NGHIÊN cứu NỒNG độ PHOSPHO máu ở BỆNH NHÂN THẬN NHÂN tạo CHU kỳ và ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ lọc BẰNG PHƯƠNG PHÁP THẨM TÁCH SIÊU lọc bù DỊCH TRỰC TIẾP từ DỊCH lọc hemodiafiltration (hdf online)

BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHOA THẬN NHÂN TẠO ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CẤP CƠ SỞ nghiªn cøu nång độ phospho máu bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ đánh giá hiệu lọc phơng pháp thẩm tách siêu lọc bù dịch trực tiếp từ dịch läc - Hemodiafiltration (HdfOnline) Chủ nhiệm đề tài: TS.BS Nguyễn Hữu Dũng Tham gia nghiên cứu: Ths BS Hoàng Trung Phong Ths BS Hoàng Anh Trung Hà Nội - 2017 MỤC LỤC TÊN ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ PHOSPHO MÁU Ở BỆNH NHÂN THẬN NHÂN TẠO CHU KỲ VÀ ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ LỌC BẰNG PHƯƠNG PHÁP THẨM TÁCH SIÊU LỌC BÙ DỊCH TRỰC TIẾP TỪ DỊCH LỌC -Hemodiafiltration (HDF-Online) Chủ nhiệm đề tài: TS.BS Nguyễn Hữu Dũng Tham gia nghiên cứu: Ths BS Hoàng Trung Phong Ths BS Hoàng Anh Trung ĐẶT VẤN ĐỀ Suy thận mạn hội chứng lâm sàng sinh hoá tiến triển mạn tính qua nhiều năm, hậu xơ hoá nephron, gây giảm từ từ mức lọc cầu thận dẫn đến tình trạng tăng nitơ phi protein máu ure, creatinin Khi mức lọc cầu thận < 10 ml/phút bệnh nhân cần điều trị thay thận suy lọc máu ghép thận (1) (2) (3) Suy thận mạn có nhiều biến chứng biến chứng tim mạch, rối loạn nước, điện giải thăng kiềm toan, rối loạn cân Calci- Phospho, biến chứng thần kinh tiêu hóa… Đặc biệt, biến chứng thường gặp bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ, thời gian lọc máu lâu biến chứng nặng, biến chứng rối loạn calci-phospho gặp tương đối phổ biến (4) [Error: Reference source not found] Rối loạn calci-phospho lâu ngày gây cường cận giáp thứ phát, loạn dưỡng xương, đau xương, gãy xương bệnh lý, lắng đọng Calci xương, ảnh hưởng đến chất lượng sống bệnh nhân [Error: Reference source not found] [Error: Reference source not found], đặc biệt Calci hoá mạch máu mạch vành gây hẹp mạch vành đưa đến suy vành, nhồi máu tim – nguyên nhân tử vong hàng đầu trung tâm thận nhân tạo giới (5) (6)[Error: Reference source not found] [Error: Reference source not found] Hemodiafiltration online- HDF-OL phương thức lọc máu, áp dụng màng lọc có hệ số siêu lọc cao, cao chế thẩm tách siêu lọc máu bù dịch trực tiếp từ dịch lọc đem lại hiệu tốt, có tác dụng loại bỏ chất có trọng lượng phân tử nhỏ, trung bình, có phospho số cytokine Loại bỏ phospho máu, giúp phá vỡ vòng xoắn bệnh lý rối loạn calciphospho, biện pháp để phòng ngừa biến chứng rối loạn calciphospho gây (7) (8) Do tiến hành đề tài với mục tiêu : Nhận xét nồng độ phospho máu bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ Đánh giá hiệu lọc phospho máu phương thức HDF - Online TỔNG QUAN 1.1 Sinh lý học calci - phospho máu Calci diện thể với số lượng lớn cation khác Ở người cân nặng 50kg, tổng lượng trung bình Calci phospho là: Calci: 750mg (1,5% trọng lượng thể), phospho: 500mg (1% trọng lượng thể) Phân bố: - 99% Calci xương răng, 1% dịch ngoại bào - 