NGHIÊN cứu một số đặc điểm lâm SÀNG, GIẢI PHẪU BỆNH và dấu ấn MIỄN DỊCH SATB2 TRONG u THẦN KINH nội TIẾT ĐƯỜNG TIÊU hóa dưới

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI -*** - BỘ Y TẾ NGUYỄN ĐA KIÊN NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, GIẢI PHẪU BỆNH VÀ DẤU ẤN MIỄN DỊCH SATB2 TRONG U THẦN KINH NỘI TIẾT ĐƯỜNG TIÊU HÓA DƯỚI LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ -*** - NGUYỄN ĐA KIÊN NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, GIẢI PHẪU BỆNH VÀ DẤU ẤN MIỄN DỊCH SATB2 TRONG U THẦN KINH NỘI TIẾT ĐƯỜNG TIÊU HÓA DƯỚI Chuyên ngành : Giải phẫu bệnh Mã số : 60720102 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS NGUYỄN VĂN HƯNG HÀ NỘI - 2019 LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo Sau đại học, Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện giúp tơi học tập hồn thành luận văn Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Văn Hưng Người thầy trực tiếp tận tình hướng dẫn, giúp đỡ, động viên tơi suốt q trình học tập hồn thành luận văn Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến Ban Chủ nhiệm thầy cô, cán Bộ môn Giải phẫu bệnh dạy dỗ, giúp đỡ, tạo điều kiện cho suốt q trình học tập hồn thành luận văn Tôi xin trân trọng cảm ơn bác sĩ, kĩ thuật viên Trung tâm Giải phẫu bệnh – Tế bào học cán bộ, nhân viên phòng Kế hoạch tổng hợp, Bệnh viện Bạch Mai nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện cho tơi q trình hồn thành luận văn Tơi xin chân thành cảm ơn thầy cô Hội đồng thông qua đề cương, đóng góp ý kiến q báu hữu ích cho luận văn Tơi xin gửi lời cảm ơn đến học viên lớp Bác sĩ nội trú Giải phẫu bệnh khóa 42, anh chị em nội trú, cao học chuyên khoa định hướng bên q trình hồn thành luận văn Cuối cùng, xin bày tỏ lịng biết ơn vơ hạn đến ơng, bà, bố mẹ, người thân gia đình luôn quan tâm, động viên, giúp đỡ suốt trình học tập Hà Nội, ngày 15 tháng 09 năm 2019 Tác giả luận văn Nguyễn Đa Kiên LỜI CAM ĐOAN Tôi Nguyễn Đa Kiên, học viên Bác sĩ nội trú khóa 42, chuyên ngành Giải phẫu bệnh, Trường Đại học Y Hà Nội xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn thầy PGS.TS Nguyễn Văn Hưng Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp nhận sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 15 tháng 09 năm 2019 Người viết cam đoan Nguyễn Đa Kiên CÁC CHỮ VIẾT TẮT CD : Dấu ấn bề mặt (Cluster of differentiation) CEA : Kháng nguyên biểu mô phôi (Carcinoembryonic antigen) CS : Cộng G : Độ biệt hóa u (Grade) HMMD : Hóa mơ miễn dịch HPF : Vi trường phóng đại lớn (High-power field) MiNEN : U hỗn hợp thần kinh nội tiết –không-thần kinh nội tiết NCAM : Phân tử kết dính tế bào neuron (Neural cell adhesion molecule) NEC : Ung thư biểu mô thần kinh nội tiết (Neuroendocrine carcinoma) NET : U thần kinh nội tiết (Neuroendocrine tumor) PP : Polypeptid tụy (Pancreatic polypeptide) PYY : Peptide YY (Peptide tyrosine tyrosine) SAS : Hội chứng liên quan SATB2 (SATB2‐associated syndrome) TCYTTG : Tổ chức y tế giới Tế bào EC : Tế bào ưa crôm (Enterochromaffin cell) Tế bào ECL : Tế bào giống ưa tế bào ưa crom (Enterochromaffin-like cell) TK : Thần kinh TKNT : Thần kinh nội tiết TTF1 : Thyroid transcription factor UTBM : Ung thư biểu mô SATB2 : Protein gắn chuỗi giàu AT đặc hiệu (Special AT-rich sequence-binding protein 2) MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ U thần kinh nội tiết (U TKNT) loại u xuất phát từ hệ thống thần kinh nội tiết lan tỏa Bình thường, tế bào rải rác khắp thể Có thể gặp u thần kinh nội tiết quan ống tiêu hóa, tụy, phổi, tuyến ức,… Trong đó, u TKNT ống tiêu hóa hay gặp Theo liệu SEER gần (SEER 17), nửa u TKNT thuộc đường tiêu hóa tụy (61%), với tần số hay gặp trực tràng (14,6%), ruột non (18,63%), đại tràng (10,65%) Tần suất gặp u TKNT tụy, dày ruột thừa tương ứng theo thứ tự 7,34%, 5,37%, 3,44% [1] U TKNT đường tiêu hóa thuộc loại gặp tỉ lệ mắc bệnh ngày gia tăng Tại Hoa Kỳ, tỉ lệ mắc năm tăng gấp lần qua 30 năm qua, từ 1,09 - 5,25 trường hợp 100.000 người, có lẽ áp dụng rộng rãi chương trình nội soi sàng lọc ung thư đại tràng [2], [3] Đặc tính U TKNT phát triển chậm thường tổn thương chỗ Việc trì hỗn điều trị u nguyên nhân gây di tử vong, U TKNT thường không biểu triệu chứng lâm sàng chúng di căn, số trường hợp, u chế tiết chất có hoạt tính sinh học gastrin, serotonin, somatostatin, VIP…nên có biểu triệu chứng lâm sàng Trong đó, ung thư biểu mơ thần kinh nội tiết (UTBM TKNT) thường tiến triển nhanh di nhiều vị trí thời điểm chẩn đốn, dẫn tới tiên lượng [3] Về đặc điểm giải phẫu bệnh, nhóm u khơng đồng với biểu mức độ ác tính khác Dựa theo hình thái mơ bệnh học tỉ lệ nhân chia, u TKNT chia thành hai nhóm: nhóm u biệt hóa cao ung thư biểu mơ (UTBM) TKNT biệt hóa Hai nhóm u khác vị 10 trí giải phẫu, biểu lâm sàng, điều trị tiên lượng Hầu hết u TKNT biệt hóa cao tổn thương chỗ khoảng 20% trường hợp có di [3] Điều trị khơng phẫu thuật (hóa chất xạ trị) phương pháp cho nhóm u TKNT biệt hóa cao Ở nhóm UTBM TKNT biệt hóa, bên cạnh việc sử dụng hóa trị liệu pháp điều trị đích phẫu thuật u tính đến số trường hợp tùy thuộc vị trí giải phẫu u [4], [5] [6] Protein liên kết chuỗi giàu AT (SATB2) gọi protein liên kết DNA, mã hóa gen SATB2 người SATB2 gắn đặc hiệu với vùng gắn chất nhân tham gia vào q trình điều hịa phiên mã, tái cấu trúc chromatin SATB2 biểu lộ nhân số tế bào định Gần đây, SATB2 xác định dấu ấn có biểu chọn lọc cao với niêm mạc đường tiêu hóa thấp SATB2 dương tính với khoảng 85-93% UTBM tuyến đại trực tràng coi dấu ấn đặc trưng cho U TKNT vị trí đại – trực tràng, u TKNT vị trí khác lại âm tính [7] Hiện tại, Việt Nam khơng có nhiều nghiên cứu u TKNT ống tiêu hóa liên quan đến dấu ấn miễn dịch SATB2 Để tìm hiểu sâu thêm vấn đề này, tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu số đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh dấu ấn miễn dịch SATB2 u thần kinh nội tiết đường tiêu hóa dưới”, với hai mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh u thần kinh nội tiết đường tiêu hóa theo TCYTTG năm 2017 Xác định tình trạng dấu ấn miễn dịch SATB2 đối chiếu với đặc điểm giải phẫu bệnh u thần kinh nội tiết đường tiêu hóa nhóm đối tượng nghiên cứu 32 Li