Nghiên cứu tác dụng không mong muốn của viên nang mềm ích trí vương trên lâm sàng ở bệnh nhân xơ vữa động mạch cảnh

LỜI CAM ĐOAN DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT AACE The American Association of Clinical Endocrinologists (Hội Bác sĩ Nội tiết Mỹ) ADP Adenosin diphosphat AHA American Heart Association (Hội Tim mạch Mỹ) ALT Alanin aminotransferase AST Aspartat aminotransferase D0 Thời điểm bắt đầu uống thuốc D28 Sau 28 ngày uống thuốc D56 Sau 56 ngày uống thuốc DHI Dizziness Handicap Inventory (Bảng kiểm ảnh hưởng chóng mặt) DPPH N,N'-diphenyl-p-phenylenediamine ĐMCaC Động mạch cảnh gốc ĐMCaT Động mạch cảnh chung ESC European Socitey of Cardiology (Hội Tim mạch Châu Âu) GGT Gamma glutamyltransferase HDL High density lipoprotein (Lipoprotein tỉ trọng cao) HIT-6 Headache Impact Test (Trắc nghiệm ảnh hưởng đau đầu 6) HMG- CoA 3-hydroxy-3-methylgluatryl coenzyme A ITV Ích Trí Vương LDL Low density lipoprotein (Lipoprotein tỉ trọng thấp) MDA Malonandehyde NTM Nội trung mạc RI Resistance index (Chỉ số sức cản) SOD Superoxid dismutases T0 Trước uống thuốc T4 Sau bắt đầu uống thuốc tuần T8 Sau bắt đầu uống thuốc tuần TAS Total antioxidant status (Trạng thái chống oxy hóa tồn phần TBMMN Tai biến mạch máu não TNTHNMT Thiểu tuần hồn não mạn tính XVĐM Xơ vữa động mạch VLDL Very low density lipoprotein (Lipoprotein tỉ trọng thấp) VTTTh Vận tốc tâm thu VTTTr Vận tốc tâm trương YHCT Y học cổ truyền MỤC LỤC PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỔ DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ Xơ vữa động mạch (XVĐM) bệnh lý thành mạch máu mạch máu lớn trung bình [1] [2], XVĐM cảnh thường xảy sớm gây biến chứng trầm trọng [3] [4] [5] Quá trình XVĐM có liên quan đến lắng đọng sản phẩm q trình oxy hóa lipoprotein tỉ trọng thấp (Low density lipoprotein - LDL), xâm nhập tế bào viêm mạn tính lớp nội trung mạc thành mạch máu q trình calci hóa tổn thương [2] [3] [6] XVĐM cảnh tiến triển qua nhiều năm dẫn đến hẹp, tắc động mạch làm giảm tưới máu não gây biểu thiểu tuần hồn não mạn tính (TNTHNMT) đau đầu, hoa mắt, chóng mặt, ngủ, trầm trọng gây tai biến mạch máu não (TBMMN), biến chứng hay gặp nhất, có tỉ lệ tàn tật tử vong cao [3] [6] XVĐM cảnh có tỉ lệ tăng theo tuổi biết đến yếu tố nguy cao gây TBMMN [4] [7] Tỷ lệ hẹp động mạch cảnh người 65 tuổi vào khoảng - 10% nam - 7% nữ [8] Tại Việt Nam, người 40 tuổi khơng có yếu tố nguy tim mạch, tỷ lệ phát mảng vữa xơ động mạch cảnh đoạn sọ 32,3% Ở người 40 tuổi có yếu tố nguy tim mạch, tỉ lệ 81,4% [9] Hiện XVĐM có xu hướng ngày gia tăng người có độ tuổi trẻ hơn, đặc biệt nhóm tuổi 40 – 60 tuổi [8] Nghiên cứu bệnh nhân nhồi máu não,tỉ lệ bệnh nhân có XVĐM cảnh 82,6% [10] Cho thấy mối liên quan mật thiết XVĐM cảnh TBMMN, nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ sau bệnh tim mạch ung thư [11] Mặc dù XVĐM cảnh động mạch khác thường gây hậu nặng nề đa số trường hợp XVĐM phát có biến chứng [12] Vì vấn đề phát sớm XVĐM làm chậm trình tiến triển XVĐM ngày quan tâm [11] Các nghiên cứu thuốc điều trị XVĐM chủ yếu theo hướng tìm kiếm thuốc có tác dụng làm giảm LDL máu, ngăn ngừa trình oxy hóa LDL hình thành gốc tự do, ngăn ngừa xâm nhập tế bào trình viêm vào lớp nội trung mạc ngăn ngừa hình thành huyết khối [3] [6] Viên nang mềm Ích trí vương (ITV) có thành phần gồm dược liệu Bạch quả, Đan sâm, Hoàng kỳ, Đương qui, xây dựng thuốc cổ phương “Đương quy bổ huyết thang” gia thêm Đan sâm Bạch Trong Y học cổ truyền (YHCT), thuốc “Đương quy bổ huyết thang” sử dụng từ khoảng kỷ XIII, thuốc có tác dụng bổ khí, sinh huyết, để điều trị chứng bệnh liên quan đến hoa mắt, chóng mặt, thiếu máu, mệt mỏi, suy nhược thể khí huyết hư [13] Các nghiên cứu in vivo in vitro cho thấy vị thuốc thành phần viên nang mềm ITV có tác dụng lên chế hình thành XVĐM có tác dụng bảo vệ thành mạch [14] [15], chống oxy hóa [16] [17] [18] [19], điều hòa