70% phosphat xương răng, 29% tế bào 1% dịch ngoại bào 1.1.1 Dạng Calci phosphat dịch ngoại bào * Dạng Calci huyết Nồng độ Calci huyết tương 9,4mg% (2,4mM/L) Có dạng Calci huyết tương: - Dạng gắn với protein albumin globulin (41%): dạng không khuếch tán qua mao mạch - Dạng gắn với ion khác tạo thành hợp chất không phân ly citrat Calci, bicarbonat Calci… (9%): dạng khuếch tán qua mao mạch - Dạng ion (50%): dạng khuếch tán qua mao mạch màng tế bào Dạng đóng vai trò quan trọng trình sống xảy thể * Dạng phosphat Tổng lượng phosphat vô huyết tương 4mg% thường có hai dạng: - Dạng HPO4 : 1,05mM/l - Dạng H2PO4-: 0,26mM/l Khi lượng phosphat toàn phần tăng, hai lượng tăng Khi pH máu acid lượng H2PO4- tăng lượng HPO4 giảm Khi pH máu kiềm: lượng H2PO4- giảm lượng HPO4 tăng Vì khó xác định xác riêng nồng độ ion H2PO4- lượng HPO4 huyết tương nên lượng phosphat toàn phần thường biểu thị thuật ngữ “miligram phosphat 100ml máu” lượng phosphat vơ tồn phần (bao gồm hai loại ion HPO H2PO4-) 4mg% Người lớn có nồng độ khoảng từ 3,5-4mg%, trẻ em từ 4-5mg% 1.1.2 Dạng Calci phosphat xương Calci phosphat xương chia làm phần :: - Phần trao đổi nhanh :: phần trao đổi tự với dịch ngoại bào, theo qui luật hóa động học, có tác dụng điều hòa nồng độ ion Ca ++ phosphat Lượng Calci trao đổi xương chiếm từ 0,4-1% lượng Calci có xương phần lớn dạng muối dễ bị huy động cần thiết CaHPO4 Lượng Calci trao đổi có gan đường tiêu hóa, chúng đóng vai trò hệ đệm cung cấp nhanh Calci cần giữ nồng độ Calci máu định - Phần trao đổi chậm :: phần tương đối ổn định, chịu ảnh hưởng vài yếu tố hormon Đây phần tạo nên cấu trúc mơ xương nơi xảy hai q trình tiêu xương tạo xương nhằm mục đích tổ chức lại cấu trúc hình thái xương, để đáp ứng với giai đoạn khác trình phát triển thể 1.1.3 Dạng Calci phosphat tế bào * Dạng Calci nội bào: - Bình thường nồng độ Ca ++ tế bào thấp thấp so với tế bào khoảng 10.000 lần Có chênh lệch nồng độ tác dụng bơm Ca++ Giống bơm Na+, bơm Ca++ có mặt hầu hết màng tế bào Bơm Ca++ có tác dụng đẩy Ca++ từ bào tương tế bào đẩy Ca++ từ bào tương vào bào quan tế bào bơm Ca ++ vào mạng nội tương tế bào ty thể tất tế bào Ca++ bào tương tế bào thường gắn vào protein bào tương (Ca ++- - binding protein-CaBP) để thực chức nội bào Hai loại CaBP chủ yếu tế bào calmodulin troponin C Phức hợp Ca ++-troponin C khởi phát co tế bào vân tim Phức hợp Ca ++-calmodulin đóng vai trò chất truyền tin thứ hai hoạt hóa số hệ thống enzym nội bào - Kênh Ca++: nồng độ Ca++ dịch ngoại bào tổ chức ngoại bào cao bào tương tế bào Trên màng tế bào màng bào quan tế bào có kênh Ca++ Nếu kênh mở ra, Ca++ từ dịch ngoại bào tổ chức nội bào vào bào tương tế bào Có hai loại kênh: + Kênh Ca++ đóng mở điện (voltage-gated Ca ++ channel): kênh mở điện màng đạt đến giá trị ngưỡng cho mở cửa kênh + Kênh Ca++ đóng mở phân tử tín hiệu (ligand-gated channel): kênh mở phân tử tín hiệu hoạt hóa chất truyền đạt thần kinh hormon (đối với kênh màng tế bào) phân tử tín hiệu bào tương hay gọi chất truyền tin thứ hai inositol triphosphat -IP3 (đối với kênh màng bào quan) * Dạng phosphat nội bào - Tham gia thành phần cấu tạo tế bào phospholipid màng tế bào, nucleotit nhân… - Tham gia thành phần thực chức tế bào ATPnguồn dự trữ lượng quan trọng thể, thành phần số chất q trình chuyển hóa glucose theo đường HDP HMP… 1.1.4 Ngun lý tích hòa tan Chuyển hóa Calci có liên quan mật thiết với chuyển hóa phosphat Dưới khía cạnh hóa động học, mối liên quan thể dựa nguyên lý tích hòa tan (solubility-product principle) * Thí nghiệm: hòa tan lượng tinh thể triCalci phosphat Ca 3(PO4)2 vào lít nước Ta biểu thị q trình hòa tan Ca3(PO4)2 phản ứng: Ca3(PO4)2 ⇔ 3Ca++ + 2PO4 Hằng số cân phản ứng biểu diễn phương trình: [Ca++]3 x [PO4 -]2 K= Ca3(PO4)2 Ca3(PO4)2 đại lượng không đổi ⇒ [Ca++]3 x [PO4 -]2 = K x Ca3(PO4)2 = K’ (hằng số) Như vậy, dung dịch bảo hòa chất điện ly, nhiệt độ cho, tích nồng độ ion đại lượng khơng đổi, gọi số tích hòa tan (solubility-product constant) Dựa số tích hòa tan chia loại dung dịch: - Dung dịch chưa bảo hòa: dung dịch có tích nồng độ ion nhỏ số tích hòa tan - Dung dịch bảo hòa: dung dịch có tích nồng độ ion số tích hòa tan - Dung dịch q bảo hòa: dung dịch có tích nồng độ ion lớn số tích hòa tan Độ hòa tan chất thường giảm hạ nhiệt độ Khi hạ nhiệt dung dịch chưa bảo hòa dung dịch bão hòa chuyển thành dung dịch q bảo hòa Trong dung dịch bão hòa, lượng chất tan dư thường bị tách Tuy nhiên trình chuyển từ chưa bão hòa sang bão hòa diễn từ 10 từ trạng thái q bão hòa tồn ổn định thời gian dài Trạng thái q bão hòa chấm dứt vài thay đổi nhỏ rung động bất thường dung dịch, thêm mẫu tinh thể nhỏ chất tan (gọi trung tâm kết tinh), sau thời gian ngắn tồn lượng dư chất tan kết tinh lại * Huyết tương: Ở 370C, số tích hòa tan Ca3(PO4)2 10-26x4 Nồng độ ion Ca++ 1,2x10-3mol/L Nồng độ ion PO4 - theo tính tốn 3,2x10 -8mol/L, nhiên nồng độ thực tế đo 1,6x10-8mol/L có lẽ PO4 - gắn kết với số thành phần khác huyết tương Vậy tích ion Ca++ PO4 - huyết tương là: 10-24x4, lớn số tích hòa tan Ca3(PO4)2 Kết luận huyết tương bão hòa với Ca 3(PO4)2 Tuy nhiên, trạng thái bão hòa ổn định, tượng kết tinh bình thường xảy ngoại trừ vài vị trí đặc biệt (ví dụ xương) số trường hợp bất thường (ví dụ cường tuyến cận giáp) 1.1.5 Chuyển hóa calci phosphat 28 Hội thận học quốc gia Hoa Kỳ - K/DOQI (2003) khuyến cáo nhà thận học trì bilan Ca –P, PTH cho bệnh nhân lọc máu sau: nồng độ Ca máu toàn phần từ 2,1 – 2,37 mmol/L (8,4 – 9,5 mg/dL), nồng độ P đích khoảng 1,13 – 1,78 mmol/L (3,5 – 5,5 mg/dL), sản phẩm CaxP ≤ 55 mg2 / dL (khoảng 4,4 mmol2/ L2), nồng độ PTH tối ưu từ 16,5 – 33 pmol/L (150 – 300pg/mL) (12) Hướng dẫn điều trị Hội thận học Hoa kỳ đưa mục tiêu nồng độ Ca P nhằm tránh biến chứng Calci hóa mạch máu, nồng độ PTH đạt giúp cấu trúc xương BN lọc máu có thay đổi nhẹ, tác động PTH chuyển hóa xương bị giảm bệnh nhân Nghiên cứu chúng tơi có nồng độ phospho máu trung bình 1,85 ± 0,55 mmol/l, cao đích khuyến cáo K/DOQI (2003) Trong nhóm có phospho máu cao > 1,78 mmol/L chiếm 53,5% Kết tương đồng với nguyên cứu tác giả khác nước bệnh nhân lọc máu chu kỳ, nghiên cứu Hồ Hà Linh 85 bệnh nhân có nồng độ máu trung bình 1,85 ± 0,55 mmol/L, nhóm