NGHIÊN cứu một số đặc điểm lâm SÀNG, GIẢI PHẪU BỆNH và dấu ấn MIỄN DỊCH SATB2 TRONG u THẦN KINH nội TIẾT ĐƯỜNG TIÊU hóa dưới

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI -*** - BỘ Y TẾ NGUYỄN ĐA KIÊN NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, GIẢI PHẪU BỆNH VÀ DẤU ẤN MIỄN DỊCH SATB2 TRONG U THẦN KINH NỘI TIẾT ĐƯỜNG TIÊU HÓA DƯỚI LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ -*** - NGUYỄN ĐA KIÊN NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, GIẢI PHẪU BỆNH VÀ DẤU ẤN MIỄN DỊCH SATB2 TRONG U THẦN KINH NỘI TIẾT ĐƯỜNG TIÊU HÓA DƯỚI Chuyên ngành : Khoa học y sinh Mã số : 8720101 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS NGUYỄN VĂN HƯNG HÀ NỘI - 2019 LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo Sau đại học, Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện giúp tơi học tập hồn thành luận văn Tơi xin bày tỏlịng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Văn Hưng Người thầy trực tiếp tận tình hướng dẫn, giúp đỡ, động viên tơi suốt q trình học tập hồn thành luận văn Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến Ban Chủ nhiệm thầy cô, cán Bộ môn Giải phẫu bệnh dạy dỗ, giúp đỡ, tạo điều kiện cho suốt q trình học tập hồn thành luận văn Tôi xin trân trọng cảm ơn bác sĩ, kĩ thuật viên Trung tâm Giải phẫu bệnh – Tế bào học cán bộ, nhân viên phòng Kế hoạch tổng hợp, Bệnh viện Bạch Mai nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện cho tơi q trình hồn thành luận văn Tơi xin chân thành cảm ơn thầy cô Hội đồng thông qua đề cương, đóng góp ý kiến q báu hữu ích cho luận văn Tơi xin gửi lời cảm ơn đến học viên lớp Bác sĩ nội trú Giải phẫu bệnh khóa 42, anh chị em nội trú, cao học chuyên khoa định hướng bên q trình hồn thành luận văn Cuối cùng, xin bày tỏ lịng biết ơn vơ hạn đến ơng, bà, bố mẹ, người thân gia đình luôn quan tâm, động viên, giúp đỡ suốt trình học tập Hà Nội, ngày 15tháng 09 năm 2019 Tác giả Luận văn Nguyễn Đa Kiên LỜI CAM ĐOAN Tôi Nguyễn Đa Kiên, học viên Bác sĩ nội trú khóa 42, chuyên ngành Giải phẫu bệnh, Trường Đại học Y Hà Nội xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn thầy PGS.TS Nguyễn Văn Hưng Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp nhận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 15 tháng 09 năm 2019 Người viết cam đoan Nguyễn Đa Kiên CÁC CHỮ VIẾT TẮT CD : Dấu ấn bề mặt (Cluster of differentiation) CEA : Kháng nguyên biểu mô phôi (Carcinoembryonic antigen) G : Độ biệt hóa u (Grade) HMMD : Hóa mơ miễn dịch HPF : Vi trường phóng đại lớn (High-power field) NCAM : Phân tử kết dính tế bào neuron (Neural cell adhesion molecule) NEC : Ung thư biểu mô thần kinh nội tiết (Neuroendocrine carcinoma) NET : U thần kinh nội tiết (Neuroendocrine tumor) PP : Polypeptid tụy (Pancreatic polypeptide) PYY : Peptide YY (Peptide tyrosine tyrosine) SAS : Hội chứng liên quan Satb2 (SATB2‐associated syndrome) TCYTTG : Tổ chức y tế giới Tế bào EC : Tế bào