NẤM PHỔI XÂM LẤN PGS.TS Chu Thị Hạnh Chủ tịch Hội Hô Hấp

NẤM PHỔI XÂM LẤN PGS.TS Chu Thị Hạnh Chủ tịch Hội Hơ Hấp Hà Nội NHIỄM NẤM XÂM LẤN • Định nghĩa: Nhiễm nấm xâm lấn đươc định nghĩa có diện nấm, nấm men, nấm mốc hay nấm lưỡng hình mơ sâu thể khẳng định xét nghiệm mơ bệnh học ni cấy • Trong nhiễm nấm máu nhiễm nấm phổi thể bệnh phổ biến Trong nấm phổi, nguyên nhân thường gặp Aspergillus spp (74.3%), nấm phổi xâm lấn (88.5%) L Klingspor, B Saaedi, P Ljungman, et al (2015) Mycoses,58(8),470-7 Aspergillus species • Trên 100 lồi • A fumigatus phổ biến • Nấm có mặt khắp nơi mơi trường • Đất, nước, vật liệu xử lý • Aspergillus chủ yếu gây bệnh phổi (hít phải bào tử nấm) • Ở BN suy giảm miễn dịch, Aspergillus phát tán theo đường máu đến gây bệnh quan khác • Nhiễm nấm Aspergillus đứng hàng thứ số trường hợp nhiễm nấm xâm lấn, ước tính > 200.000 ca/năm, tỷ lệ tử vong 30 – 95% tuỳ nghiên cứu Chotirmall SH et al 2018 Mycopathologia The spectrum of pulmonary aspergillosis M Kousha et al Eur Respir Rev 2011;20:156-174 ©2011 by European Respiratory Society CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ NHIỄM NẤM § Giảm bạch cầu hạt nặng 10 ngày bệnh cảnh bệnh lý huyết học: ghép tế bào máu, hóa trị bệnh bạch cầu cấp… § Ghép tạng đặc biệt ghép phổi § Sử dụng corticosteroid liều cao kéo dài > tuần § COPD mức độ nặng bệnh đường hơ hấp mạn tính khác § HIV tiến triển (CD4 < 100/mm3 ) § Hố trị liệu § Bệnh lý u hạt mạn tính § Bệnh nhân điều trị ICU: ĐTĐ, suy thận, xơ gan bù, suy gan… TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG NẤM PHỔI XÂM LẤN • Các triệu chứng không đặc hiệu thường giống triệu chứng viêm phế quản phổi: • Sốt khơng đáp ứng với KS (Sốt > ngày dù điều trị KS thích hợp, sốt tái phát sau hết sốt 48 điều trị KS và/hoặc ổ nhiễm trùng rõ ràng khác) • Ho, khạc đờm khó thở • Có thể bị đau ngực kiểu đau màng phổi (do xâm lấn mạch máu dẫn đến huyết khối gây nhồi máu phổi nhỏ) • Ho máu ít, ho máu nặng IPA nguyên nhân phổ biến gây ho máu BN giảm bạch cầu trung tính liên quan đến hang hố phổi xảy giai đoạn phục hồi bạch cầu trung tính Albelda SM, Talbot GH, Gerson SL, et al Am Rev Respir Dis 1985; 131: 115–120 CÁC DẤU HIỆU CHẨN ĐỐN HÌNH ẢNH • Nhiều nốt, đám mờ đa dạng dấu hiệu quầng sáng (halo sign), Chủ yếu gặp bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính giai đoạn sớm (thường tuần đầu tiên) chảy máu xung quanh nốt mờ • Dấu hiệu muộn khác: hình liềm khí xuất nốt mờ hoại tử Caillot D, Casasnovas O, Bernard A, et al J Clin Oncol 1997; 15: 139–147 ; M Kousha, R Tadi and A.O Soubani Eur Respir Rev 2011; 20: 121, 156–174 CÁC HÌNH THÁI TỔN THƯƠNG NỘI PQ CỦA NẤM PHỔI XÂM LẤN Nội soi sinh thiết, rửa phế quản phế nang (BAL) để xét nghiệm mô bệnh, soi trực tiếp, nuôi cấy… Độ nhạy độ đặc hiệu kết dương tính với dịch BAL tương ứng khoảng 50% 97% Hui Shen, Zhongheng Zhang, Yuetian Yu J Emerg Crit Care Med 2019;3:54 | http://dx.doi.org/10.21037/jeccm.2019.10.02 Horvath JA, Dummer S Am J Med 1996; 100: 171–178 Maschmeyer G, Beinert T, Buchheidt D, et al Ann Hematol 2003; 82: Suppl 2, S118–S126 HÌNH ẢNH MƠ BỆNH HỌC M Kousha et al Eur Respir Rev 2011;20:156-174 Invasive pulmonary