NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC ĐIỀU CHẾ THUỐC NHỎ MẮT GEL IN SITU CHỨA 0,3 % OFLOXACIN

TRƢỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ KHOA DƢỢC – ĐIỀU DƢỠNG KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC CHUYÊN NGÀNH DƢỢC HỌC MÃ SỐ: 52720401 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC ĐIỀU CHẾ THUỐC NHỎ MẮT GEL IN SITU CHỨA 0,3 % OFLOXACIN Cán hƣớng dẫn Sinh viên thực ThS ĐẶNG VĂN NHƢ TÂM PHAN PHƢƠNG THY MSSV: 12D720401168 Lớp: ĐẠI HỌC DƢỢC 7B Cần Thơ, 2017 TRƢỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐƠ KHOA DƢỢC – ĐIỀU DƢỠNG KHỐ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC CHUYÊN NGÀNH DƢỢC HỌC MÃ SỐ: 52720401 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC ĐIỀU CHẾ THUỐC NHỎ MẮT GEL IN SITU CHỨA 0,3 % OFLOXACIN Cán hƣớng dẫn Sinh viên thực ThS ĐẶNG VĂN NHƢ TÂM PHAN PHƢƠNG THY MSSV: 12D720401168 Lớp: ĐẠI HỌC DƢỢC 7B Cần Thơ, 2017 LỜI CẢM TẠ Khoá luận tốt nghiệp Dƣợc sĩ đại học “Nghiên cứu xây dựng công thức điều chế thuốc nhỏ mắt gel in situ chứa 0,3 % ofloxacin” đƣợc thực từ 03/2017 đến 06/2017 Bộ môn Bào chế, Khoa Dƣợc – Điều dƣỡng trƣờng Đại học Tây Đô, dƣới hƣớng dẫn thầy ThS Đặng Văn Nhƣ Tâm Em xin gửi lòng biết ơn sâu sắc đến thầy ThS Đặng Văn Nhƣ Tâm quan tâm, hƣớng dẫn truyền đạt kiến thức nhƣ kinh nghiệm quý báu để giúp em thực hồn thành khố luận Em xin gửi lời cảm ơn đến cô ThS Nguyễn Thị Thuý Lan dành thời gian quý báu để góp ý giúp cho khố luận đƣợc hồn thiện Em xin gửi lời cảm ơn đến quý thầy cô Khoa Dƣợc – Điều dƣỡng trƣờng Đại học Tây Đô tận tình giảng dạy truyền đạt cho em kiến thức vô quý giá thời gian em học tập trƣờng Con xin cảm ơn ba mẹ gia đình quan tâm, động viên chỗ dựa vững cho học tập sống Cảm ơn bạn sinh viên khoá 2012 – 2017, đặc biệt bạn sinh viên thực khoá luận học lớp đại học Dƣợc 7B động viên, chia sẻ, góp ý giúp đỡ q trình thực khố luận nhƣ học tập, rèn luyện trƣờng Phan Phƣơng Thy i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đề tài nghiên cứu thực Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực xác Phan Phƣơng Thy ii Khóa luận tốt nghiệp Dƣợc sĩ đại học – Năm học: 2016 – 2017 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC ĐIỀU CHẾ THUỐC NHỎ MẮT GEL IN SITU CHỨA 0,3 % OFLOXACIN Phan Phƣơng Thy Thầy hƣớng dẫn: ThS Đặng Văn Nhƣ Tâm TÓM TẮT Mở đầu đặt vấn đề Do tác động chế bảo vệ sinh lý hệ thống nƣớc mắt, chất cấu tạo lớp mô giác mạc… làm cho sinh khả dụng thuốc nhãn khoa quy ƣớc (nhƣ thuốc nhỏ mắt) thƣờng thấp Chỉ có khoảng – % lƣợng dƣợc chất có liều thuốc đƣa vào mắt thấm qua đƣợc giác mạc phân bố đến nơi tác dụng Vì vậy, việc nghiên