lipid máu [16] [19], chống ngưng tập tiểu cầu [20] [21] [22], giãn vi mạch tăng cường tuần hoàn mạch máu bị co thắt [23] [24] Dưới khía cạnh lý luận YHCT, thành phần thuốc ITV có tác dụng ích khí trừ đàm, dưỡng huyết, hoạt huyết trừ phong phù hợp điều trị chứng huyễn vựng chứng bệnh thường gặp bệnh lý tưới mãu não liên quan đến XVĐM cảnh Viên nang mềm Ích trí vương nghiên cứu thực nghiệm cho thấy thuốc có tính an tồn cao, khơng xác định LD50 dung dịch cao thuốc Nghiên cứu dòng tế bào thần kinh NG 108 - 15, ITV có tác dụng chống gốc tự do, chống lại chết tế bào gây H 2O2 Nghiên cứu thỏ thực nghiệm, thuốc có tác dụng tăng cường tuần hồn não thơng qua làm tăng nhẹ huyết áp động mạch, tăng sức co bóp tim, co mạch ngoại vi, giãn mạch não, tăng giải phóng chất trung gian hóa học hệ thần kinh giao cảm, làm tăng thời gian đông máu qua đường nội sinh [13], Những tác dụng phù hợp với mục tiêu điều trị tình trạng rối loạn tưới máu não XVĐM lâm sàng Để đánh giá đầy đủ chế tác dụng ITV bệnh lý XVĐM, hiệu điều trị thuốc lâm sàng đề tài “Nghiên cứu tác dụng chống oxy hóa xơ vữa động mạch viên nang mềm Ích trí vương thực nghiệm lâm sàng bệnh nhân xơ vữa động mạch cảnh” thực với mục tiêu sau: (1) Đánh giá tác dụng chống oxy hóa xơ vữa động mạch động vật thực nghiệm viên nang mềm Ích trí vương (2) Đánh giá tác dụng viên nang mềm Ích trí vương lâm sàng bệnh nhân xơ vữa động mạch cảnh (3) Nghiên cứu tác dụng không mong muốn viên nang mềm Ích trí vương lâm sàng bệnh nhân xơ vữa động mạch cảnh CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 QUAN NIỆM, CHẨN ĐOÁN, ĐIỀU TRỊ XƠ VỮA ĐỘNG MẠCH CẢNH THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI 1.1.1 Định nghĩa, chế bệnh sinh vai trò chống oxy hóa bệnh lý xơ vữa động mạch, mối liên quan xơ vữa động mạch cảnh với bệnh lý tưới máu não 1.1.1.1 Định nghĩa phân loại xơ vữa động mạch a) Định nghĩa XVĐM phối hợp tượng thay đổi cấu trúc nội mạc động mạch lớn trung bình, bao gồm tích tụ cục chất lipid, q trình oxy hóa, xâm nhập tế bào viêm tăng sinh yếu tố xơ hóa lớp nội trung mạch dẫn đến hẹp lòng mạch, hình thành huyết khối tắc mạch [25] [26] b) Phân loại tổn thương xơ vữa động mạch theo mô bệnh học Phân loại tổn thương mô bệnh học XVĐM theo Hội Tim mạch Mỹ (American Heart Association - AHA) [27]: Type 1: có đại thực bào chứa nhiều hạt lipid Type 2: dải mỡ xuất Type 3: lipid xuất tế bào nội mạc Type 4: lắng đọng nhiều lipid tế bào Type 5: thương tổn vữa xơ Tế bào trơn di chuyển, tăng sinh màng Type 6: thương tổn có huyết khối xuất huyết Type 7: thương tổn vơi hố Lắng đọng canxi thay lipid mảnh vụn tế bào Type 8: số tổn thương thay chất keo tạo thành thương tổn sợi hoá 10 1.1.1.2 Cơ chế bệnh sinh xơ vữa động mạch a) Sơ lược giải phẫu động mạch cảnh Ðộng mạch cảnh chung phải xuất phát từ thân tay đầu, sau khớp ức đòn phải Ðộng mạch cảnh chung trái xuất phát từ cung động mạch chủ, chạy lên dọc theo ức đòn chũm, đến ngang mức bờ sụn giáp chia hai nhánh tận động mạch cảnh động mạch cảnh [28] - Ðộng mạch cảnh (ĐMCaT) động mạch cấp máu cho quan hộp sọ, ổ mắt da đầu vùng trán sọ động mạch khơng có nhánh bên nào, sọ cho nhánh lớn động mạch mắt qua lỗ ống thị giác vào ổ mắt để nuôi dưỡng nhãn cầu, ổ mắt da đầu vùng trán ĐMCaT chia bốn nhánh tận là: động mạch não trước, động mạch não giữa, động mạch thông sau động mạch mạch mạc trước để tham gia vào việc tạo nên vòng động mạch não cấp máu cho não [28] - Ðộng mạch cảnh động mạch cấp máu chủ yếu cho quan đầu mặt cổ bên hộp sọ [28] b) Cấu tạo thành động mạch Gian bào Tế bào nội mạc Tế bào trơn Lớp nội mạc Tế bào ngoại mạc Lớp trung mạc Tế bào xơ Lớp ngoại mạc Sợi collagen Đầu mút thần kinh 10 123 nhóm Atorvastatin (2,82 ± 1,77 mmol/l) khơng có khác biệt so với ban đầu khơng có khác biệt nhóm (p>0,05) Theo kết này, chưa thấy tác dụng ITV lên triglycerid máu sau 28 56 ngày uống thuốc Trong nhóm Atorvastatin có giảm