Afdhal, Nunes David (2004) Evaluation of liver fibrosis: a concise review Am J Gast, 1160-1174 14 Oberti F, Valsesia E, Pilette C (1997) Non-invasive diagnosis of hepatic fibrosis or cirrhosis Gastroenterology, 113, 1609-1616 15 Scott L Friedman (2003) Liver fibrosis-from bench to bedside J Hepatol, 38, S38-S53 16 Emerging Risk Factors Collaboration, Sarwar N, Gao P, et al (2010) Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies Lancet Lond Engl., 375, 2215-2222 17 Ward BW, Schiller JS, Goodman RA (2014) Multiple chronic conditions among US adults: a 2012 update Prev Chronic Dis., 11, E62 18 GBD 2016 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators (2017) Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016 Lancet Lond Engl., 390, 1211-1259 19 Ralf Weiskirchen, Frank Tacke (2016) Liver fibrosis: Which mechanisms matter? Clinical Liver Disease (Hoboken),8(4), 94–99 20 Lưu Bích Ngọc, Nguyễn Thị Thiềng (2018) Tiêu dùng rượu bia ở Việt Nam Nhà xuất bản Đại học Kinh tế Quốc dân 21 P P Anthony, K G Ishak et al (1977) The morphology of cirrhosis: definition, nomenclature, and classification Bull World Health Organ, 55(4), 521–540 22 Gennaro D’Amico (2014) The clinical course of cirrhosis Population based studies and the need of personalized medicine Journal of hepatology, 60(2), 241–242 23 Fleming KM et al (2012) All cause mortality in people with cirrhosis compared with the general population: a population-based cohort study Liver International, 32(1), 79-84 24 Dam Fialla A et al (2012) Incidence, etiology and mortality of cirrhosis: a population-based cohort study , 47(6), 702-9 25 Wheeler MD, et al (2001) The role of Kupffer cell oxidant production in early ethanol-induced liver disease Free Radic Biol Med, 31, 1544–1549 26 Maher JJ, Zia S, Tzagarakis C (1994) Acetaldehyde-induced stimulation of collagen synthesis and gene expression is dependent on conditions of cell culture: studies with rat lipocytes and fibroblasts Alcohol Clin Exp Res, 18, 403–409 27 Tổng hội Y học Việt Nam (2009) Phác đồ điều trị xơ gan tiến triển Phác đồ điều trị xơ gan tiến triển, Bệnh viện Bạch Mai 28 Gennaro D'Amico (2006) Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis: A systematic review of 118 studies Journal of hepatology, 44(1), 217–231 29 Jay HH (2007), Chronic hepatitis, Goldman: Cecil Medicine, 23rd, Saundes Elsevier, 336-356 30 Jules LD (2012), Chronic Hepatitis, Harrison’s Gastroenterology and Hepatology, 17th, Mc Graw Hill Medical, 390-414 31 Bộ Y tế (2014) Phác đồ chẩn đoán và điều trị viêm gan B mạn 32 Bộ Y tế (2016) Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh viêm gan virut C 33 Benyon RC, Iredale JP (2000) Is liver fibrosis reversible? Gut., 46, 443–446 34 Friedman SL (2000) Molecular regulation of hepatic fibrosis, an integrated cellular response to tissue injury J Biol Chem, 275(4), 2247-2250 35 Poynard T, Ratziu V, Benmanov Y, et al (2000) Fibrosis in Patients with Hepatitis C: Detection and Significance: Detection and Significance Semin Liver Dis, 20(1) 36 Frulio N, Trillaud H, et al (2013) Ultrasound elastography in liver Diagnostic and interventional imaging, 94 (5), 515-534 37 Bravo AA, Sheth SG, Chopra S (2001) Liver biopsy The New England journal of medicine, 344(7), 495-500 38 Nguyen D, Talwalkar JA (2011) Noninvasive assessment of liver fibrosis Hepatology, 53(6), 2107-2110 39 Regev A, Berho M, Jeffers, et al (2002) Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection Am J Gastroenterol, 97(10), 2614-2618 40 CDC (2012) Summary Health Statistics for U.S Adults: 2010 Table 8 Available from: http://www.cdc.gov/nchs/data/series/sr_10/sr10_252.pdf 41 Cholongitas E, Senzolo M, Standish R, et al (2006) A systematic review of thequality of liver biopsy specimens American journal of clinical pathology, 125(5), 710-721 42 Don CR, Stephen HC, Zachary DG, et al (2009) AASLD Position paper: Liverbiopsy Hepatology, 49(3) 43 Colombo S, Buonocore M, Del Poggio A (2012) Head-to-head comparison of transient elastography (TE), real-time