cứu để cải thiện sinh khả dụng thuốc nhãn khoa cần thiết Một biện pháp đƣợc nghiên cứu tối ƣu hóa cơng thức bào chế để kéo dài thời gian lƣu thuốc vùng trƣớc giác mạc cách bào chế thuốc nhỏ mắt dƣới dạng in situ gel Đối tƣợng phƣơng pháp nghiên cứu Dung môi tăng độ tan ofloxacin đƣợc lựa chọn Thăm dò phối hợp tá dƣợc với hoạt chất để có đƣợc cơng thức gel in situ chứa ofloxacin 0,3 % (pH 6,0) Các công thức đƣợc điều chế, sử dụng carbopol phối hợp với tá dƣợc khác Các công thức đƣợc đánh giá tiêu pH, khả tạo gel, khả chảy lỏng, thử kết dính sinh học Các cơng thức tối ƣu đƣợc lựa chọn đánh giá khả giải phóng hoạt chất in vitro, đánh giá tính kháng khuẩn Kết bàn luận Dung dịch đệm citro – phosphat pH 6,0 đƣợc lựa chọn làm dung mơi hòa tan ofloxacin Các công thức gel in situ chứa ofloxacin 0,3 % đƣợc điều chế đánh giá Một công thức đƣợc lựa chọn Kết đánh giá tiêu cho thấy kết hợp carbopol HPMC giọt thuốc tạo thành gel mắt có vai trò việc cung cấp liều thuốc giải phóng cách định trình điều trị Kết luận Công thức gel in situ chứa ofloxacin đƣợc điều chế, sử dụng carbopol tá dƣợc khác Các gel in situ cho thấy trình chuyển đổi solgel tốt, không khả kháng khuẩn, khả chảy lỏng, độ nhớt, lực bám dính thích hợp lợi việc cho tác dụng điều trị hiệu iii MỤC LỤC DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT vi DANH MỤC CÁC BẢNG vii DANH MỤC CÁC HÌNH viii CHƢƠNG MỞ ĐẦU CHƢƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 THUỐC NHỎ MẮT 2.1.1 Định nghĩa 2.1.2 Yêu cầu chung .3 2.1.3 Yêu cầu chất lƣợng 2.1.4 Sinh khả dụng thuốc nhỏ mắt 2.1.5 Thuốc nhỏ mắt chứa ofloxacin 2.2 ĐẠI CƢƠNG VỀ GEL IN SITU .8 2.2.1 Khái niệm 2.2.2 Ƣu nhƣợc điểm gel .9 2.2.3 Phƣơng pháp điều chế 2.2.4 Gel in situ 10 2.3 OFLOXACIN 16 2.3.1 Cấu trúc hóa học 16 2.3.2 Tính chất lý hóa 16 2.3.3 Phổ tác động 17 2.3.4 Cơ chế tác động 17 2.3.5 Chỉ định, chống định, tác dụng không mong muốn 17 2.3 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ GEL IN SITU SỬ DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ CÁC BỆNH VỀ MẮT .18 CHƢƠNG VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 3.1 VẬT LIỆU NGHIÊN CỨU .20 3.1.1 Các vật liệu, hoá chất dung bào chế kiểm nghiệm 20 3.1.2 Thiết bị 20 3.2 ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU 21 3.3 ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU .21 iv 3.4 THỜI GIAN NGHIÊN CỨU 21 3.5 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 3.2.1 Xây dựng công thức gel in situ chứa 0,3 % ofloxacin 21 3.2.2 Xây dựng cơng thức hồn chỉnh quy trình điều chế 21 3.2.3 Phƣơng pháp đánh giá tiêu gel nghiên cứu 22 CHƢƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 