triglycerid sau 28 ngày, kết triglycerid lại tăng sau 56 ngày Điều thời gian theo dõi tháng thứ nghiên cứu, có số bệnh nhân nhóm Atorvastatin khơng tn thủ nghiêm ngặt chế độ ăn phác đồ điều trị, sử dụng nhiều thực phẩm chứa nhiều đường làm tăng nồng độ triglycerid máu ảnh hưởng lên kết chung nhóm - Tác dụng nồng độ LDL máu Kiểm soát nồng độ LDL mục tiêu điều trị XVĐM [143] Với quan điểm điều trị việc dùng thuốc hạ lipid máu nhóm statin sớm bệnh nhân XVĐM có nguy cao bắt đầu có tăng LDL (≥ 2,6 mmol) có lợi cho bệnh nhân ngăn ngừa tiến triển XVĐM dự phòng biến chứng [50] [138] Kết Biểu đồ 3.2.9, cho thấy thời điểm bắt đầu nghiên cứu, nồng độ LDL máu nhóm ITV (3,28 ± 0,77 mmol/l) nhóm Atorvastatin (3,37 ± 0,78mmol/l) tương đương (p > 0,05) Sau 28 ngày điều trị nồng độ nhóm ITV (3,45 ± 0,79 mmol/l) khơng có thay đổi (p > 0,05), nồng độ nhóm Atorvastatin (2,95 ± 0,79 mmol/l) thấp nhóm ITV (p < 0,05) giảm so với thời điểm ban đầu (p < 0,05) với mức giảm 0,42 ± 0,82 mmol/l Sau 56 ngày điều trị, nồng độ LDL máu nhóm ITV (3, 41 ± 0,96 mmol/l) khơng có khác biệt so với bắt đầu nghiên cứu (p>0,05), nồng độ nhóm Atorvastatin (2,97 ± 0,94 mmol/l) thấp so với trước nghiên cứu (p < 0,05) với mức giảm 0,40 ± 0,94 mmol/l Ở thời điểm nồng độ LDL nhóm khơng có khác biệt (p > 0,05) nhóm Atorvastatin có mức giảm LDL máu nhiều so với nhóm ITV với p < 0,05 (Bảng 3.2.17) Kết cho thấy nhóm Atorvastatin có kết cải thiện tốt LDL tương tự kết cải thiện cholesterol TP máu, phù hợp với nghiên cứu 124 cơng bố cho thấy Atorvastatin có tác dụng giảm LDL từ 18- 55% Chưa thấy ảnh hưởng viên nang mềm ITV lên số LDL máu - Tác dụng nồng độ HDL máu HDL có nhiệm vụ mang cholesterol dư thừa từ tổ chức gan, loại lipoprotein có vai trò bảo vệ chống XVĐM [56] Nồng độ HDL máu bình thường 1,16 ± 0,11 mmol/l, xem giảm nồng độ HDL 0,9 mmol/l [56] Theo kết Biểu đồ 3.2.10, thời điểm bắt đầu nghiên cứu, nồng độ HDL máu nhóm ITV (1,16 ± 0,23 mmol/l) nhóm Atorvastatin (1,11 ± 0,25 mmol/l) tương đương (p > 0,05) Sau 28 ngày 56 ngày uống thuốc nồng độ nhóm khơng có khác biệt khơng có khác biệt so với thời điểm ban đầu với p > 0,05 (Bảng 3.2.18) Như chưa thấy ảnh hưởng ITV Atorvastatin lên nồng độ HDL máu Mặc dù kết nghiên cứu công bố cho thấy thành phần Đan sâm, Đương quy Bạch ITV có tác dụng điều hòa lipid máu [19] [133] [129], kết nghiên cứu mơ hình cho thấy ITV với liều gấp lần liều điều trị có tác dụng hạ cholesterl TP LDL Nhưng kết đánh giá lâm sàng chưa thấy ảnh hưởng ITV lên số lipid máu bệnh nhân XVĐM cảnh với liều viên/ngày Điều thời gian theo dõi ngắn liều ITV nghiên cứu cho cho phép thấy rõ tác dụng thuốc lên số lipid máu * Đánh giá tác dụng chống oxy hóa thơng qua đánh giá trạng thái chống oxy hóa tồn phần hoạt độ emzym chống oxy hóa Q trình peroxi hóa LDL nguyên nhân quan trọng gây vữa xơ động mạch [38] Một sản phẩm trình peroxi hóa LDL MDA [37] Các chất chống lại q trình oxy hóa bao gồm enzym chống oxy hóa nội sinh SOD chất từ thức ăn) [40] Do nghiên cứu chúng tơi xét nghiệm tình trạng chống oxy hóa tồn phần TAS huyết tương, hoạt 125 độ SOD trung bình hồng cầu nồng độ MDA huyết tương để đánh giá tác dụng chống oxy hóa viên nang mềm ITV - Thay đổi trạng thái chống oxy hóa tồn phần TAS tổng khả hoạt động chất chống oxy hố khơng đặc hiệu TAS cao, khả chống oxy hóa thể lớn [41] TAS bình thường từ 1,07 – 1,96 mmol/L TAS thường giảm theo tuổi giảm bệnh lý XVĐM [41] Kết Biểu đồ 3.2.11 cho thấy thời điểm bắt đầu nghiên cứu, giá trị TAS huyết tương nhóm ITV (1,51 ± 0,16 mmol/l) thấp nhóm Atorvastatin (1,65 ± 0,16 mmol/l) với p < 0,05 Sau 56 ngày uống thuốc TAS huyết tương nhóm ITV (1,66 ± 0,17 mmol/l) tăng so với thời điểm ban đầu (p < 0,05) với mức tăng 0,15 ± 0,23 mmol/l Trong số nhóm Atorvastatin (1,66 ± 0,20 mmol/l) khơng có khác biệt so với thời điểm ban đầu (p > 0,05) Kết cho thấy ITV có tác dụng làm tăng TAS, phù hợp với kết nghiên