ưa crôm(Enterochromaffin cell) Tế bào ECL : Tế bào giống ưa tế bào ưa crom (Enterochromaffin-like cell) TK : Thần kinh TKNT : Thần kinh nội tiết TTF1 : Thyroid transcription factor UTBM : Ung thư biểu mô Satb2 Protein gắn chuỗi giàu AT đặc hiệu (Special AT-rich sequence-binding protein 2) MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ U thần kinh nội tiết (U TKNT) u xuất phát từ hệ thống thần kinh nội tiết lan tỏa Bình thường tế bào rải rác khắp thể Ta gặp u thần kinh nội tiết quan ống tiêu hóa, tụy, phổi, tuyến ức,… Trong u TKNT ống tiêu hóa hay gặp Theo liệu SEER gần (SEER 17), nửa u TKNT u TKNT đường tiêu hóa tụy (61%), với tần số hay gặp trực tràng 14,6%), ruột non (18,63%), đại tràng (10,65%) Tần suất gặp u TKNT tụy, dày ruột thừa tương ứng 7,34%, 5,37%, 3,44% [1] Tỉ lệ mắc hàng năm u TKNT đường tiêu hóa tụy ngày gia tăng Tại Hoa Kỳ tỉ lệ mắc hẳng năm tăng gấp lần qua 30 năm từ 1,09 đến 5,25 trường hợp 100.000 người- cải thiện chương trình giám sát nội soi ung thư [2], [3] U TKNT đặc trưng phát triển chậm xuất thông thường tổn thương chỗ Nhưng điều trị trì hỗn u tiến triển thành di gây tử vong U TKNT thường không biểu triệu chứng chúng di căn, số u chế tiết chất có hoạt tính sinh học gastrin, serotonin, somatostatin, VIP…có thể biểu triệu chứng lâm sàng Trong ung thư biểu mô thần kinh nội tiết (UTBM TKNT) thường xuyên tiến triển nhanh xuất nhiều vị trí di thời điểm chẩn đoán, dẫn tới tiên lượng [3] Về đặc điểm giải phẫu bệnh, nhóm u khơng đồng với biểu mức độ ác tính khác Dựa theo hình thái mơ bệnh học mức độ hoạt động phân bào, u TKNT chia thành hai nhóm u TKNT biệt hóa cao UTBM TKNT biệt hóa, khác vị trí thường 10 gặp, biểu lâm sàng, điều trị tiên lượng Hầu hết u TKNT biệt hóa cao tổn thương chỗ khoảng 20% số chúng xuất di [3] Điều trị khơng phẫu thuật (hóa chất xạ trị) điều trị cho u TKNT biệt hóa cao di , cắt bỏ khối u vị trí nguyên phát di làm giảm triệu chứng giảm yêu cầu sử dụng thuốc đồng vận somatostatin [4], [5] Bên cạnh đó, điều trị hóa chất liệu pháp điều trị đích khác tùy theo vị trí nguồn gốc u TKNT [6] Do xác định vị trí nguồn gốc u TKNT có ý nghĩa điều trị Gần đây, protein gắn chuỗi giàu AT đặc biệt (SATB2) xác định dấu ấn với hình ảnh biểu chọn lọc cao với niêm mạc đường tiêu hóa phần thấp Khoảng 85-93% UTBM tuyến đại trực tràng dương tính với SATB2 [7] SATB2 biểu lộ cho tất tế bào biểu mơ niêm mạc đường tiêu hóa thấp, gợi ý SATB2 bộc lộ tế bào biểu mô TKNT tế bào TKNT.SATB2 xem dấu ấn UTBM đại trực tràng Tuy nhiên Việt Nam chưa có nhiều cơng trình nghiên cứu u TKNT ống tiêu hóa Vì để tìm hiểu thêm vềvấn đề này, tiến hành nghiên cứu với đề tài: “Nghiên cứu số đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh dấu ấn miễn dịch SATB2 u thần kinh nội tiết đường tiêu hóa dưới”, với hai mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh u thần kinh nội tiết đường tiêu hóa theo TCYTTG năm 2017 Xác định tình trạng dấu ấn miễn dịch