29 4.1 XÂY DỰNG CÔNG THỨC CƠ BẢN GEL IN SITU CHỨA 0,3 % OFLOXACIN .29 4.1.1 Khảo sát nồng độ carbopol 29 4.1.2 Khảo sát phối hợp carbopol tá dƣợc hỗ trợ .29 4.2 XÂY DỰNG CƠNG THỨC VÀ QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ GEL IN SITU CHỨA 0,3 % OFLOXACIN 37 4.3 ĐÁNH GIÁ CÁC CHỈ TIÊU CỦA CÁC CÔNG THỨC GEL NGHIÊN CỨU 40 4.3.1 Cảm quan 40 4.3.2 pH 40 4.3.3 Độ 40 4.3.4 Giới hạn kích thƣớc tiểu phân 40 4.3.5 Độ nhớt 40 4.3.6 Thử kết dính sinh học 40 4.3.7 Đánh giá tính kháng khuẩn .41 4.3.8 Đánh giá khả giải phóng hoạt chất in vitro 42 4.3.9 Độ ổn định 43 CHƢƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ .44 5.1 KẾT LUẬN 44 5.2 ĐỀ NGHỊ 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO .45 v DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT ADR Adverse Drug Reaction (phản ứng có hại thuốc) DIG Dung dịch in situ gel HPLC High Performance Liquid Chromatography (sắc ký lỏng hiệu cao) HPMC Hydroxypropylmethyl cellulose kt/tt Khối lƣợng/ thể tích (nồng độ phần trăm khối lƣợng theo thể tích) NXB Nhà xuất PAA Polyacrilamid SD Standard Deviation (độ lệch chuẩn) TT Thuốc thử vđ Vừa đủ VN Việt Nam ̅ Giá trị trung bình ZOI (vùng ức chế vi khuẩn) vi DANH MỤC CÁC BẢNG Tên bảng Trang Bảng 2.1 Chủng vi khuẩn nhạy cảm với ofloxacin Bảng 2.2 Phân loại chất tạo gel Bảng 2.3 Phân loại tác nhân tạo gel in situ 10 Bảng 3.1 Các nguyên liệu hoá chất dùng bào chế kiểm nghiệm 20 Bảng 3.2 Thiết bị nghiên cứu đƣợc sử dụng đề tài .20 Bảng 3.3 Thành phần giọt nƣớc mắt nhân tạo .23 Bảng 4.1 Công thức thuốc với nồng độ carbopol đƣợc trung hoà triethanolamin 30 Bảng 4.2 Kết khả tạo gel khả chảy lỏng công thức A1 – A6 .31 Bảng 4.3 Công thức thuốc phối hợp nồng độ carbopol với HPMC .33 Bảng 4.4 Kết khả tạo gel khả chảy lỏng công thức B1 – B9 .34 Bảng 4.5 Kết đo độ nhớt pH 6,0 .35 Bảng 4.6 Kết đo độ nhớt pH 7,4 .36 Bảng 4.7 Thành phần (%) hoạt chất tá dƣợc công thức hoàn chỉnh 37 Bảng 4.8 Giá trị pH chế phẩm 25 .40 Bảng 4.9 Kết khả kết dính sinh học 40 Bảng 4.10 Kết đánh giá tính kháng khuẩn 41 vii DANH MỤC CÁC HÌNH Tên hình Trang Hình 1.1 Chế phẩm Timoptol XE Hình 1.2 Chế phẩm Systane Hình 2.1 Thuốc nhỏ mắt ofloxacin Hình 2.2 Cơ chế tạo gel hệ nhảy cảm với nhiệt (Rajoria G and Gupta A., 2012) .11 Hình 2.3 Cơ chế tạo gel hệ nhạy cảm pH (Rajoria G and Gupta A., 2012) 12 Hình 2.4 Cấu tạo carbopol 940 12 Hình 2.5 Cơ chế tạo gel ion hố (Rajoria G and Gupta A., 2012) 13 Hình 2.6 Mơ hình thử kết dính sinh học gel in situ 15 Hình 2.7 Cấu trúc hoá học ofloxacin .16 Hình 3.1 Trắc vi thị kính 23 Hình 3.2 Mơ hình thử kết dính sinh học gel in situ tự chế 25 Hình 4.1 Các cơng