tissue elastography (RTE), and acoustic radiation force impulse (ARFI) imaging in the diagnosis of liver fibrosis J Gastroenterol, 47(4), 461469 44 Singh S, Venkatesh S K, Wang Z, et al (2015) Diagnostic performance of magnetic resonance elastography in staging liver fibrosis: a systematic review and meta-analysis of individual participant data Clinical gastroenterology and hepatology: the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association, 13(3), 440-451 45 Wai CT, Greenson JK, Fontana RJ, et al (2003) A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C.Hepatology, 38, 518-526 46 Ferraioli G, Tinelli C, Dal Bello B (2012) Accuracy of real-time shear wave elastography for assessing liver fibrosis in chronic hepatitis C: a pilot study Hepatology, 56(6), 2125-2133 47 Lin ZH, Xin YN, Dong QJ (2011) Performance of the aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index for the staging of hepatitis Crelated fibrosis: an updated meta-analysis Hepatology, 53(3), 726-736 48 Vallet-Pichard A, Mallet V, Nalpas B, et al (2007) FIB-4: an inexpensive and accurate marker of fibrosis in HCV infection comparison with liver biopsy and fibrotest Hepatology, 46(1), 32-36 49 Perez-Gutierrez, O Z., Hernandez-Rocha (2013) Validation study of systems for noninvasive diagnosis of fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease in Latin population Annals of hepatology, 12(3), 416-424 50 Poynard T, Morra R, Halfon P, et al (2007) Meta-analyses of FibroTest diagnostic value in chronic liver disease BMC Gastroenterol, 7:40 51 Chou R, Wasson N (2013) Blood tests to diagnose fibrosis or cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection: a systematic review Ann Intern Med, 158(11), 807-820 52 Naveau S, Gaudé G, Asnacios A, et al (2009) Diagnostic and prognostic values of noninvasive biomarkers of fibrosis in patients with alcoholic liver disease Hepatology, 49(1), 97-105 53 Necas J, Bartosikova L, Brauner P, Kolar J (2008) Hyaluronic acid (hyaluronan): a review Vet Med, 53(8), 397-411 54 Wong GLH (2013) Update of liver fibrosis and steatosis with transient elastography (Fibroscan) Gastroenterol Rep 55 Halfon P, Bourliere M, Penaranda G, et al (2005) Accuracy of hyaluronic acid level for predicting liver fibrosis stages in patients with hepatitis C virus Comp Hepatol, 4:6 56 Wong CS, Gibson PR (1998) Effects of eating on plasma hyaluronan in patients with cirrhosis: its mechanism and influence on clinical interpretation J Gastroenterol Hepatol, 13(12), 1218-24 57 Toole BP (2012) Hyaluronan promotes the malignant phenotype Glycobiology, 12(3), 37-42 58 Fraser JR, Laurent TC, Laurent UB (1997) Hyaluronan: its nature, distribution, functions and turnover J Intern Med, 242(1), 27-33 59 George J, Stern R (1998) Serum hyaluronan and hyaluronidase: very early markers of toxic liver injury Clin Chim Acta, 348(1-2), 189-97 60 Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW (2003) Harperʼs illustrated biochemistry 61 Jiang D, Liang J, Noble PW (2011) Hyaluronan as an immune regulator in human diseases Physiol Rev, 91(1), 221-64 62 Kopke-Aguiar LA, Martins JR, Passerotti CC, Toledo CF, Nader HB, Borges DR (2002) Serum hyaluronic acid as a comprehensive marker to assess severity of liver disease in schistosomiasis Acta Trop, 84(2), 117-26 63 Fraser JR, Appelgren LE, Laurent TC (1983) Tissue uptake of circulating hyaluronic acid A whole body autoradiographic study Cell Tissue Res, 233(2), 285-93 64 Idobe Y, Murawaki Y, Ikuta Y, Koda M, Kawasaki H (1998) Postprandial serum hyaluronan concentration in patients with chronic liver disease Intern Med, 37(7), 568-75 65 Tangkijvanich P, Kongtawelert P, Pothacharoen P, Mahachai V, Suwangool P, Poovorawan Y (2003) Serum hyaluronan: a marker of liver fibrosis in patients with chronic liver disease Asian Pac J Allergy Immunol, 21(2), 115-20 66 Stern R, Jedrzejas MJ (2006) Hyaluronidases: their genomics, structures, and mechanisms of action Chem Rev, 106(3), 818-39 67 Liu X, Wu H, Byrne M, et al (1997) Type III collagen is crucial for collagen I fibrillogenesis and for normal cardiovascular development Proc Natl Acad Sci USA, 94, 1852–6 68 Nojgaard C, Johansen JS, Christensen E, et al (2003) Serum levels of YKL-40 and PIIINP as prognostic markers in patients with alcoholic liver disease J Hepatol, 39, 179–86 69 Baranova A, Lal P, Birerdinc A, et al (2011) Non-Invasive markers for hepatic fibrosis BMC Gastroenterol, 11, 91–6 70 Parsian H, Nouri M, Rahimipour A, et al (2011) Liver Biopsy Comparison of five liver fibrosis indexes with serum levels of laminin and N terminal peptide of procollagen type III in chronic hepatitis patients 343–60 71 Sarah D, Berry SD, Vasan S, et al (2013) Procollagen type III Nterminal peptide (PIIINP) and lean mass: a cross-sectional study J Fraility Aging, 2,129–34 72 Patel K, Lajoie A, Heaton S et al (2003) Clinical use of hyaluronic acid as a predictor of fibrosis change in hepatitis C J Gastroenterol Hepatol, 18(3), 253-7 73 Montazeri G, Estakhri A, Mohamadnejad M et al (2005) Serum hyaluronate as a non-invasive marker of hepatic fibrosis and inflammation in HBeAg-negative chronic hepatitis B BMC Gastroenterol, 5, 32 74 Zhang YX, Wu WJ, Zhang YZ et al (2008) Noninvasive assessment of liver fibrosis with combined serum aminotransferase/platelet ratio index and hyaluronic acid in patients with chronic hepatitis B World J Gastroenterol, 14(46), 7117-21 75 Monika Gudowska et al (2016) Hyaluronic acid concentration in liver diseases Clin Exp Med, 16(4), 523–528 76 Monika Gudowska et al (2017) High serum N-terminal propeptide of procollagen type III concentration is associated with liver diseases Prz Gastroenterol., 12(3), 203–207 77 Lâm Hoàng Cát Tiên, Bùi Hữu Hoàng và cs (2011) Giá trị của acid hyaluronic trong chẩn đốn khơng xâm lấn xơ gan cịn bù, Tạp chí Y học, Y học TP HCM tập 15, phụ bản số 1 78 Nguyễn Văn Tuấn (2008) Ước tính cỡ mẫu, Y học Thực chứng, Nhà xuất bản y học, tr 93-95 PHỤ LỤC PHỤ LỤC 1 ĐÁNH GIÁ MỨC ĐỘ XƠ HÓA GAN BẰNG SINH THIẾT GAN VÀ CÁC BIỆN PHÁP KHÔNG XÂM NHẬP (Ban hành kèm theo Quyết định số /QĐ-BYT ngày tháng năm 2016 của Bộ trưởng Bộ Y tế) Bảng điểm Metavir 2 FibroScan F0-Khơng xơ hóa F0: 1-5 kPa F1-Xơ hóa khoảng cửa khơng có vách ngăn F1: 5-7 kPa F2-Xơ hóa khoảng cửa với vài vách ngăn F2: 7,1-9,5 kPa F3-Nhiều vách ngăn nhưng chưa có xơ gan F3: 9,6-12,5 kPa F4- xơ gan F4: >12,5 kPa APRI APRI = AST của bệnh nhân x 100 /AST giới hạn trên mức bình thường theo phịng XN Tiểu cầu (G/L) APRI < 0,5 : F0-F1 APRI 0,5 - 1,0 : F2 APRI 1,0 - 2 : F3 APRI >2 : F4 (AST giới hạn trên mức bình thường theo phòng XN: thường bằng 40 UI/L) FIB-4 (Fibrosis -4) Tuổi (năm) x ALT (U/L) FlB-4 = Tiểu cầu (G/L)x FIB-4: < 1,45 : F0-F1 FlB-4: 1,45 - 3,25 : đánh giá thêm bằng Fibroscan FIB > 3,25 : F2-F4 Phân loại xơ gan theo Child-Pugh Nội dung Bilirubin toàn phần mg/dL (mmol/L) Albumin huyết thanh g/L (mmol/L) INR hoặc Thời gian Prothrombine (giây: s) Cổ trướng Hội chứng não gan Điểm số 1 2 3 < 2 (< 34) 2-3 (34-50) > 3 (> 50) > 35 (> 507) 28-35 (406-507) < 28 (< 406) < 1,7 1,71-2,30 > 2,30 6 Khơng Nhẹ/trung bình (đáp ứng với lợi tiểu) Nặng (Không đáp ứng với thuốc lợi tiểu) Khơng Mức độ I-II (hoặc có Mức độ III-IV thể kiểm sốt với (hoặc khơng phục thuốc) hồi) Phân loại: Mức độ A: 5-6 điểm, mức độ B: 7-9 điểm; mức độ C: 10-15 điểm Xơ gan mất bù: Child Pugh B hoặc C Phân loại BMI PHÂN LOẠI BMI Gầy < 18,5 Bình thường Béo phì 18,5-22,9 Dư cân 23-24,9 Béo độ 1 25-29,9 Béo độ 2 ≥30 ... hưởng của bệnh gan mạn từ các nguyên nhân khác nhau và mức độ nghiêm trọng lâm sàng của xơ gan với nồng độ HA và PIIIP NP huyết thanh Mục tiêu: 1 Khảo sát nồng độ HA và PIIIP NP ở các bệnh nhân. .. chung của đối tượng nghiên cứu 30 3.2 Khảo sát nồng độ HA, PIIIP NP ở các nhóm bệnh nhân .30 3.3 So sánh một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng chẩn đoán bệnh gan mạn với HA và PIIIP... 3.2 Nồng độ HA, PIIIP NP trung bình theo tuổi 31 Bảng 3.3 Nồng độ HA, PIIIP NP trung bình ở nhóm bệnh theo nguyên nhân gây bệnh 31 Bảng 3.4 Nồng độ HA, PIIIP NP trung bình của bệnh