SATB2 đối chiếu với đặc điểm giải phẫu bệnh u thần kinh nội tiết đường tiêu hóa nêu 40 Characterization of the first intragenic SATB2 duplication in a girl with intellectual disability, nearly absent speech and suspected hypodontia | European Journal of Human Genetics , accessed: 09/16/2019 41 Rosenfeld J.A., Ballif B.C., Lucas A., et al (2009) Small Deletions of SATB2 Cause Some of the Clinical Features of the 2q33.1 Microdeletion Syndrome PLoS ONE, 4(8) 42 Liedén A., Kvarnung M., Nilssson D., et al (2014) Intragenic duplication a novel causative mechanism for SATB2-associated syndrome Am J Med Genet A, 164A(12), 3083–3087 43 Leoyklang P., Suphapeetiporn K., Srichomthong C., et al (2013) Disorders with similar clinical phenotypes reveal underlying genetic interaction: SATB2 acts as an activator of the UPF3B gene Hum Genet, 132(12), 1383–1393 44 Rainger J.K., Bhatia S., Bengani H., et al (2014) Disruption of SATB2 or its long-range cis-regulation by SOX9 causes a syndromic form of Pierre Robin sequence Hum Mol Genet, 23(10), 2569–2579 45 Li Z., Yuan J., Wei L., et al SATB2 is a sensitive marker for lower gastrointestinal well-differentiated neuroendocrine tumors 11 46 Kim C.J., Baruch-Oren T., Lin F., et al (2016) Value of SATB2 immunostaining in the distinction between small intestinal and colorectal adenocarcinomas J Clin Pathol, 69(12), 1046–1050 47 Davis J.L and Horvai A.E (2016) Special AT-rich sequence-binding protein (SATB2) expression is sensitive but may not be specific for osteosarcoma as compared with other high-grade primary bone sarcomas Histopathology, 69(1), 84–90 48 Dragomir A., de Wit M., Johansson C., et al (2014) The role of SATB2 as a diagnostic marker for tumors of colorectal origin: Results of a pathology-based clinical prospective study Am J Clin Pathol, 141(5), 630–638 49 Moh M., Krings G., Ates D., et al (2016) SATB2 Expression Distinguishes Ovarian Metastases of Colorectal and Appendiceal Origin From Primary Ovarian Tumors of Mucinous or Endometrioid Type Am J Surg Pathol, 40(3), 419–432 50 Li A.F.-Y., Hsu C.-Y., Li A., et al (2008) A 35-year retrospective study of carcinoid tumors in Taiwan: differences in distribution with a high probability of associated second primary malignancies Cancer, 112(2), 274–283 51 Onozato Y., Kakizaki S., Ishihara H., et al (2007) Endoscopic submucosal dissection for rectal tumors Endoscopy, 39(5), 423–427 52 Ballantyne G.H., Savoca P.E., Flannery J.T., et al (1992) Incidence and mortality of carcinoids of the colon Data from the Connecticut Tumor Registry Cancer, 69(10), 2400–2405 53 Sandvik O.M., Søreide K., Gudlaugsson E., et al (2016) Epidemiology and classification of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms using current coding criteria: Epidemiology and classification of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms Br J Surg, 103(3), 226–232 54 Chai S.M., Brown I.S., and Kumarasinghe