CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ IPF PGS.TS NGUYỄN THANH HỒI BỆNH VIỆN ĐA KHOA QUỐC TẾ

CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ IPF PGS.TS NGUYỄN THANH HỒI BỆNH VIỆN ĐA KHOA QUỐC TẾ HẢI PHỊNG Phó trưởng VP Đại diện VILA Hải Phịng Đại cương • Thuật ngữ: • Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF): xơ phổi kẽ vơ căn; • Usual interstitial pneumonia (UIP): viêm phổi kẽ thơng thường; • Cryptogenic fibrosing alveolitis (CFA): viêm phế nang xơ hóa tự phát • Dịch tễ • Tuổi căng cao, nguy bệnh căng tăng Tuổi thường gặp: 60-70 Ít gặp tuổi < 50; • Bệnh thường gặp nam giới nữ giới; • Tỷ lệ mắc: từ 0,22 đến 8,8 / 100.000 Kaunisto J, Salomaa ER, Hodgson U, Kaarteenaho R, Myllärniemi M “Idiopathic pulmonary fibrosis a systematic review on methodology for the collection of epidemiological data” BMC Pulm Med 2013;13:53 Epub 2013 20 Raghu G, Weycker D, Edelsberg J, et al Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis Am J Respir Crit Care Med 2006; 174:810 Raghu G, Chen SY, Yeh WS, et al Idiopathic pulmonary fibrosis in US Medicare beneficiaries aged 65 years and older: incidence, prevalence, and survival, 2001-11 Lancet Respir Med 2014; 2:566 Navaratnam V, Fleming KM, West J, et al The rising incidence of idiopathic pulmonary fibrosis in the U.K Thorax 2011; 66:462 Nalysnyk L, Cid-Ruzafa J, Rotella P, Esser D Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis: review of the literature Eur Respir Rev 2012; 21:355 Hutchinson J, Fogarty A, Hubbard R, McKeever T Global incidence and mortality of idiopathic pulmonary fibrosis: a systematic review Eur Respir J 2015; 46:795 Tỷ lệ IPF • Các ước tính tỷ lệ IPF chênh lệch Thời gian nghiên cứu Tuổi bệnh nhân Địa điểm Tỷ lệ mắc 100.000 người- năm 1991–2003 >40 tuổi thời điểm chẩn đoán UK 4.61 2000–2008 >40 tuổi thời điểm chẩn đoán UK 7.42 1996–2000 ≥18 tuổi US 6.8–16.3*3 1997–2005 ≥50 tuổi US 8.8–17.4*4 *Tiêu chí chẩn đốn hẹp rộng Gribbin J, et al Thorax 2006;61:980–985; Navaratnam V, et al Thorax 2011;66:462–467; Raghu G, et al Am J Respir Crit Care Med 2006;174:810–816; Fernandez Perez ER, et al Chest 2010;137:129–137 Tỷ lệ IPF thay đổi theo tuổi, giới • Tỷ lệ IPF tăng theo tuổi, gặp nam cao nữ1,2 Sử dụng định nghĩa bệnh rộng Meltzer EB and Noble PW Orphanet J Rare Dis 2008;3:8; Raghu G, et al Am J Respir Crit Care Med 2006;174:810–816 Xu hướng gia tăng tỷ lệ IPF • Số lượng ca mắc IPF gia tăng theo thời gian1,2 Sử dụng định nghĩa bệnh rộng Gribbin J, et al Thorax 2006;61:980–985; Fernandez Perez ER, et al Chest 2010;137:129–137 Tiên lượng IPF - Phân tích so sánh Bệnh Ung thư phổi (tất cả) IPF CHF Ung thư đại tràng Ung thư vú Ung thư tuyến tiền liệt Tỷ lệ sống sau năm 15% 30–50% 50% 62% 87% 98% ATS/ERS Consensus Statement Am J Respir Crit Care Med 2000;161:646-664 American Lung Association Lung Disease Data 2003 Available