Z., Yuan J., Wei L., et al SATB2 is a sensitive marker for lower gastrointestinal well-differentiated neuroendocrine tumors 11 33 Magnusson K., de Wit M., Brennan D.J., et al (2011) SATB2 in combination with cytokeratin 20 identifies over 95% of all colorectal carcinomas Am J Surg Pathol, 35(7), 937–948 34 Lin F., Shi J., Zhu S., et al (2014) Cadherin-17 and SATB2 are sensitive and specific immunomarkers for medullary carcinoma of the large intestine Arch Pathol Lab Med, 138(8), 1015–1026 35 Dragomir A., de Wit M., Johansson C., et al (2014) The role of SATB2 as a diagnostic marker for tumors of colorectal origin: Results of a pathology-based clinical prospective study Am J Clin Pathol, 141(5), 630–638 36 Moh M., Krings G., Ates D., et al (2016) SATB2 Expression Distinguishes Ovarian Metastases of Colorectal and Appendiceal Origin From Primary Ovarian Tumors of Mucinous or Endometrioid Type Am J Surg Pathol, 40(3), 419–432 37 Perez Montiel D., Arispe Angulo K., Cantú-de León D., et al (2015) The value of SATB2 in the differential diagnosis of intestinal-type mucinous tumors of the ovary: primary vs metastatic Ann Diagn Pathol, 19(4), 249–252 38 Brandler T.C., Jelloul F.-Z., Soto D., et al (2015) Young investigator challenge: Cadherin-17 and SATB2 in cytology specimens: Do these new immunostains help in differentiating metastatic colorectal adenocarcinoma from adenocarcinomas of other origins? Cancer Cytopathol, 123(12), 706–713 39 Diagnostic Utility of SATB2 in Metastatic Krukenberg Tumors of the Ovary: An Immunohistochemical Study of 70 Cases With Comparison to CDX2, CK7, CK PubMed NCBI , accessed: 09/24/2019 40 FitzPatrick D.R., Carr I.M., McLaren L., et al (2003) Identification of SATB2 as the cleft palate gene on 2q32–q33 Hum Mol Genet, 12(19), 2491–2501 41 Sheehan-Rooney K., Pálinkášová B., Eberhart J.K., et al (2010) A cross-species analysis of Satb2 expression suggests deep conservation across vertebrate lineages Dev Dyn Off Publ Am Assoc Anat, 239(12), 3481–3491 42 Dobreva G., Dambacher J., and Grosschedl R (2003) SUMO modification of a novel MAR-binding protein, SATB2, modulates immunoglobulin mu gene expression Genes Dev, 17(24), 3048–3061 43 Gyorgy A.B., Szemes M., de Juan Romero C., et al (2008) SATB2 interacts with chromatin-remodeling molecules in differentiating cortical neurons Eur J Neurosci, 27(4), 865–873 44 Dobreva G., Chahrour M., Dautzenberg M., et al (2006) SATB2 is a multifunctional determinant of craniofacial patterning and osteoblast differentiation Cell, 125(5), 971–986 45 Satb2 haploinsufficiency phenocopies 2q32-q33 deletions, whereas loss suggests a fundamental role in the coordination of jaw development PubMed - NCBI , accessed: 09/16/2019 46 Savarese F., Dávila A., Nechanitzky R., et al (2009) Satb1 and Satb2 regulate embryonic stem cell differentiation and Nanog expression Genes Dev, 23(22), 2625–2638 47 Fish J.L., Villmoare B., Köbernick K., et al (2011) Satb2, modularity, and the evolvability of the vertebrate jaw Evol Dev, 13(6), 549–564 48 Satb2 regulates callosal