M.P (2018) Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms: selected pathology review and molecular updates Histopathology, 72(1), 153–167 55 Limaiem F., Bouhajja L., Sassi A., et al (2017) Neuroendocrine tumors of the appendix : a retrospective study of 19 cases J Case Rep Pract, 5, 7–10 56 Waisberg D.R., Fava A.S., Martins L.C., et al (2009) Colonic carcinoid tumors: a clinicopathologic study of 23 patients from a single institution Arq Gastroenterol, 46(4), 288–293 57 Basuroy R., Haji A., Ramage J.K., et al (2016) Review article: the investigation and management of rectal neuroendocrine tumours Aliment Pharmacol Ther, 44(4), 332–345 58 Bellizzi A.M (2019) SATB in Neuroendocrine Neoplasms: Strong Expression is Restricted to Well‐Differentiated Tumors of Lower Gastrointestinal Tract Origin and is More Frequent in Merkel Cell Carcinoma among Poorly Differentiated Carcinomas Histopathology, his.13943 PHỤ LỤC BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU I Thông tin cá nhân Họ tên: Tuổi: Giới: □ Nam □ Nữ Số điện thoại liên lạc: II Đặc điểm bệnh lý Ngày vào viện: Biểu lâm sàng: Hội chứng carcinoid: □ da đỏ bừng □ tiêu chảy □ bệnh tim carcinoid Thể trạng bệnh nhân □ Gầy □ Trung bình □ Thừa cân □ Béo phì Các đặc điểm khác: □ đau bụng □ máu phân Vị trí u: □ ruột thừa □ Đại tràng □ Trực tràng Giai đoạn u □ Giai đoạn I □ Giai đoạn II □ Giai đoạn III Kích thước u:……………… Di hạch: □ Có Di xa: □ Có □ Khơng □ Khơng □ Giai đoạn IV (vị trí di căn:……… ) Phân loại mô học U TKNT: □ G1 □ G2 UTBM TKNT: □ Tế bào nhỏ □ G3 □ Tế bào lớn Hỗn hợp TKNT-không TKNT: □ Đặc điểm mô học □cấu trúc tuyến □ Cấu trúc tuyến □ cấu trúc bè □ Hạt ưa toan bào tương □ Cấu trúc giả hoa hồng Biểu Satb2: H-score=… PHỤ LỤC Phân loại giai đoạn u TKNT Ruột thừa 1.1 Áp dụng cho u TKNT biệt hóa cao T – U nguyên phát TX Không đánh giá u nguyên phát T0 Khơng có chứng u ngun phát T1 U nhỏ cm T2 U lớn cm nhỏ cm T3 U lớn cm xâm nhập vào mô mạc T4 U gây thủng mạc xâm nhập quan cấu trúc liền kề N – Hạch vùng NX Không đánh giá di hạch N0 Không di hạch N1 Di hạch M – Di xa M0 Không di xa M1 Di xa M1a: U di giới hạn gan M1b: U di vị trí ngồi gan (như phổi, buồng trứng, hạch Nhưng khơng phải hạch vùng, phúc mạc, xương) M1c: U di gan gan Giai đoạn Giai đoạn T N M Giai đoạn I T1 N0 M0 Giai đoạn II T2,T3 N0 M0 Giai đoạn III T4 N0 M0 T N1 M0 Giai đoạn IV T N M1 1.2 Áp dụng cho UTBM TKNT hỗn hợp TKNT-không TKNT T – U nguyên phát TX Không đánh giá u nguyên phát T0 Khơng có chứng u ngun phát Tis UTBM chỗ: u giới hạn niêm mạc, xâm nhập đến lớp đệm chưa vượt qua niêm T1 U xâm nhập niêm mạc T2 U xâm nhập lớp T3 U xâm nhập đến lớp mạc T4 U gây thủng mạc xâm nhập cấu trúc quan liền kề T4a U gây thủng mạc T4b U xâm nhập cấu trúc quan liền kề N – Hạch vùng NX Không đánh giá di hạch N0 Không di hạch N1 Di hạch N1a: hạch dương tính N1b: đến hạch dương tính N1c: khơng hạch dương tính có nhân di mạc mạc treo N2: hạch di