thức đƣợc trung hoà triethanolamin chuẩn bị 30 Hình 4.2 Quan sát trực quan hình thành gel công thức A1 – A6 31 Hình 4.3 Các cơng thức phối hợp với HPMC chuẩn bị 32 Hình 4.4 Quan sát trực quan hình thành gel cơng thức B1 – B9 .33 Hình 4.5 Đồ thị biểu diễn độ nhớt pH 6,0 .35 Hình 4.6 Đồ thị biểu diễn độ nhớt pH 7,4 .36 Hình 4.7 Dung dịch gel in situ ofloxacin thành phẩm 38 Hình 4.8 Lƣu đồ điều chế gel in situ chứa 0,3 % ofloxacin 39 Hình 4.9 Mơ hình đánh giá tính kháng khuẩn 41 Hình 4.10 Mơ hình đánh giá khả giải phóng hoạt chất in vitro 42 Hình 4.11 Mẫu thời điểm xác định .42 viii Bảng 4.3 Công thức thuốc phối hợp nồng độ carbopol với HPMC Công thức Ofloxacin Carbopol HPMC (%, kl/tt) (%, kl/tt) (%, kl/tt) B1 0,15 0,25 0,5 B2 0,15 0,25 0,75 B3 0,15 0,25 B4 0,15 0,3 0,5 B5 0,15 0,3 0,75 B6 0,15 0,3 B7 0,15 0,35 0,5 B8 0,15 0,35 0,75 B9 0,15 0,35 Các công thức xác định khả tạo gel khả chảy lỏng theo phƣơng pháp trình bày mục 3.2.3.5 mục 3.2.3.6 Khả tạo gel đƣợc đánh giá dựa hình thái khoảng thời gian mà gel hình thành, màu sắc đƣợc thêm vào để dễ quan sát hơn, thể hình Hình 4.4 Quan sát trực quan hình thành gel cơng thức B1 – B9 33 Kết đƣợc trình bảy bảng 4.4 Bảng 4.4 Kết khả tạo gel khả chảy lỏng công thức B1 – B9 Khả chảy lỏng Công thức pH 6,0 pH 7,4 Khả tạo gel 37 25 37 B1 +++ +++ +++ - B2 +++ +++ +++ + B3 +++ +++ +++ + B4 +++ +++ +++ ++ B5 +++ +++ ++ ++ B6 ++ +++ + +++ B7 ++ +++ - +++ B8 + ++ - +++ B9 + + - +++ Chú thích: Khả chảy lỏng (thời gian chảy t): “-” không chảy; “+” (t > giây); “++” trung bình (3 < t < giây); “+++” tốt (t < giây) Khả tạo gel: “-” không tạo gel; “ +” tạo gel sau vài giây tan sau vài phút; “++” tạo gel tan sau thời gian từ 10 – 20 phút; “+++” tạo gel trì > 20 phút Nhận xét: Từ kết ta thấy B1 – B5 đạt yêu cầu khả chảy lỏng nhƣng khả tạo gel B8, B9 cho khả tạo gel nhƣng lại linh động 25 B6, B7 với nồng độ phối hợp carbopol : HPMC tƣơng ứng (0,3:1; 0,35:0,5) vừa chảy lỏng tốt pH 6,0 nhiệt độ 25 vừa tạo gel bền vững pH 7,4 nhiệt độ 37 phù hợp dùng nhỏ giọt điều kiện phòng tạo đƣợc gel trƣớc giác mạc, nên ta chọn B6, B7 tiếp tục nghiên cứu 34 Xác định độ nhớt công thức A3, B6, B7 theo phƣơng pháp mục 3.2.3.7 kết đƣợc trình bày bảng 4.5 bảng 4.6 Độ nhớt DIG pH yếu tố phản ánh trạng thái DIG pH DIG có độ nhớt thấp dễ dàng nhỏ giọt, DIG chuyển thành dạng gel, độ nhớt tăng lên Bảng 4.5 Kết đo độ nhớt pH 6,0 Độ nhớt Công thức rpm 10 rpm 15 rpm 20 rpm 25 rpm A3 1240 810 476 365 203 B6 1832 1043 720 557 412 B7 1934 1123 880 698 468 2500 Độ nhớt 2000 1500 A3 B6 1000 B7 500 10 15 20 Tốc độ quay (rpm) Hình 4.5 Đồ thị biểu diễn độ nhớt pH 6,0 35 25 Bảng 4.6 Kết đo độ nhớt pH 7,4 Độ nhớt Công thức rpm 10 rpm 15 rpm 20 rpm 25 rpm A3 18577 12500 9134 7184 5903 B6 25580 16944 12852 10590 9109 B7 27924 19327 14767 12138 10257 30000 25000 Độ nhớt 20000 A3 15000 B6 10000 B7 5000 10 15 20 25 Tốc độ quay (rpm) Hình 4.6 Đồ thị biểu diễn độ nhớt pH 7,4 Nhận xét: Tại pH 6,0, chế phẩm thuốc dạng lỏng có độ nhớt thấp pH 7,4, dung dịch chuyển sang dạng gel có độ nhớt cao B6 có độ nhớt cao A3 cho thấy việc giúp carbopol cho độ nhớt tối đa cách thêm polymer có tác dụng tăng cƣờng độ nhớt nhƣ HPMC có hiệu việc trung hồ với chất có tính kiềm nhƣ triethanolamin Độ nhớt B7 lớn B6 việc tăng độ nhớt gây việc tăng nồng độ carbopol Nên công thức B7 đƣợc khảo sát để xây dựng cơng thức quy trình điều chế hồn chỉnh, tiếp tục khảo sát tiêu đánh giá khác 36 Các đồ thị cho thấy độ nhớt công thức giảm tốc độ quay tăng, cho thấy đặc tính chất lỏng pseudoplastic 4.2 XÂY DỰNG CƠNG THỨC VÀ QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ GEL IN SITU CHỨA 0,3 % OFLOXACIN Từ kết thu đƣợc mục 4.1.2., tiến hành điều chế 100 mL công thức sau theo quy trình đƣợc mơ tả dƣới Nồng độ % HPMC 0,7 % carbopol 940 thỏa mãn độ nhớt khả tạo gel cần thiết nhiên chất phối hợp với dƣợc chất lại làm cho dƣợc chất kết tủa carbopol làm giảm pH dung dịch thuốc Vì vậy, triethanolamin đƣợc sử dụng với lƣợng phù hợp thuốc đƣợc phối hợp với trƣớc, sau đƣợc cho vào dung dịch carbopol – HPMC Tween 20 (nồng độ % kl/tt) đƣợc sử dụng với mục đích làm tăng độ tan ofloxacin trình nghiên cứu cơng thức, quan sát thấy sau thời gian, ofloxacin có dấu hiệu bị kết tủa Bảng 4.7 Thành phần (%) hoạt chất tá dƣợc cơng thức hồn chỉnh Thành phần C1 Ofloxacin 0,3 Carbopol 940 0,7 HPMC 1,0 Triethanolamin 0,46 Benzalkonium clorid 0,01 Tween 20 1,0 Đệm citro – phosphat pH 6,0 vđ Nƣớc cất vđ Quy trình điều chế Pha 100 mL dung dịch đệm citro – phosphat pH 6,0 theo DĐVN IV, lọc qua màng cellulose acetat 0,45 37 Cho HPMC vào 75 mL dung dịch đệm citro – phosphat pH 6,0 để ngâm trƣơng nở, carbopol đƣợc rắc lên dung dịch để trƣơng nở qua đêm Sau dung dịch đƣợc khuấy trộn máy khuấy tốc độ 300 vòng/phút tween 20 đƣợc thêm vào khuấy Mang hỗn hợp hấp 121 30 phút Ofloxacin đƣợc hòa tan dung dịch đệm citro – phosphat đƣợc điều chỉnh pH dung dịch triethanolamin Sau thêm benzalkonium chloride vào dung dịch đƣợc lọc qua màng lọc cellulose acetate kích thƣớc 0,2 m Dung dịch dƣợc chất đƣợc thêm từ từ vào dung dịch carbopol - HPMC đồng thời khuấy trộn liên tục thu đƣợc dung dịch đồng Sau thêm đủ nƣớc 100 mL, khuấy (tất thao tác công đoạn tiến hành buồng vô khuẩn) Thuốc đƣợc đóng lọ dung tích 10 mL Hình 4.7 Dung dịch gel in situ ofloxacin