tăng phospho chiếm 57,9% (13), Đặng Thị Việt Hà 58 bệnh nhân 2,1± 0,78 mmol/L (14) Giảm khả đào thải phospho qua thận nguyên nhân làm tăng phospho máu bệnh nhân suy thận lọc máu chu kỳ 3.2 Một số yếu tố liên quan tới nồng độ phospho máu 3.2.1 Liên quan nồng độ phospho máu tuổi, giới tính Bảng 3.2: Liên quan nồng độ phospho máu nhóm tuổi (n=142) Nhóm tuổi Phospho Cao (%) Khơng cao (%) Trung bình ≤ 30 (n=26) 31-40 (n=30) 41-50 (n=29) 51-60 (n=34) > 60 (n=23) 52,1 53,4 53,2 52,7 53,8 47,9 46,6 46,8 47,3 46,2 1,79 ± 1,86 ± 1,85 ± 1,81 ± 1,85 ± p > 0,05 > 0,05 29 (mmol/L) 0,45 0,57 0,38 0,53 0,61 Bi0,05bình (mmol/L)n= độ uổi, giới tínhsphoua thận nguyên Tuổi cao yếu tố gây loãng xương nguyên phát, phụ nữ lọc máu chu kỳ có suy giảm ostrogen sớm gây giảm khối lượng xương Do yếu tố tuổi, giới ảnh hưởng đến bilan Calci-phospho máu (15) Tuy nhiên nghiên cứu chúng tơi khơng thấy có khác biệt tỉ lệ tăng phospho máu giá trị trung bình nhóm tuổi hai giới (p>0,05) Kết tương tự nghiên cứu Hoàng Bùi Bảo (16), Juan F Navarro nhóm bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ (17) Như giảm đảo thải khả đào thải phospho thận nguyên nhân làm tăng phospho máu bệnh nhân lọc máu chu kỳ 3.2.2 Liên quan nồng độ Phospho máu tăng huyết áp Biểu đồ 3.3: Liên quan nồng độ phospho máu huyết áp Nhiều tác giả nghiên cứu bệnh nhân lọc máu chu kỳ nhận thấy có mối liên hệ mật thiết tỷ lệ tử vong với tăng phospho máu Nguyên nhân dẫn đến tử vong chủ yếu bệnh lý tim mạch, đột tử, bệnh lý động mạch vành, mạch não Kể từ đầu năm 1970, việc tăng số Ca x P coi yếu tố nguy calci hóa tim, gây giãn đoạn dẫn truyền xung động hệ dẫn truyền nhĩ thất, từ gây rối loạn nhịp tim đột tử Tăng số Ca x P, calci hóa mạch máu ngoại vi, làm tăng sức đề kháng ngoại mạch, tăng huyết áp gây giảm lưu lượng tuần hồn mạch vành, từ gây rối loạn hệ thống vi mạch tim (Block G.A.,et al, 1998) (Fajardo L., et al , 2003) 30 Trong nghiên cứu chúng tôi, không thấy mối quan hệ tỉ lệ tăng phospho máu tỉ lệ tăng huyết áp (p>0,05) Có thể cớ mẫu nhỏ (142 bệnh nhân), yếu tố nhiễu bệnh nhân sử dụng loại thuốc hạ áp làm ảnh hưởng đến kết kiểm định 3.2.3 Liên quan nồng độ Phospho máu thời gian lọc máu Biên quan 4: Liên quan gi nồng độ Phospho máu ththLiên quan gi nồ Phospho máu có mối tương quan thuận mức độ chặt với thời gian lọc máu bệnh nhân (R=0,76, p0,05) Có thể cớ mẫu nhỏ (142 bệnh nhân), yếu tố nhiễu bệnh nhân sử dụng loại thuốc hạ áp làm ảnh hưởng đến kết kiểm định 3.2.5 Liên quan nồng độ Phospho máu tình trạng thiếu máu Phospho X 1,85 ± 0,55 r P 3,3 ± 0,68 - 0,15 P > 0,05 101,05 ± 20,63 - 0,09 P > 0,05 ± SD (mmol/L) HC X X ± SD (T/L) Hb ± SD (g/L) 3.2.6 Liên quan nồng độ Phospho máu Calci máu, PTH máu BiPTH máu 5: Liên quan gi nồng độ Phospho máu Cacalci toàn phalhal Bilci toàn6: Liên quan gi nồng độ Phospho máu Cacalci ion máu 3.2.7 Liên quan nồng độ Phospho máu PTH 32 Biên quan 7: Liên quan gi nồng độ Phospho máu PTPTH máu Trong máu sản phẩm Calci x phospho số, thay đổi calci, phospho làm thay đổi số này, thể điều chỉnh trạng thái cân theo nhiều chế khác nhau, kiểm soát