projection neuron identity in the developing cerebral cortex - PubMed , 09/16/2019 - NCBI accessed: 49 Britanova O., de Juan Romero C., Cheung A., et al (2008) Satb2 is a postmitotic determinant for upper-layer neuron specification in the neocortex Neuron, 57(3), 378–392 50 Gong Y., Qian Y., Yang F., et al (2014) Lentiviral-mediated expression of SATB2 promotes osteogenic differentiation of bone marrow stromal cells in vitro and in vivo Eur J Oral Sci, 122(3), 190–197 51 Characterization of the first intragenic SATB2 duplication in a girl with intellectual disability, nearly absent speech and suspected hypodontia | European Journal of Human Genetics , accessed: 09/16/2019 52 Rosenfeld J.A., Ballif B.C., Lucas A., et al (2009) Small Deletions of SATB2 Cause Some of the Clinical Features of the 2q33.1 Microdeletion Syndrome PLoS ONE, 4(8) 53 Liedén A., Kvarnung M., Nilssson D., et al (2014) Intragenic duplication a novel causative mechanism for SATB2-associated syndrome Am J Med Genet A, 164A(12), 3083–3087 54 Leoyklang P., Suphapeetiporn K., Srichomthong C., et al (2013) Disorders with similar clinical phenotypes reveal underlying genetic interaction: SATB2 acts as an activator of the UPF3B gene Hum Genet, 132(12), 1383–1393 55 Rainger J.K., Bhatia S., Bengani H., et al (2014) Disruption of SATB2 or its long-range cis-regulation by SOX9 causes a syndromic form of Pierre Robin sequence Hum Mol Genet, 23(10), 2569–2579 56 Kim C.J., Baruch-Oren T., Lin F., et al (2016) Value of SATB2 immunostaining in the distinction between small intestinal and colorectal adenocarcinomas J Clin Pathol, 69(12), 1046–1050 57 Davis J.L and Horvai A.E (2016) Special AT-rich sequence-binding protein (SATB2) expression is sensitive but may not be specific for osteosarcoma as compared with other high-grade primary bone sarcomas Histopathology, 69(1), 84–90 58 Bellizzi A.M (2013) Assigning site of origin in metastatic neuroendocrine neoplasms: a clinically significant application of diagnostic immunohistochemistry Adv Anat Pathol, 20(5), 285–314 59 Wang S.C., Parekh J.R., Zuraek M.B., et al (2010) Identification of unknown primary tumors in patients with neuroendocrine liver metastases Arch Surg Chic Ill 1960, 145(3), 276–280 60 Bellizzi A.M (2019) SATB in Neuroendocrine Neoplasms: Strong Expression is Restricted to Well‐Differentiated Tumors of Lower Gastrointestinal Tract Origin and is More Frequent in Merkel Cell Carcinoma among Poorly Differentiated Carcinomas Histopathology, his.13943 61 coll.-AJCC Cancer Staging Manual-Springer (2017).pdf 62 Limaiem F., Bouhajja L., Sassi A., et al (2017) Neuroendocrine tumors of the appendix : a retrospective study of 19 cases J Case Rep Pract, 5, 7–10 63 Ballantyne G.H., Savoca P.E., Flannery J.T., et al (1992) Incidence and mortality of carcinoids of the colon Data from the Connecticut Tumor Registry Cancer, 69(10), 2400–2405 64 Waisberg D.R., Fava A.S., Martins L.C., et al (2009) Colonic carcinoid tumors: a clinicopathologic study of 23 patients from a single institution Arq Gastroenterol, 