cứu thực nghiệm kết nghiên cứu cho thấy vị thuốc Bạch quả, Hồng kỳ, Đan sâm, Đương quy có tác dụng chống oxy hóa thành phần vị thuốc giàu chất có vai trò chất chống oxy hóa khơng đặc hiệu vitamin A, E, C bioflavonoid có tác dụng chống oxy hóa [3] - Thay đổi hoạt độ enzym chống oxy hóa SOD trung bình hồng cầu SOD emzym chống oxy hóa có nhiều hồng cầu, có tác dụng phân huỷ đặc hiệu superoxid, tham gia trung hòa gốc tự superoxid giai đoạn đầu trình peroxi hóa lipid peroxidase [36] Khi stress oxy hóa tăng sản sinh nhiều gốc tự hoạt hóa SOD tăng nhằm trung hòa gốc tự superoxid Hoạt độ SOD bình thường nằm khoảng từ 876 - 1328 U/gH peroxidase [36] Trong bệnh lý xơ vữa động mạch, hoạt độ SOD thường tăng giai đoạn đầu giảm giai đoạn sau Nghiên cứu nàyBiểu đồ 3.2.12 Tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, hoạt độ SOD hồng cầu nhóm ITV (966,03 ± 270,41 U/gHb) thấp nhóm Atorvastatin (1125,34 ± 376,58 U/gHb) với p > 126 0,05 Sau 56 ngày uống thuốc hoạt độ SOD hồng cầu trung bình nhóm ITV (832,41 ± 179,42 U/gHb) nhóm Atorvastatin (873,88 ± 175,26 U/gHb) giảm so với thời điểm ban đầu (p < 0,05) Mức giảm nhóm ITV (133,62 ± 251,20 U/gHb) thấp so với nhóm Atorvastatin (251,45 ± 311,50 U/gHb) với p < 0,05 Các nghiên cứu cơng bố chứng minh Atorvastain có tác dụng chống oxy hóa giảm hoạt độ SOD trung bình hồng cầu bệnh nhân XVĐM [54] Kết nghiên cứu cho thấy ITV Atorvastain giảm hoạt độ SOD trung bình hồng cầu Kết phù hợp với nghiên cứu thực nghiệm cho thấy ITV Atorvastatin có tác dụng giảm hoạt độ SOD trung bình hồng cầu so với lơ mơ hình Tác dụng ITV thành phần ITV có tác dụng giảm stress oxy hóa sản sinh superoxid làm hoạt độ SOD trung bình hồng cầu Tác dụng giảm hoạt độ SOD trung bình hồng cầu ITV thấp Atorvastatin Atorvastatin có tác dụng giảm LDL mạnh, nên trình peroxid LDL huyết tương giảm nhiều giảm hoạt độ SOD trung bình hồng cầu nhiều - Thay đổi nồng độ MDA huyết tương MDA sản phẩm thứ cấp peroxi hóa lipid Đây thị tổn thương oxi hóa tế bào mơ [37] Giá trị MDA bình thường từ 1,75 – 3,07 nmol/mL MDA tăng q trình peroxi hóa lipid tăng MDA tăng bệnh lý XVĐM [37] Kết Biểu đồ 3.1.13 Tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, nồng độ MDA nhóm ITV (2,08 ± 0,78 nmol/mL) cao nhóm Atorvastatin (1,70 ± 0,69 nnmol/mL) với p > 0,05 Sau 56 ngày uống thuốc nồng độ MDA huyết tương trung bình nhóm ITV (2,23 ± 1,40 nmol/mL) khơng có khác biệt so với ban đầu, nồng độ nhóm Atorvastatin (2,15 ± 0,93 nmol/mL) tăng so với thời điểm ban đầu (p < 0,05) Mức tăng nhóm ITV (0,15 ± 1,71 nmol/mL) mức tăng nhóm Atorvastatin (0,45 ± 0,83 nmol/mL) chưa có khác biệt (p > 0,05) Như chưa thấy ảnh hương ITV lên nồng độ MDA huyết tương Trong đó, Atorvastatin có tác dụng giảm LDL, giảm hoạt độ SOD trung bình hồng 127 cầu nhiều ITV lại khơng có tác dụng lên nồng độ MDA huyết tương Điều q trình peroxi hóa chuỗi phản ứng sản sinh gốc tự do, Atorvastatin giảm LDL q khơng có tác dụng trung hòa gốc tự sinh chuỗi phản ứng khơng làm giảm MDA Kết đánh giá ảnh hưởng ITV lên TAS, SOD MDA lâm sàng cho thấy ITV có tác dụng chống oxy hóa thơng qua tăng TAS, giảm hoạt độ SOD trung bình hồng cầu , chưa thấy ảnh hưởng ITV lên giảm MDA huyết tương Tác dụng chống oxy hóa ITV thành phần Bạch quả, Đan sâm, Hoàng kỳ, Đương quy thuốc có tác dụng chống oxy hóa thành phần flavone Bạch có tác dụng ức chế oxy hóa lipid [18] Thành phần phenolic Đan sâm có tác dụng thu nhặt gốc tự [146] Salvianolic acid A salvianolic acid B Đan sâm chứng minh có tác dụng chống oxy hóa mạnh [76] Đương quy Hồng kỳ có tác dụng chống oxy hóa [120] Kết nghiên cứu góp phần làm rõ chế tác dụng ITV điều trị bệnh lý XVĐM Viên nang mềm ITV có thành phần gồm dược liệu: Bạch quả, Đan sâm, Hoàng kỳ, Đương qui Kết nghiên cứu mơ hình thực nghiệm gây XVĐM chế độ ăn giàu cholesterol thỏ nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng bệnh nhân XVĐM cảnh cho thấy