aspergillosis a) Pulmonary parenchyma with necrosis and pulmonary haemorrhage and Aspergillus hyphae (haematoxylin and eosin 100×) b) Branching Aspergillus hyphae involving lung parenchyma (Grocott Methenamine silver fungus stain 200×) HÌNH ẢNH NỘI SOI PQ TIÊU CHUẨN AspICU: CHẨN ĐỐN CĨ KHẢ NĂNG NHIỄM NẤM Ni cấy bệnh phẩm đường hơ hấp dương tính với Aspergillus (tiêu chuẩn đầu vào) Triệu chứng lâm sàng phù hợp (1 triệu chứng sau): - Sốt ngày không giảm dù điều trị kháng sinh thích hợp - Sốt lại sau thời gian khơng sốt (ít 48h) dùng KS khơng có ngun nhân gây sốt khác - Đau kiểu màng phổi - Tiếng cọ màng phổi - Khó thở - Ho máu - Hô hấp ngày hiệu dù điều trị kháng sinh hỗ trợ thông khí thích hợp Bất thường hình ảnh Xquang CLVT phổi 4a 4b - 4a Yếu tố nguy vật chủ - 4b Nuôi cấy bán định lượng dịch rửa LBA dương tính với Aspergillus (+ ++) khơng có vi khuẩn tăng sinh kèm theo mà tế bào học có hình ảnh nhánh sợi nấm J Emerg Crit Care Med 2019;3:54 | http://dx.doi.org/10.21037/jeccm.2019.10.02 Tiêu chuẩn Bulpa sửa đổi chẩn đốn có khả nhiễm nấm Asperillus xâm lấn bệnh nhân COPD nặng (đồng thời có tiêu chuẩn) Yếu tố vật chủ (đồng thời có) • Chức phổi: GOLD III IV • Steroid: dùng steroid tồn thân mà khơng có u cầu đặc hiệu liều liệu trình điều trị, điều trị với steroid đường hít tháng Dấu hiệu triệu chứng phù hợp (có số sau đây) • Sốt kháng trị ngày dù điều trị phác đồ kháng sinh thích hợp • Sốt lại sau thời gian 48h khơng có sốt dù dùng kháng sinh khơng có ngun nhân sốt khác • Khó thở ho máu gần • Hơ hấp ngày hiệu dù điều trị kháng sinh hỗ trợ thơng khí thích hợp Tiêu chuẩn Bulpa sửa đổi chẩn đốn có khả nhiễm nấm Asperillus xâm lấn bệnh nhân COPD nặng (đồng thời có tiêu chuẩn) Hình ảnh điện quang (1 số sau đây) • Bất thường hình ảnh CLVT Xquang ngực vịng tháng: • Thâm nhiễm hình ảnh khơng đồng khơng đặc hiệu • Đa nốt lan tỏa • Nốt bờ rõ, có khơng có dấu hiệu quầng sáng (halo sign) • Đám mờ hình chêm • Đám mờ dạng khối • Dấu hiệu liềm Bằng chứng nấm (1 số sau đây) • Cấy soi tươi bệnh phẩm đường hơ hấp dương tính với Aspergillus • Test galactomannan huyết BAL dương tính lần liên tiếp • Test galactomannan dương tính với huyết dương tính với BAL ĐIỀU TRỊ NẤM ASPERGILLUS PHỔI XÂM LẤN: NGUN TẮC • Các hình thức điều trị: üĐiều trị mục tiêu üĐiều trị định hướng (điều trị theo kinh nghiệm) üĐiều trị dự phịng • Khởi trị sớm có chẩn đốn • Thời gian điều trị từ 6-12 tuần điều trị dài phụ thuộc vào mức độ thời gian ức chế miễn dịch, quan nhiễm nấm chứng cải thiện bệnh lâm sàng chẩn đốn hình ảnh • Xem xét điều trị phối hợp nghi ngờ kháng trị với thuốc tiêu chuẩn • Điều trị ngoại khoa khi: ho máu nặng, tổn thương gần mạch máu lớn, hoại tử nhiều… Nhóm Azole CÁC THUỐC KHÁNG NẤM Các thuốc Cơ chế tác động Nhóm Polyen §Imidazol: Ketoconazol Miconazol §Triazol Fluconazole Itraconazole Voriconazole Posaconazole Isavuconazol ức chế CYP450 14αdemethylase, giảm tổng hợp ergosterol, ngăn chặn tổng hợp màng tế bào nấm Gắn với ergosterol màng làm rò rỉ màng TB nấm Echinocandin Amphotericin B deoxycholat Liposomal Amphotericin B (L-AMB) Amphotericin B phức hợp lipid (ABLC) Flucytosine Anidulafungi n Micafungin Caspofungin