M – Di xa M0 Không di xa M1 Di xa M1a chất nhầy khơng có tế bào phúc mạc, khơng xác định tế bào u nhân nhầy lan tỏa phúc mạc M1b Chỉ di phúc mạc, bao gồm nhân lắng đọng chất nhầy chứa tế bào u M1c Di tới vị trí khác phúc mạc Độ mô học GX Độ mô học không đánh giá G1 biệt hóa cao G2 Biệt hóa vừa G3 Kém biệt hóa Giai đoạn Tis N0 M0 I T1,T2 N0 M0 IIA T3 N0 M0 IIB T4a N0 M0 IIC T4b N0 M0 IIIA T1,T2 N1 M0 IIIB T3,T4 N1 M0 IIIC T N2 M0 IVA T N0 M1a T N M1b G1 IVB T N M1b G2,G3,GX IVC T N M1c G Đại tràng trực tràng 2.1 Áp dụng cho u TKNT biệt hóa cao T – U nguyên phát TX Không đánh giá u nguyên phát T0 Khơng có chứng u ngun phát T1 U xâm nhập lớp đệm niêm mạc không lớn cm T1a U nhỏ cm T1b U từ đến cm T2 U xâm nhập lớp lớn cm với xâm nhập lớp đệm tầng niêm mạc T3 U xâm nhập qua lớp vào mô mạc không gây thủng mạc T4 U gây thủng mạc xâm nhập quan cấu trúc liền kề N – Hạch vùng NX Không đánh giá di hạch N0 Không di hạch N1 Di hạch M – Di xa M0 Không di xa M1 Di xa M1a: U di giới hạn gan M1b: U di vị trí gan (như phổi, buồng trứng, hạchnhưng hạch vùng, phúc mạc, xương) M1c: U di gan gan Giai đoạn Giai đoạn T N M Giai đoạn I T1 N0 M0 Giai đoạn II T2 N0 M0 Giai đoạn IIB T3 N0 M0 Giai đoạn IIIA T4 N0 M0 Giai đoạn IIIB T N1 M0 Giai đoạn IV T N M1 2.2 Âp dụng cho UTBM TKNT hỗn hợp thành phần TKNT-không TKNT T – U nguyên phát TX Không đánh giá u ngun phát T0 Khơng có chứng u nguyên phát Tis UTBM chỗ: u giới hạn niêm mạc, xâm nhập đến lớp đệm chưa vượt qua lớp niêm T1 U xâm nhập niêm mạc T2 U xâm nhập lớp T3 U xâm nhập đến lớp mạc T4 U gây thủng mạc xâm nhập cấu trúc quan liền kề T4a U gây thủng mạc T4b U xâm nhập cấu trúc quan liền kề N – Hạch vùng NX Không đánh giá di hạch N0 Không di hạch N1 Di hạch N1a: hạch dương tính N1b: đến hạch dương tính N1c: khơng hạch dương tính có nhân di o mạc o mạc treo o mô quanh đại tràng, trực tràng N2: hạch di N2a 4-6 hạch di N2b ≥ hạch di M – Di xa M0 Không di xa M1 Di xa M1a Di vị trí quan không di phúc mạc M1b Di ≥ vị trí quan khơng di phúc mạc M1c U di phúc mạc Giai đoạn Tis N0 M0 I T1,T2 N0 M0 IIA T3 N0 M0 IIB T4a N0 M0 IIC T4b N0 M0 N1/N1c M0 N2a M0 N1/N1c M0 T2-T3 N2a M0 T1-T2 N2b M0 N2a M0 T3-T4a N2b M0 T4b N1-N2 M0 IVA T N M1a IVB T N M1b IVC T N M1c IIIA T1,T2 T1 IIIB T3-T4a IIIC T4a ... hi? ?u thêm vềvấn đề này, tiến hành nghiên c? ?u với đề tài: ? ?Nghiên c? ?u số đặc điểm lâm sàng, giải ph? ?u bệnh d? ?u ấn miễn dịch SATB2 u thần kinh nội tiết đường ti? ?u hóa dưới? ??, với hai mục ti? ?u: Mô... tả đặc điểm lâm sàng, giải ph? ?u bệnh u thần kinh nội tiết đường ti? ?u hóa theo TCYTTG năm 2017 Xác định tình trạng d? ?u ấn miễn dịch SATB2 đối chi? ?u với đặc điểm giải ph? ?u bệnh u thần kinh nội tiết. .. DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ -*** - NGUYỄN ĐA KIÊN NGHIÊN C? ?U MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, GIẢI PH? ?U BỆNH VÀ D? ?U ẤN MIỄN DỊCH SATB2 TRONG U THẦN KINH NỘI TIẾT ĐƯỜNG TI? ?U HÓA DƯỚI