viên nang mềm ITV có tác dụng chống oxy hóa thơng qua tăng TAS huyết tương, giảm hoạt độ SOD trung bình hồng cầu, giảm nồng độ MDA huyết tương chống XVĐM thông qua giảm XVĐM đại thể vi thể quai động mạch chủ thỏ thực nghiệm, cải thiện triệu chứng TNTHNMT, giảm sức cản RI, giảm VTTTh VTTTr nghiên cứu lâm sàng Các kết vị thuốc thành phần viên nang mềm ITV có tác dụng lên chế hình thành XVĐM Đan sâm, Bạch có tác dụng bảo vệ thành mạch [14] [15]; Hoàng kỳ, Đương quy, Đan sâm, Bạch có tác dụng chống oxy hóa [16] [17] [18]; Đan sâm, Đương quy, Bạch có tác dụng điều hòa lipid máu [19] [23] [129]; Bạch quả, Đan sâm, Đương quy có tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu [20] [21] [22] Bên cạnh Bạch quả, 128 Đương quy có tác dụng giãn vi mạch tăng cường tuần hoàn mạch máu bị co thắt [23] [24] Kết nghiên cứu thực nghiệm triển khai trước đo cho thấy ITV có tác dụng làm tăng nhẹ huyết áp động mạch, tăng sức co bóp tim, gây co mạch ngoại vi, giãn mạch não, làm giải phóng chất trung gian thần kinh giao cảm Làm tăng biên độ sóng biến đổi thành phần sóng điện não theo hướng hoạt hóa hệ thần kinh trung ương Làm tăng thời gian đông máu theo đường nội sinh Chế phẩm có tác dụng hoạt huyết dưỡng não tương đương với tác dụng cao Bạch Và có tác dụng bảo vệ tế bào thần kinh nghiên cứu dòng tế bào thần kinh NG 108 – 15 [13] Bên cạnh ITV có tác dụng cải thiện tốt triệu chứng YHCT Dưới khía cạnh lý luận YHCT, Hồng kỳ có tác dụng ích khí, kiện tỳ, Đương quy có tác dụng dưỡng huyết, hoạt huyết, Đan sâm có tác dụng hoạt huyết, Bạch có tác dụng hoạt huyết [121], tồn thuốc có tác dụng ích khí trừ đàm, dưỡng huyết tức phong Phù hợp điều trị chứng bệnh XVĐM liên quan nhiều đến đàm chứng theo quan niệm “trị đàm tiên trị khí”, “trị phong tiên trị huyết” triệu chứng TNTHNMT XVĐM gây giảm tưới máu não triệu chứng khác theo thể bệnh YHCT cải thiện 4.2.2.3 Mối tương quan thể lâm sàng kết cải thiện tiêu nghiên cứu Ích trí vương sau 56 ngày điều trị Mơ hình hồi quy binary logistic sử dụng để đánh giá mức độ phù hợp mơ hình biến phụ thuộc dạng nhị phân, để ước lượng xác suất kiện xảy với thông tin biến độc lập Độ phù hợp mơ hình đánh giá dựa tiêu -2 log likelihood, giá trị -2 Log likelihood nhỏ thể độ phù hợp cao Giá trị nhỏ -2 Log Likelihood (tức khơng có sai số) mơ hình có độ phù hợp hồn hảo [147] Trong nghiên cứu mơ hình hồi quy binary logistic sử dụng để đánh giá độ phù hợp thể bệnh YHCT với kết điều trị dựa số nghiên cứu có cải thiện sau 56 ngày điều trị bệnh nhân uống ITV bao gồm điểm HIT-6, điểm DHI, điểm YHCT, VTTTh ĐMCaT P, VTTTh 129 ĐMCaT trái, VTTTr ĐMCaT phải, VTTTr ĐMCaT trái, RI ĐMCaT phải, TAS huyết tương hoạt độ SOD Kết phân tích mơ hình tương ứng với thể bệnh XVĐM theo YHCT Bảng 3.2.19 cho thấy ITV có hiệu điều trị tốt với thể khí âm lưỡng hư, khí trệ huyết ứ đàm trệ huyết với -2log likehood 21,55; 25,25 30,10 Riêng thể khí hư huyết ứ số lượng bệnh nhân q (3 bệnh nhân) nên khơng tính giá trị -2log likehood Kết phù hợp theo lý luận YHCT thuốc ITV có vị thuốc Hồng kỳ có tác dụng bổ khí, Đương quy có tác dụng bổ huyết, Đan sâm Bạch có tác dụng hoạt huyêt [121], thuốc có tác dụng ích khí trừ đàm dưỡng huyết, hoạt huyết phù hợp thể khí âm lưỡng hư 4.2.3 Khảo sát tác dụng không mong muốn viên nang ITV 4.2.3.1 Tác dụng không mong muốn triệu chứng lâm sàng Viên nang mềm ITV nghiên cứu tính an tồn thực nghiệm Kết nghiên cứu độc tính cấp bán trường diễn thực nghiệm cho thấy Ích trí vương có tính an tồn cao, khơng xác định LD50 dung dịch cao thuốc [13] Kết theo dõi tác dụng không mong muốn thuốc liên tục tuần lâm sàng theo bảng 3.2.14 cho thấy, khơng có bệnh nhân phải dừng thuốc tác dụng không mong muốn thuốc Tuy nhiên trình điều trị có bệnh nhân (6,67%) xuất cảm giác cồn cào thượng vị uống thuốc lúc đói, triệu chứng hết bệnh nhân uống thuốc sau ăn; có bệnh nhân (3,33%) có đại tiện phân nát (1 - lần/ngày), bệnh