ức chế tổng hợp β Ức chế tổng hợp (1,3)-D-glucan - thành thymidalat phần thiết yếu thành tế bào số loài nấm LIỀU THUỐC KHÁNG NẤM Ở TRẺ EM VÀ NGƯỜI LỚN Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases 4th edition 2012 ĐIỀU TRỊ MỤC TIÊU NẤM ASPERGILLUS PHỔI XÂM LẤN Lựa chọn ưu tiên: - Voriconazole 6mg/kg 12h truyền TM ngày 1, sau 4mg/kg truyền TM 12h ngày - Hoặc Isavuconazole 200mg 8h cho liều đầu, sau 200mg/ngày Lựa chọn thay thế: - Amphotericin B liposomal 3mg/kg/ngày truyền TM, tối đa tới 5mg/kg/ngày - Amphotericin B phức hợp lipid, Amphotericin B dạng tiêu chuẩn - Echinocandin: Caspofungin 70mg/ngày truyền TM ngày 1, sau 50mg/ngày truyền TM - Itraconazol TM 200mg 12 đầu, sau 200mg ngày sau Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis • CID 2016:63 ĐIỀU TRỊ THEO KINH NGHIỆM • Chỉ định: Bn bệnh máu ác tính có hóa trị, hay ghép tế bào gốc tạo máu, giảm bạch cầu hạt, sốt > 38oC dùng KS đường tiêm  96 không cải thiện triệu chứng lâm sàng Các thuốc lựa chọn điều trị theo thứ tự ưu tiên: • Voriconazole 6mg/kg truyền TM lần/ngày uống 400mgx2 lần/ngày cho ngày đầu tiên, ngày sau 4mg/kg truyền TM uống 200-300mgx lần/ngày • Amphotericin B phức hợp lipid 3mg – 5mg/kg/ngày truyền TM • Itraconazole 200mg, truyền TM lần/ngày • Amphotericin B dạng quy ước liều truyền tĩnh mạch 0,5 - 1mg/kg/ngày • Echinocandin: Caspofungin truyền TM 70mg ngày đầu, ngày sau 50mg (với cân nặng < 80kg) Micafungin 100mg/ngày ĐIỀU TRỊ THEO KINH NGHIỆM v Bệnh nhân có sốt, tổn thương phổi làm xét nghiệm loại trừ nguyên nhân lao , không đáp ứng với điều trị kháng sinh số nhóm bệnh nhân chọn lọc đây: • Trên CT ngực có thâm nhiễm mới, và/hoặc có tổn thương tắc mạch (cắt cụt) tổn thương ăn mịn mạch máu, có ho máu • Bệnh nhân nằm khoa có mật độ bảo tử nấm>25 CFU/m3 • Ghép tạng đặc (gan, thận, phổi…) Ung thư • Bệnh nhân điều trị corticosteroid kéo dài tuần thuốc ức chế miễn dịch • Nghiện rượu, lạm dụng rượu • COPD bệnh phổi mạn với thay đổi cấu trúc phổi • ARDS tiến triển, xơ gan nằm khoa Hồi sức ngày Suy gan Viêm phổi vi rút cúm, bỏng nặng, phẫu thuật tiêu hóa phức tạp có biến chứng, suy dinh dưỡng v Thuốc kháng nấm khuyến cáo: • Thuốc kháng nấm đầu tay voriconazole Thuốc thay điều trị amphotericin B, theo thứ tự ưu tiên tương tự thuốc điều trị đích CÁC ĐIỀU TRỊ KHÁC • Phẫu thuật cân nhắc: xuất huyết nhiều, tổn thương phổi gần với mạch máu lớn màng tim, tổn thương phổi cục cịn sót lại bệnh nhân tiếp tục bị ức chế miễn dịch người dự kiến điều trị ức chế miễn dịch • Liệu pháp điều hịa miễn dịch sử dụng để làm giảm mức độ ức chế miễn dịch: granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) and granulocytemacrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) interferon- • Truyền bạch cầu hạt liệu pháp hỗ trợ tiềm khác, đặc biệt bệnh nhân bị giảm bạch cầu kéo dài nhiễm trùng đe dọa tính mạng liệu pháp điều trị thơng thường Rowe JM, Andersen JW, Mazza JJ, et al Blood 1995; 86: 457–462 ĐIỀU TRỊ DỰ PHỊNG v Nhóm bệnh nhân khơng có bệnh tế bào máu ác tính - Ghép tạng đặc (gan, thận, phổi…): điều trị corticosteroid, thuốc chống thải ghép, Bc < 500/ml, nằm khoa có mật độ bào tử nấm cao… - HIV có số lượng CD4