thành phẩm 38 Lƣu đồ điều chế gel in situ chứa 0,3 % ofloxacin đƣợc trình bày hình 4.1 75 mL đệm citrophosphat pH 6,0 Đệm citro-phosphat pH 6,0 lọc qua màng cellulose acetat 0,45 𝜇𝑚 hoà tan Ofloxacin HPMC Dung dịch C Carbopol Triethanolamin ngâm 24h hoà tan Hỗn hợp A khuấy 300 Tween 20 vòng/phút Benzalkonium clorid lọc qua màng cellulose acetat 0,2 𝜇𝑚 Hỗn hợp B hấp 121 30 phút cho từ từ buồng vơ khuẩn Dung dịch D khuấy DIG Hình 4.8 Lƣu đồ điều chế gel in situ chứa 0,3 % ofloxacin 39 4.3 ĐÁNH GIÁ CÁC CHỈ TIÊU CỦA CÁC CÔNG THỨC GEL NGHIÊN CỨU 4.3.1 Cảm quan Chế phẩm dạng lỏng nhiệt độ thƣờng 4.3.2 pH Thực đo pH dung dịch thuốc máy đo pH thu đƣợc kết đƣợc trình bày bảng 4.8 Bảng 4.8 Giá trị pH chế phẩm 25 pH Công thức C7 Lần Lần Lần 6,05 6,02 6,02 ̅ 6,03 3.10-4 Nhƣ vậy, công thức đạt pH nhƣ yêu cầu (khoảng pH 6,0) 4.3.3 Độ Dung dịch trong, khơng có tiểu phân quan sát đƣợc mắt thƣờng 4.3.4 Giới hạn kích thƣớc tiểu phân DIG đạt giới hạn kích thƣớc tiểu phân nhƣ u cầu khơng đƣợc có phần tử có kích thƣớc lớn 75 m 4.3.5 Độ nhớt Tại pH = 6,0, chế phẩm thuốc dạng lỏng có độ nhớt thấp Tại pH = 7,4, dung dịch chuyển sang dạng gel có độ nhớt cao Nhƣ kết khảo sát bảng 4.5 4.3.6 Thử kết dính sinh học Khả kết dính sinh học DIG đƣợc đánh giá theo phƣơng pháp mục 3.2.3.7 Kết đƣợc trình bày bảng 4.9 Bảng 4.9 Kết khả kết dính sinh học Khối lƣợng làm bám dính (g) Cơng thức C7 Lần Lần Lần ̅ 62,43 64,12 63,76 63,44 40 Lực bám dính (g/cm2) 0,82 20,04 0,26 Nhƣ vậy, carbopol kết hợp với HPMC làm tăng độ nhớt DIG, làm tăng khả bám dính gel với niêm mạc 4.3.7 Đánh giá tính kháng khuẩn Tiến hành đánh giá nhƣ mơ tả mục 3.2.3.9 Hình 4.9 Mơ hình đánh giá tính kháng khuẩn Kết kiểm tra tác dụng kháng khuẩn đƣợc biểu diễn bảng 4.10 Bảng 4.10 Kết đánh giá tính kháng khuẩn Nồng độ (µg/ml) ZOI dung dịch chuẩn d1 (cm) ZOI dung dịch thử d2 (cm) Tỷ lệ % d1 d2 (%) S aureus 1,5 1,4 93 10 2,8 2,4 85 100 3,6 3,6 100 500 5,6 4,7 84 0,5 0,5 100 10 1,2 1,2 100 100 3,5 3,0 85 500 4,2 4,0 95 P aeruginosa Kết cho thấy ofloxacin giữ đƣợc tác dụng kháng khuẩn đƣợc bào chế dƣới dạng gel in situ 41 4.3.8 Đánh giá khả giải phóng hoạt chất in vitro Tiến hành đánh giá nhƣ mơ tả mục 3.2.3.11 Hình 4.10 Mơ hình đánh giá khả giải phóng hoạt chất in vitro Lấy mẫu thời điểm xác định giờ, giờ, giờ, giờ, giờ, Hình 4.11 Mẫu thời điểm xác định 42 4.3.9 Độ ổn định Trong tháng, chế phẩm thuốc thay đổi tiêu pH (khoảng 6,0), độ nhớt, giải phóng thuốc in vitro, khả tạo gel tính bám dính niêm mạc 43 CHƢƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 5.1 KẾT LUẬN Sau thời gian thực hiện, đề tài đạt đƣợc mục tiêu đề với kết sau: Lựa chọn đƣợc