nhân có hội chứng ruột kích thích từ trước tham gia nghiên cứu Ở nhóm Atorvastatin khơng ghi nhận trường hợp có biểu tác dụng khơng mong muốn Sự khác biệt nhóm khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Các biểu tác dụng không mong muốn nhóm ITV gây chút khó chịu cho bệnh nhân q trình dùng thuốc hết điều chỉnh thời điểm uống thuốc không gây ảnh hưởng đáng kể bệnh nhân trình tham gia nghiên cứu 4.2.3.2 Tác dụng không mong muốn qua xét nghiệm cận lâm sàng 130 * Trên chức tạo máu Các tế bào máu tạo biệt hoá quan tạo máu tủy xương, lách, hạch lympho Sự thay đổi tế bào máu xảy có tác nhân ảnh hưởng lên quan tạo máu [148] Kết bảng 3.2.21 cho thấy thời điểm bắt đầu nghiên cứu số lượng tế bào máu ngoại vi nhóm ITV nhóm Atorvastatin bao gồm HC (4,56 ± 0,48 4,72 ± 0,82), BC (6,18 ± 1,58 6,49 ± 1,76), TC (223,03 ± 47,67 234,45 ± 58,13) tương đương (p > 0,05) giới hạn bình thường Sau 28 ngày nhóm ITV Atorvastatin có số HC (4,57 ± 0,44 4,66 ± 0,71), BC (6,07 ± 1,03 6,56 ± 1,35) , TC (231,24 ± 56,07 231 ± 53,28 giới hạn bình thường khơng thay đổi so với trước nghiên cứu (0 > 0,05) Sau 56 ngày, nhóm ITV Atorvastatin có số HC (4,59 ± 0,41 4,63 ± 0,64), BC (6,15 ± 1,40 6,69 ± 1,64), TC (221,90 ± 40,77 224,36 ±42,13) giới hạn bình thường, khơng có khác biệt so với thời điểm ban đầu khơng có khác biệt nhóm (p > 0,05) Như Ích Trí Vương khơng gây tác dụng bất lợi lên số lượng tế bào máu máu ngoại vi mà ngược lại có tác dụng tăng nhẹ số lượng hồng cầu, tác dụng thành phần thuốc có nguồn gốc từ Đương quy bổ huyết thang có tác dụng bổ khí, sinh huyết, điều trị chứng thiếu máu, suy nhược thể * Trên theo dõi chức gan ALT, AST, GGT enzym có nhiều tế bào gan Khi có tổn thương hoại tử phá huỷ tế bào gan enzym đổ vào máu làm tăng nồng độ chúng máu [148] Tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, nồng độ AST, ALT, GGT huyêt tươnng nhóm ITV (25,30 ± 7,41, 23,66 ± 12,58, 46,45 ± 43,64) nhóm Atorvastatin (24,85 ± 7,70, 23,40 ± 13,19, 37,37 ± 31,78) tương đương (p > 0,05) giới hạn bình thường Sau 28 ngày nồng độ AST, ALT, GGT nhóm ITV (25,78 ± 10,32, 25,82 ±20,04, 50,63 ± 44,81) nhóm Atorvastatin (25,86 ± 9,53, 25,40 ± 18,72, 38,92 ± 31,60 giới hạn bình thường khơng có thay đổi so với ban đầu (p > 0,05) Sau 56 ngày, số AST, ALT GGT nhóm ITV khơng có khác biệt so với trước nghiên cứu (28,36 ± 26,42, 28,83 ± 35,54, 51,43 ± 47,16) với p> 131 0,05) Nhóm Atorvastatin có nồng độ AST GGT (26,51 ± 9,82, 44,02± 33,77) khơng có thay đổi so với trước nghiên cứu (p > 0,05), riêng nồng độ ALT (27,58 ± 20,05) tăng thời điểm ban đầu với p < 0,05, nhiên mức thay đổi khơng có ý nghĩa mặt lâm sàng Kết theo dõi nồng độ enzym ALT, AST, GGT thời gian nghiên cứu không thấy tác dụng không mong muốn ITV Atorvastatin tế bào gan * Trên theo dõi chức thận Creatinin thành phần đạm máu không phụ thuộc vào chế độ ăn thay đổi sinh lý khác mà phụ thuộc vào khả đào thải thận nên sử dụng để theo dõi chức thận Creatinin tăng chức thận bị suy giảm [148] Kết Bảng 3.2.23 cho thấy thời điểm bắt đầu nghiên cứu, nồng độ creatinin huyêt tươnng nhóm ITV Atorvastatin (85,91 ± 14,40 82,70 ± 17,69) tương đương (p > 0,05) giới hạn bình thường Sau 28 ngày creatinin huyết tương nhóm ITV (80,38 ± 13,96) giảm so với ban đầu với p < 0,05, trở mức tương đương ban đầu sau 56 ngày (83,53 ± 15,15) với p > 0,05 Ở nhóm Atorvastatin, sau 28 ngày nồng độ creatinin (82,63 ± 18,32) khơng có khác biệt so với ban đầu (p > 0,05), sau 56 ngày nồng độ creatinin (79,74 ± 16,48) giảm so với ban đầu (p < 0,05) Tuy nhiên số giới hạn bình thường thay đổi nồng độ creatinin huyết tương nhóm ITV vào thời điểm sau 28 ngày, nhóm Atorvastatin vào thời điểm sau 56 ngày khơng có ý nghĩa mặt lâm sàng Như thời gian nghiên cứu không thấy tác dụng không mong muốn ITV Atorvastatin lên chức thận * Đánh giá tác dụng lên tình trạng đơng máu thơng qua thời gian thrombin Thời