at: www.lungusa.org/dta/s2s03/ldd03.pdf National Institutes of Health Congestive Heart Failure Data Fact Sheet Available at: www.nhlbi.gov/health/public/heart/other/CHF.htm Các yếu tố nguy IPF? • Khơng rõ nguyên nhân IPF, xác định số yếu tố nguy cơ: • Các yếu tố nguy liên quan BN • Tuổi cao1 • Nam giới1 • Hút thuốc lá1 • Một số chủng vi rút1 • Trào ngược dày – thực quản2 • Các bất thường gen3 • Các yếu tố liên quan mơi trường4 • Nuôi chim, nghề chăn nuôi khác • Các bụi từ rau/ động vật • Bụi kim loại • Cắt/ mài đá • Cắt tóc ATS and ERS Am J Respir Crit Care Med 2000;161:646–664; Raghu G Eur Respir J 2006:27:136–142; Fingerlin TE, et al Nat Genet 2013;45:613–620; Baumgartner K, et al Am J Epidemiol 2000;152:307–315 Bệnh sinh - Lành vết thương thơng thường Tổn thương => hoạt hóa tế bào biểu mô phế nang Tiết yếu tố tăng trưởng Thu hút/ hoạt hóa tế bào xơ non Lắng đọng phức hợp ngoại bào Thoái giang phần phức hợp ngoại bào Tăng sinh thu hút tế bào biểu mô Chết theo chương trinh tế bào xơ noi Chỉnh sửa tổ chức AEC: alveolar epithelial cell; ECM: extracellular matrix King TE, et al Lancet 2011;378:1949–1961; Selman M, et al Ann Intern Med 2001;134:136–151 Bệnh sinh: Đáp ứng mức lành vết thương Tổn thương => hoạt hóa tế bào biểu mơ phế nang Tiết yếu tố tăng trưởng; hoạt hóa nhiều yếu tố viêm, hướng sửa chữa, kích hoạt tế bào Thu hút tăng sinh tế bào xơ non Chuyển dạng tế bào xơ non tế bào xơ non cơ; chuyển dạng biểu mô trung mô Gián đoạn chết theo chương trinh màng đáy/ tế bào biểu mơ phế nang Hình ổ xơ non; kháng với chết theo chương trình Tích lũy phức hợp ngoại bào (sẹo) XƠ HÓA AEC: alveolar epithelial cell; EBM: Epithelial basement membrane; ECM: extracellular matrix King TE, et al Lancet 2011;378:1949–1961; Selman M, et al Ann Intern Med 2001;134:136–151 ĐẶC ĐIỂM MBH IPF Đặc điểm mô bệnh học mấu chốt: Normal lung Xơ hóa dày đặc + tái cấu trúc phổi, thường có hình ảnh tổ ong Các điểm xơ non thường rìa vùng sẹo Tổn thương phổi thành đám Thường phân bố sát màng phổi Những vùng không đồng xơ dạng tổ ong, với vùng tăng sinh hoạt động nguyên bào xơ >> gợi ý tổn thương biểu mô phế nang tiến triển lan tỏa vi thể Giảm đậm độ ngoại vi phân thùy, cạnh phân thùy giải thích đặc điểm quanh thùy Fibroblast focus Tiên lượng IPF theo GAP Giới (Gender) Tuổi (Age) Nữ Nam ≤ 60 61 – 65 > 65 Physiology (FVC; DLCO) FVC (%) DLCO (%) > 75 50 - 75 < 50 > 55 36 – 55 ≤ 35 Không thực Giai đoạn Điểm I II III 0–3 4–5 6-8 Tử vong theo giai đoạn (%) năm 5.6 16.2 39.2 năm 10.9 29.9 62.1 năm 16.3 42.1 76.8 UpToDate 2020 Điều trị IPF • Điều trị hỗ trợ: • Thở oxy: BN khó thở Thở oxy dài hạn có suy hơ hấp mạn tinh • Tập PHCN: giúp giảm cảm giác khó thở, cản thiện test phút • Tiêm Vaccine phế cầu Vaccine cúm UpToDate 2020 Điều trị IPF • Điều trị thuốc • Nintedanib: • Ức chế thụ thể cho nhiều tyrosine kinase làm trung gian cho phát triển yếu tố