tá dƣợc để tăng độ tan ofloxacin dung dịch đệm citro – phosphat pH 6,0 Xây dựng công thức gel in situ chứa 0,3 % ofloxacin Xây dựng công thức quy trình điều chế gel in situ 0,3 % ofloxacin Thành phần công thức 100 mL DIG Ofloxacin 0,3 g Carbopol 940 0,7 g HPMC 1,0 g Triethanolamin 0,43 g Tween 20 1,0 g Benzylkonium clorid 0,01 g Đệm citro – phosphat pH 6,0 vđ Nƣớc cất vđ Đánh giá đƣợc ảnh hƣởng yếu tố công thức bào chế tới tiêu chất lƣợng dung dịch in situ gel: khả tạo gel, khả chảy lỏng, độ nhớt, khả kết dính, tính kháng khuẩn độ ổn định 5.2 ĐỀ NGHỊ Tiếp tục nghiên cứu xây dựng quy trình định lƣợng ofloxacin chế phẩm phƣơng pháp HPLC Tiếp tục hồn thiện cơng thức bào chế DIG ofloxacin, nghiên cứu độ ổn định tuổi thọ DIG Lựa chọn phƣơng pháp bào chế môi trƣờng vô khuẩn hay lựa chọn phƣơng pháp tiệt khuẩn thích hợp cho DIG ofloxacin Thử hoạt tính in vivo 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO Agrawal A K., Das M and Jain S (2012) In situ gel systems as 'smart' carriers for sustained ocular drug delivery Expert Opinion Drug Delivery pp 383 – 402 Bangun D H., Ariyana, Sinurat D., Ervina I (2014) Formulation and in vitro Evaluation of Alginate Based Metronidazole Periodontal Gel Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research pp 223 – 227 Bộ Y tế Dƣợc điển Việt Nam IV NXB Y học Bộ Y tế Dƣợc thƣ quốc gia NXB Y học Clyder M O III and Klech-Gelotte C M (2007) Gels and Jellies In: Encyclopedia of Pharmaceutical Technology rd edition Informa healthcare USA New York pp 1875 – 1889 Huỳnh Văn Hoá (2010) Bào chế sinh dƣợc học tập NXB Giáo dục Việt Nam Hà Nội tr 73 – 124 Kulkarni A P., Khan S K A., Dehghan M H (2012) Evaluation of poloxamer based in situ gelling system of articaine as a drug delivery system for anesthetizing periodontal pockets: An in vitro study Indian Journal of Dentistry pp 201 – 208 Lê Quan Nghiệm (2007) Sinh dƣợc học hệ thống trị liệu NXB Y Học Thành phố Hồ Chí Minh tr 87, 148 – 209 Nagaich U., Jain N., Kumar D., Gulati N (2015) Controlled Ocular Drug delivery of ofloxacin using temperature modulated in situ gelling system Journal of the Scientific Society pp 90 – 94 10 – 66 Nguyễn Đăng Hoà (2009) Sinh dƣợc học bào chế NXB Y học Hà Nội tr 52 11 Nguyễn Đăng Hoà (2013) Kỹ thuật bào chế sinh dƣợc học dạng thuốc tập NXB Y học Hà Nội tr 180 – 200 12 Nguyễn Thanh Hà (2014) Nghiên cứu xây dựng công thức in situ gel diclofenac nhỏ mắt Luận văn tốt nghiệp Dƣợc sĩ Đại học Dƣợc Hà Nội Hà Nội 13 Nguyễn Thị Hồng Hƣơng (2011) Kiểm nghiệm thuốc NXB Giáo dục Việt Nam Hà Nội tr 285 – 296, tr 313 – 329 14 Nguyễn Văn Long (2014) Kỹ thuật bào chế sinh dƣợc