gian thrombin định để thăm dò giai đoạn tạo fibrin, giai đoạn cuối q trình đơng máu Thời gian thrompin bình thường từ 15 đến 20 giây Thời gian thrombin kéo dài giảm fibrinogen hooặc xuất chất chống đông loại kháng thrombin Thời gian thrombin ngắn tình trạng 132 tăng đông [148] Kết nghiên cứu thực nghiệm trước cho thấy ITV kéo dài thời gian thrombin thực nghiệm nghiên cứu đánh giá thời gian thrombin thời điểm ban đầu, sau 28 ngày 56 ngày uống thuốc để theo dõi tác dụng khơng mong muốn thuốc lên tình trạng đơng máu lâm sàng Kết Bảng 3.3.24 cho thấy thời điểm bắt đầu nghiên cứu, thời gian thrombin nhóm ITV (17,77± 0,88 giây) nhóm Atorvastatin (16,93 ± 1,88 giây) tương đương (p > 0,05) giới hạn bình thường Sau 28 ngày thời gian thrombin nhóm ITV (17,78 ± 1,50 giây) nhóm Atorvastatin (16,95 ± 2,11 giây) giới hạn bình thường khơng có thay đổi so với thời điểm trước nghiên cứu (p > 0,05) Sau 56 ngày, thời gian thrombin nhóm ITV (15,57 ± 2,85 giây) giảm so với trước nghiên cứu (p < 0,05) nhóm Atorvastatin (15,82 ± 2,68 giây) khơng có khác biệt so với ban đầu (p > 0,05) Tuy nhiên thời gian thrombin nhóm thời điểm giới hạn bình thường chưa có ý nghĩa mặt lâm sàng Như thời gian nghiên cứu không thấy ảnh hưởng kéo dài thời gian thrombin ITV kết nghiên cứu thực nghiệm công bố mà trái lại có xu hướng làm giảm thời gian thrombin, nhiên cần có thời gian theo dõi dài số lượng bệnh nhân lớn lớn để đánh giá đầy đủ ảnh hưởng ITV lên thời gian thrombin Dựa kết theo dõi lâm sàng cận lâm sàng cho thấy viên nang mềm ITV có tính an tồn cao, khơng gây ảnh hưởng chứng gan, thận chức tạo máu thời gian nghiên cứu tuần Thuốc có tác dụng không mong muốn không đáng kể bệnh nhân (6,67%) xuất cảm giác cồn cào thượng vị uống thuốc lúc đói, triệu chứng hết bệnh nhân uống thuốc sau ăn; có bệnh nhân (3,33%) có đại tiện phân nát (1 - lần/ngày) bệnh nhân có hội chứng ruột kích thích từ trước tham gia nghiên cứu Cần có thời gian theo dõi dài số lượng bệnh nhân lớn để đánh giá đầy đủ ảnh hưởng ITV lên thời gian thrombin 4.3 BÀN LUẬN VỀ TÍNH KHẢ THI SỬ DỤNG VIÊN NANG MỀM ÍCH TRÍ VƯƠNG TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN XƠ VỮA ĐỘNG MẠCH 133 CẢNH GIAI ĐOẠN SỚM XVĐM cảnh biết đến yếu tố nguy cao gây TBMMN, đặc biệt châu Á, châu Phi [4] [7] Tỷ lệ hẹp động mạch cảnh phát tăng theo tuổi, tỷ lệ người 65 tuổi vào khoảng - 10% nam - 7% nữ [8] Tại Việt Nam, người 60 tuổi khơng có yếu tố nguy tim mạch, tỷ lệ phát mảng vữa xơ động mạch cảnh đoạn sọ 15% Ở người 60 tuổi có yếu tố nguy tim mạch, tỉ lệ 47,20% [9] Hiện XVĐM có xu hướng ngày gia tăng người có độ tuổi trẻ hơn, đặc biệt nhóm tuổi 40 – 60 tuổi [8] Mặc dù XVĐM cảnh động mạch khác thường gây hậu nặng nề đa số trường hợp XVĐM phát có biến chứng [12] Vì vấn đề phát sớm XVĐM làm chậm trình tiến triển XVĐM ngày quan tâm [11] Viên nang mềm ITV có thành phần gồm dược liệu: Bạch quả, Đan sâm, Hồng kỳ, Đương qui Cơng thức chế phẩm xây dựng thuốc cổ phương “Đương quy bổ huyết thang” gia thêm Đan sâm Bạch [13] Các nghiên cứu in vivo in vitro cho thấy vị thuốc thuốc có tác dụng lên chế hình thành XVĐM Đan sâm, Bạch có tác dụng bảo vệ thành mạch [14] [15]; Hoàng kỳ, Đương quy, Đan sâm, Bạch có tác dụng chống oxy hóa [16] [17] [18]; Đan sâm, Đương quy có tác dụng điều hòa lipid máu [19] [23] [133]; Bạch quả, Đan sâm, Đương quy có tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu [20] [21] [22] Bên cạnh Bạch quả, Đương quy có tác dụng giãn vi mạch tăng cường tuần hoàn mạch máu bị co thắt [23] [24] Đây tác dụng mong đợi điều trị bệnh lý XVĐM, đặc biệt XVĐM não Các kết nghiên cứu thực nghiệm lâm sàng thu từ nghiên cứu cho thấy viên nang mềm ITV có tác dụng chống oxy hóa XVĐM thực nghiệm, cải thiện tốt triệu chứng TNTHNMT, cải thiện tưới máu não chống oxy hóa lâm sàng, thuốc khơng có tác dụng phụ đáng ngại, khơng ảnh hưởng lên chức tạo máu, gan, thận Đây sở cho thấy viên nang