46(4), 288–293 65 Sandvik O.M., Søreide K., Gudlaugsson E., et al (2016) Epidemiology and classification of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms using current coding criteria: Epidemiology and classification of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms Br J Surg, 103(3), 226–232 66 Yang R., Cheung M.C., Zhuge Y., et al (2010) Primary solid tumors of the colon and rectum in the pediatric patient: a review of 270 cases J Surg Res, 161(2), 209–216 67 Bertani E., Ravizza D., Milione M., et al (2018) Neuroendocrine neoplasms of rectum: A management update Cancer Treat Rev, 66, 45–55 68 Cullen P.K Carcinoid Tumors of the Colon and Rectum 69 Li A.F.-Y., Hsu C.-Y., Li A., et al (2008) A 35-year retrospective study of carcinoid tumors in Taiwan: differences in distribution with a high probability of associated second primary malignancies Cancer, 112(2), 274–283 70 Onozato Y., Kakizaki S., Ishihara H., et al (2007) Endoscopic submucosal dissection for rectal tumors Endoscopy, 39(5), 423–427 71 Chai S.M., Brown I.S., and Kumarasinghe M.P (2018) Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms: selected pathology review and molecular updates Histopathology, 72(1), 153–167 72 Griniatsos J and Michail O (2010) Appendiceal neuroendocrine tumors: Recent insights and clinical implications World J Gastrointest Oncol, 2(4), 192–196 73 Basuroy R., Haji A., Ramage J.K., et al (2016) Review article: the investigation and management of rectal neuroendocrine tumours Aliment Pharmacol Ther, 44(4), 332–345 PHỤ LỤC PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU I Thông tin cá nhân Họ tên: Tuổi: Giới: □ Nam □ Nữ Số điện thoại liên lạc: II Đặc điểm bệnh lý Ngày vào viện: Biểu lâm sàng: Hội chứng carcinoid: □ da đỏ bừng □ tiêu chảy □ bệnh tim carcinoid Thể trạng bệnh nhân □ Gầy □ Trung bình □ Thừa cân □ Béo phì Các đặc điểm khác: □ đau bụng □ máu phân □ tiêu chảy □ táo bón Vị trí u: □ ruột thừa □ Đại tràng □ Trực tràng Giai đoạn u □ Giai đoạn I □ Giai đoạn II Kích thước u:……………… □ Giai đoạn III □ Giai đoạn IV Di hạch: □ Có Di xa: □ Có □ Khơng □ Khơng (vị trí di căn:……… ) Phân loại mô học U TKNT: □ G1 □ G2 UTBM TKNT: □ Tế bào nhỏ □ G3 □ Tế bào lớn Hỗn hợp TKNT-không TKNT: □ Đặc điểm mô học □cấu trúc ổ đặc □ Cấu trúc tuyến □ cấu trúc bè □ Hạt ưa toan bào tương □ Cấu trúc giả hoa hồng □ Cấu trúc mảng lớn Biểu SATB2: H-score=… ... ? ?Nghiên c? ?u số đặc điểm lâm sàng, giải ph? ?u bệnh d? ?u ấn miễn dịch SATB2 u thần kinh nội tiết đường ti? ?u hóa dưới? ??, với hai mục ti? ?u: Mô tả đặc điểm lâm sàng, giải ph? ?u bệnh u thần kinh nội tiết. .. DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ -*** - NGUYỄN ĐA KIÊN NGHIÊN C? ?U MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, GIẢI PH? ?U BỆNH VÀ D? ?U ẤN MIỄN DỊCH SATB2 TRONG U THẦN KINH NỘI TIẾT ĐƯỜNG TI? ?U HÓA DƯỚI... nội tiết đường ti? ?u hóa theo TCYTTG năm 2017 Xác định tình trạng d? ?u ấn miễn dịch SATB2 đối chi? ?u với đặc điểm giải ph? ?u bệnh u thần kinh nội tiết đường ti? ?u hóa nhóm đối tượng nghiên c? ?u 11 CHƯƠNG