học dạng thuốc tập NXB Y học Hà Nội tr 43 – 90 45 15 Nirmal H B., Bakliwal S.R., Pawar S.P (2010) In situ gel: New trends in Controlled and Sustained Drug Delivery System International Journal of PharmTech Research pp 1398 – 1408 16 Phan Thanh Dũng (2013) Hố phân tích tập NXB Y học Hà Nội tr 238 – 262 17 Preetha J P., Karthika K., Rekha NR and Elshafie K (2010) Formulation and evaluation of in situ ophthalmic gels of diclofenac sodium Journal of Chemical and Pharmaceutical Research pp 528 – 535 18 Rajoria G and Gupta A (2012) In situ Gelling System: A Novel Approach for Ocular Drug Delivery American Journal of Pharmtech Research pp 24 – 53 19 Ramadan E., Borg Th., Hawary Y.M El and Saleh N M (2010) Formulation and evaluation of metronidazole bioadhesive matrices for treatment of periodontitis Bulletin of Pharmaceutical Science pp 79 – 94 20 Rathore K S (2011) Development and in vivo in vitro Characterizations of timolol maleate in situ gels International Journal of Pharma and Bio Sciences pp 248 – 263 21 Raymond C R., Sheskey P J., Quinn M E (2009) Handbook of Pharmaceutical Exipients 6th Edition Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association The United States of America pp 110 – 114, pp 326 – 329 22 Reddy J and Ahmed M (2013) Sustained ocular delivery of sparfloxacin from pH riggered in situ gelling System Mahidol University Journal of Pharmaceutical Sciences pp 16 – 25 23 Srividya B., Cardoza R M., Amin P.D (2001) Sustained ophthalmic delivery of ofloxacin from a pH triggered in situ gelling system Journal of Controlled Release pp 205 – 211 24 Trƣơng Phƣơng (2010) Hóa dƣợc tập NXB Giáo dục Việt Nam Hà Nội tr 146 – 160 Website 25 Viêm giác mạc http://www.kienthucnhankhoa.com/viem-giac-mac/ Truy cập ngày 30 tháng năm 2017 26 Mắt ngƣời http://wit-ecogreen.com.vn/cau-truc-cua-mat.html Truy cập ngày 30 tháng năm 2017 46 27 Thuốc nhỏ mắt ofloxacin https://www.drugs.com/pro/ofloxacin-ophthalmicsolution.html Truy cập ngày 05 tháng năm 2017 47 ... luận nhƣ học tập, rèn luyện trƣờng Phan Phƣơng Thy i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đề tài nghiên cứu thực Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực xác Phan Phƣơng Thy ii Khóa luận tốt nghiệp Dƣợc... hyaluronic, pectin, gôm guar Polymer bán tổng hợp Carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, methylcellulose Polymer tổng hợp Carbomer, poloxamer, polyacrylamid,... 2017 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC ĐIỀU CHẾ THUỐC NHỎ MẮT GEL IN SITU CHỨA 0,3 % OFLOXACIN Phan Phƣơng Thy Thầy hƣớng dẫn: ThS Đặng Văn Nhƣ Tâm TÓM TẮT Mở đầu đặt vấn đề Do tác động chế bảo vệ