mềm ITV phù hợp điều trị bệnh lý 134 XVĐM đặc biệt rối loạn chức XVĐM não chóng mặt, đau đầu mạn tính, rối loạn giấc ngủ kéo dài, suy giảm trí nhớ thường gặp TNTHNMT bệnh nhân có XVĐM cảnh KẾT LUẬN Kết nghiên tác dụng chống XVĐM chống oxy hóa viên nang mềm ITV với liều 180mmg/kg/ngày 60 mg/kg/ngày thực nghiệm thỏ gây XVĐM chế độ ăn giàu cholesterol tuần lâm sàng với liều viên/ngày 60 bệnh nhân XVĐM cảnh chia thành nhóm, đối chứng với Atorvastatin thời gian 56 ngày thu kết sau: ITV có tác dụng chống XVĐM chống oxy hóa thực nghiệm * ITV có tác dụng chống XVĐM - ITV 180mg/kg/ngày giảm cholesterol TP LDL máu so với lơ mơ hình (p < 0,05) Tác dụng tương đương Atorvastatin liều mg/kg/ngày Chưa thấy ảnh hưởng ITV lên triglycerid HDL máu (p>0,05) - ITV liều thử giảm mức độ XVĐM đại thể vi thể so với lô mơ hình Tác dụng ITV 180 mg/kg/ngày tương đương Atorvastatin mg/kg/ngày * ITV có tác dụng chống oxy hóa - ITV liều thử tăng TAS máu thỏ so với ban đầu so với lơ mơ hình (p 0,05) - ITV liều thử giảm mức tăng SOD so với lơ mơ hình (p 0,05) 135 - ITV 180 mg/kg/ngày hạn chế mức tăng nồng độ MDA máu thỏ so tương đương Atorvastatin 5mg/kg/ngày (p > 0,05) ITV có tác dụng lên XVĐM chống oxy hóa bệnh nhân XVĐM cảnh * ITV cải thiện triệu chứng XVĐM cảnh lâm sàng cận lâm sàng - ITV cải thiện triệu chứng TNTHNMT sau 28 ngày 56 ngày thông qua giảm điểm HIT-6 (-4,17 ± 3,15 -6 ± 4,24 điểm), điểm DHI (-3,6 ± 1,99 -4,67 ± 3,21 điểm), mức giảm nhiều so với nhóm Atorvastatin (p < 0,05) - ITV cải thiện triệu chứng bệnh theo YHCT sau 28 ngày 56 ngày với mức giảm điểm YHCT - 4,77 ± 3,88 -8,57 ± 4,21 điểm, tỉ lệ có cải thiện triệu chứng 96,67% với 70% cải thiện từ mức trung bình trở lên, tốt Atorvastatin (p < 0,05) - ITV cải thiện tưới máu động mạch xơ vữa thông qua giảm VTTTh ĐMCaT bên phải trái (-10,60 ± 13,87 cm/s -13,83 ± 20,30 cm/s), giảm VTTTr ĐMCaT bên phải trái (-0,53 ± 7,47và -4 ± 8,09 cm/s), giảm sức cản RI ĐMCaT phải (- 0,05 ± 0,08) so với trước nghiên cứu (p < 0,05) Các số khơng thay đổi nhóm Atorvastatin - Chưa thấy tác dụng ITV lên số lipid máu * ITV có tác dụng chống oxy hóa - ITV qua tăng TAS huyết tương (0,15 ± 0,23 mmol/L), giảm hoạt độ SOD trung bình hồng cầu (-133,62 ± 251,20 U/gHb) so với trước nghiên cứu (p < 0,05) - Chưa thấy ảnh hưởng ITV lên MDA huyết tương ITV khơng có tác dụng khơng mong muốn đáng ngại lâm sàng - bệnh nhân (6,67%) xuất cảm giác cồn cào thượng vị uống thuốc lúc đói, bệnh nhân (3,33%) có đại tiện phân nát (1 - lần/ngày) - Không thấy ảnh hưởng ITV lên chức tạo máu, gan, thận 136 KHUYẾN NGHỊ Bước đầu nghiên cứu cho thấy viên nang mềm ITV có tác dụng cải thiện triệu chứng chống oxy hóa bệnh nhân XVĐM cảnh, có tiềm phát triển thành chế phẩm thuốc điều trị dự phòng bệnh lý Nghiên cứu thực nghiệm cho thấy viên nang mềm ITV có tác dụng chống XVĐM chống oxy hóa thực nghiệm với mức liều 180 mg/kg/ngày 60 mmg/kg/ngày Trong mức liều 180 mg/kg/ngày (gấp lần liều điều trị) có tác dụng rõ 60 mg/kg/ngày tương đương Atorvastatin mg/kg/ngày Do cần tiến hành thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đánh giá mức liều cao hơn, với thời gian dài số lượng bệnh nhân lớn để thấy rõ tác dụng điều trị viên nang mềm ITV bệnh lý XVĐM cảnh phát triển thành chế phẩm thuốc điều trị bệnh lý liên quan đến XVĐM 137 ... nghiệm viên nang mềm Ích trí vương (2) Đánh giá tác dụng viên nang mềm Ích trí vương lâm sàng bệnh nhân xơ vữa động mạch cảnh (3) Nghiên cứu tác dụng không mong muốn viên nang mềm Ích trí vương lâm. .. oxy hóa xơ vữa động mạch viên nang mềm Ích trí vương thực nghiệm lâm sàng bệnh nhân xơ vữa động mạch cảnh thực với mục tiêu sau: (1) Đánh giá tác dụng chống oxy hóa xơ vữa động mạch động vật... TRỊ XƠ VỮA ĐỘNG MẠCH CẢNH THEO Y HỌC CỔ TRUYỀN 1.2.1 Quan niệm y học cổ truyền nguyên nhân, chế bệnh sinh xơ vữa động mạch, phân loại xơ vữa động mạch 1.2.1.1 Khái niệm Trong YHCT khơng có bệnh