tăng trưởng xơ hóa • Liều: 150mg/ lần x lần/ ngày • Tác dụng phụ: tiêu chảy (62%), buồn nôn (24%), nôn (12%) tăng men gan (14%) • Pirfenidone: • Chất kháng xơ hóa, ức chế chuyển dạng, tổng hợp collagen TGF-b, làm giảm phức hợp ngoại bào ngăn tăng sinh nguyên bào sợi ống nghiệm • Liều: 40mg/kg/ ngày Chia lần • Tác dụng phụ: phát ban (30%), nhạy cảm ánh sáng (9%), buồn nôn (36%), tiêu chảy (26%), khó tiêu (19%), chán ăn (13%) mệt mỏi (26%) UpToDate 2020 LỢI ÍCH CỦA CHẨN ĐỐN VÀ ĐIỀU TRỊ SỚM IPF Các lợi ích chẩn đốn điều trị sớm IPF Chẩn đoán sớm IPF Cải thiện tiên lượng Điều trị sớm phù hợp Bảo tồn chức phổi tốt Molina-Molina M et al Exp Rev Resp Med 2018;12:537–539 Chẩn đoán sớm giúp phát BN IPF thời điểm CNHH gần bình thường Một chức phổi mất, hồi phục1 Thay đổi trung binh từ giá trị FVC (ml) ban đầu -50 Hầu hết CNHH bảo tồn -100 Chức phổi giảm dần -150 -200 FVC giảm liên tục suốt 52 tuần -250 12 24 36 52 Tuần Adapted from Richeldi et al2 From N Engl J Med, Richeldi L et al, Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis, Vol 370, pp 2071–2082 Copyright © 2014, Massachusetts Medical Society Reprinted with permission from Massachusetts Medical Society Molina-Molina M et al Exp Rev Resp Med 2018;12:537–539 Richeldi L et al N Engl J Med 2014;370:2071–2082 Can thiệp sớm giúp bảo tồn CNHH trước không hồi phục BN IPF căng điều trị sớm, chức phổi căng bảo tồn3 Nintedanib Thay đổi trung binh từ FVC ban đầu (mL) -50 Hầu hết chức phổi bảo tồn -100 Điều trị từ đầu Khả chức phổi bảo tồn thấp -150 Điều trị chậm 12 tuần Điều trị giả dược -200 FVC giảm 52 tuần hiệu ước tinh điều trị kháng xơ hóa2,3 -250 12 24 36 52 Adapted from Richeldi et al2 From N Engl J Med, Richeldi L et al, Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis, Vol 370, pp 2071–2082 Copyright © 2014, Massachusetts Medical Society Reprinted with permission from Massachusetts Medical Society Richeldi L et al N Engl J Med 2014;370:2071–2082 Kolb M et al Thorax 2017;72:340–346 Nintedanib cho thấy lợi ích BN có giảm nhẹ CNHH lúc ban đầu –121.5 -50 -100 –223.6 mL/năm mL/năm -150 46% giảm tương quan -200 -250 Giả dược (n=315) Nintedanib (n=472) 102.1 mL 95% CI=61.9, 142.3 FVC >90% TSLT Tỷ lệ giảm hàng năm sau điều chỉnh FVC (ml/năm) Tỷ lệ giảm hàng năm sau điều chỉnh FVC (mL/năm) FVC ≤90% TSLT –91.5 -50 mL/năm -100 -150 –224.6 mL/năm 59% Giảm tương quan -200 -250 Giả dược (n=108) Nintedanib (n=166) 133.1 mL 95% CI=68.0, 198.2 Các BN điều trị giả dược có FVC >90% TSLT lúc ban đầu ghi nhận mức giảm hàng năm FVC tương tự BN có FVC ≤90% TSLT lúc ban đầu Figures reproduced from Thorax, Kolb M et al, Vol 72, pp340-346, ©2017 with permission from BMJ Publishing Group Ltd Kolb M et al Thorax 2017;72:340–346 Những BN có CNHH bảo tồn tương đối tốt có lợi với việc điều trị Pirfenidone Kết Hiệu điều trị chuẩn Dưới nhóm Hiệu điều trị P value Interaction P value