hormon PTH tuyến cận giáp, calcitonin tuyến giáp Khi suy thận, giảm khả đào thải phospho qua thận làm tăng phospho máu thời, dẫn tới giảm calci máu, từ kích thích tuyến cận giáp tăng tiết PTH, điều chỉnh lại cân Calci x Phospho cách huy động calci xương, tăng hấp thu ruột, giảm thải qua thận, đồng thời tăng thải phosphate qua đường niệu Tăng phospho máu mạn tính bệnh nhân suy thận mạn, làm calci máu bệnh nhân thường thấp PTH đáp ứng tăng dần Các nghiên cứu nhóm bệnh nhân suy thận mạn chưa lọc máu tác giả Nguyễn Thị Huyền, Juan F Navarro cho thấy mối tương quan thuận PTH phospho máu mối tương quan nghịch PTH, Phospho máu Calci máu Biểu đồ 3.5, 3.6, 3.7 cho thấy nghiên cứu chúng tơi, phospho máu có tương quan thuận mức độ chặt với PTH máu (p 0,05 101,05 ± 20,63 - 0,09 P > 0,05 ± SD (T/L) Hb ± SD (g/L) Theo nhiều y văn, cường cận giáp nặng gây thiếu máu nặng tăng huyết áp khó khống chế D Sudhaker Rao sau loại trừ tất nguyên nhân gây thiếu máu, có kết nghiên cứu để trì nồng độ Hemoglobin BN TNTCK, nhóm bệnh nhân có PTH ≥ 150 pg/mLcần điều trị liều Erythropoietin cao có ý nghĩa thống kê so với nhóm có PTH < 150 pg/mL (20) Shedighi O ghi nhận có mối tương quan thuận chiều PTH giai đoạn tăng huyết áp BN TNTCK (21) Tăng phospho mạn tính nguyên nhân quan gây tăng PTH, cường cận giáp Do đó, phospho máu ảnh hưởng đến tình trạng thiếu máu bệnh nhân Kiểm sốt tốt tình trạng tăng phospho máu, cường cận giáp trạng thứ phát góp phần điều trị hiệu tình trạng thiếu máu BN TNTCK Trong nghiên cứu chúng tơi khơng thấy mối tương quan tuyến tính phospho máu Hồng cầu, Hemoglobin máu Điều bệnh nhân nghiên cứu điều trị thuốc tăng hồng cầu tình trạng thiếu máu phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác thiếu sắt, acid folic, albumin máu, nhiễm trùng,…Muốn tìm hiểu rõ ảnh hưởng 34 Phospho máu lên tình trạng thiếu máu, ta phải có nghiên cứu khác, loại trừ nguyên nhân khác gây thiếu máu 3.3 Hiệu lọc phospho lần đầu phân nhóm khác Bảng 3.411: So sánh hiệu lọc phospho máuβ2M phân nhóm sau sử dụng lọc lần đầu Phospho PN1 PN2 PN3 (n=64) 1,86 ± (n=46) 1,84 ± (n=32) 1,81 ± 0,2366,04 ± 0,4664,8 ± 0,6269,2 ± Sau lọc 26,7 166,803 ± 18,8 417,188 ± 18,9 021,678 ± p 026,329 > 0,05 013,515 < 0,001 09,218 < 0,001 (mmol/l) Trước lọc p ANOVA > 0,05 < 0,001 Bảng 3.5: Tỉ lệ % đào thải phospho (mmol/L) máu phương thức lọc máu Tỉ lệ % đào thải Phospho Phân nhóm PN (n=64) PN (n=46) PN (n=32) Các phân nhóm Trung bình Min Max p 3,12 ± 0,89 - 0,51 4,17 35,59 ± 4,28 31,98 42,16 < 0,001 53,84 ± 3,51 47.62 62,05 nghiên cứu có tương đồng nồng độ phospho máu (p>0,05) Các số hut học, hóa sinh khác thơng số buổi lọc (vận tốc lọc, dịch lọc, thời gian lọc) tương đồng phân nhóm Chúng tơi xét nghiệm nồng độ phospho máu trước buổi lọc, sử dụng lọc lần đầu sau kết thúc buổi lọc, sau so sánh trước sau lọc để đánh giá hiệu lọc phospho phương thức khác Bảng 3.4 so sánh trước sau lọc phân nhóm ta thấy nồng độ phospho máu giảm khơng có ý nghĩa thống kê PN (sử dụng lọc low flux) (p>0,05), giảm có ý nghĩa thống kê PN (sử dụng lọc high flux) 35 PN (sử dụng HDF-Online) (p