Nhồi máu cơ tim (NMCT) là một bệnh thường gặp và là một trong các nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các bệnh lý tim mạch. Những tiến bộ mới trong điều trị nhồi máu cơ tim, nhất là tái thông động mạch vành thì đầu (nong và đặt Stent) cùng sự ra đời của nhiều thuốc điều trị mới đã cải thiện đáng kể tiên lượng bệnh.
NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG Hiệu điều trị suy tim sau nhồi máu tim cấp phương pháp cấy ghép tế bào gốc Phan Tuấn Đạt, Phạm Mạnh Hùng Viện Tim mạch – Bệnh viện Bạch Mai Bộ môn Tim mạch – Trường Đại học Y Hà Nội ĐẶT VẤN ĐỀ Nhồi máu tim (NMCT) bệnh thường gặp nguyên nhân gây tử vong hàng đầu bệnh lý tim mạch Những tiến điều trị nhồi máu tim, tái thơng động mạch vành đầu (nong đặt Stent) đời nhiều thuốc điều trị cải thiện đáng kể tiên lượng bệnh Tuy vậy, có từ 10-15% bệnh nhân tiến triển thành suy tim sau NMCT bệnh nhân tái tưới máu thành cơng tâm thất trái bệnh nhân sống sót sau nhồi máu tim cấp thường trải qua trình tái cấu trúc âm (đặc trưng thay vùng tim bị hoại tử tổ chức sẹo tạo nguyên bào sợi collagen) Hậu cuối bệnh cảnh suy tim suy giảm chức thất trái Đối với nước phát triển (trong có Việt Nam) nhồi máu tim gia tăng nhanh chóng trở thành nguyên nhân gây tử vong hàng đầu Đối với bệnh nhân suy tim giai đoạn cuối, lựa chọn để cứu sống bệnh nhân hiệu cấy máy tạo nhịp tái đồng tim ghép tim Tuy nhiên, lựa chọn lại gặp nhiều trở ngại nhiều vùng giới định hạn chế vấn đề người hiến tim chi phí cao Trong bối cảnh đó, điều trị tế bào gốc lựa chọn có hiệu cho bệnh nhân suy tim sau nhồi máu tim Một số phát cho thấy tế bào tim tái sinh, điều thắp lên lửa hy vọng điều trị suy tim sau nhồi máu tim Sau đó, nghiên cứu cận lâm sàng số thử nghiệm lâm sàng bước đầu cho kết ủng hộ phát TẾ BÀO GỐC TRONG ĐIỀU TRỊ SUY TIM SAU NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP Khái niệm phân loại tế bào gốc Tế bào gốc loại tế bào có hai khả đặc biệt: Có thể tự tái tạo mới, sinh tế bào giống hệt chúng Có thể biệt hố thành loại tế bào chuyên biệt điều kiện định Tế bào gốc chia làm loại: tế bào gốc phôi, tế bào gốc trưởng thành tế bào gốc cảm ứng vạn Tế bào gốc phôi (embryonic stem cell): Các tế bào lấy từ phôi 3-5 ngày tuổi Ở giai đoạn phôi gọi blastocyst có khoảng 150 tế bào TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 89.2019 73 NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG Các tế bào tế bào gốc vạn năng, nghĩa chúng phân chia thành nhiều tế bào gốc biệt hóa thành loại tế bào thể Tuy nhiên có nhiều nghi ngờ khả biệt hố dòng tế bào này, nguy xung đột với vật chủ theo chế thải ghép miễn dịch mạn tính, khả tạo u quái cấy vào thể nhậy cảm, không đồng điện học rối loạn nhịp tim biệt hoá thành tim Tế bào gốc trưởng thành (adult stem cell): Tế bào gốc trưởng thành có mặt với số lượng hầu hết tổ chức thể, tủy xương mô mỡ Khi so sánh với tế bào gốc phôi, tế bào gốc trưởng thành hạn chế khả tạo loại tế bào khác thể Các dòng tế bào gốc trưởng thành sử dụng thực tế bao gồm: tế bào gốc tuỷ xương (bone marrow stem cells), tế bào trung mô gốc (mesenchymal stem cells), nguyên bào vân (skeletal myoblasts), tế bào tim gốc (cardiac stem cells) Trong số đó, tế bào gốc không chọn lọc từ tủy xương (bone marrow stem cells) nguồn tế bào gốc ưu chuộng sử dụng nhiều là nguồn chứa sẵn nhiều dòng tế bào đa dạng, chưa biệt hoá tế bào tạo máu gốc, tế bào nội mạc mạch non tế bào trung mô gốc, khả lấy tuỷ dễ dàng, không cần thiết bị đắt tiền, phức tạp để sử dụng lâm sàng, phù hợp để cấy vào tim nhờ khả phát triển theo nhiều kiểu khác (theo đường trung mơ) để hình thành tế bào trơn, tim, mạch máu non - vốn ba loại tế bào chủ chốt tim Tế bào gốc từ tuỷ xương phù hợp để ứng dụng rộng rãi lâm sàng do: khả tách trực tiếp từ dịch chọc tủy thu thập từ máu ngoại vi truyền hoàn hồi dễ dàng, mức độ tăng sinh cao mơi trường ni, đặc tính sinh lý/hố sinh xác định chi tiết trước đem cấy Tế bào gốc cảm ứng vạn (induced pluripotent 74 stem cells (iPSC)): Các kỹ thuật cho phép nhà nghiên cứu tái lập trình gen tế bào trưởng thành để tạo loại tế bào gốc có khả tương tự tế bào gốc phơi Đây dòng tế bào gốc hứa hẹn với đặc tính biệt hố vạn chúng mang lại Tuy nhiên, yếu tố chép tham gia trình tạo tế bào cMyc, Oct4 Klf4 phát có liên quan đến q trình hình thành u qi Ngồi ra, hiệu lực sản sinh tế bào gốc cảm ứng vạn không cao, không đồng dòng tế bào gốc dẫn đến hiệu khơng tiên đoán Mặc dù vậy, với phát triển nhanh chóng cơng nghệ, nhược điểm sớm khắc phục mang lại ứng dụng vơ triển vọng dòng tế bào gốc cảm ứng vạn Các phương thức cấy ghép tế bào gốc điều trị suy tim sau NMCT cấp Mục đích phương thức cấy nhằm đưa đến mơ đích lượng tế bào đủ lớn trì tối đa diện chúng chỗ, cần tính tới vị trí cấy ghép (ảnh hưởng đến khả sống ngắn hạn khả biệt hố), khả kết dính, xuyên thành mạch vào mô Thực tế, nghiên cứu thường áp dụng đường cấy ghép tế bào gốc sau: Truyền qua đường động mạch vành Truyền qua đường động mạch vành chọn lọc thực cách bơm căng bóng nong ĐMV (over-the-wire balloon) để gây tắc tạm thời ĐMV thủ phạm NMCT (vị trí can thiệp), sau truyền tế bào gốc qua lòng bóng nong nói nhằm kéo dài tối đa thời gian tiếp xúc tế bào gốc mạng lưới vi mạch tận ĐMV thủ phạm Số lượng lần truyền khoảng 3-5 ml, chứa khoảng 10 triệu tế bào gốc đơn nhân Trong lần tiến hành thủ thuật tiến hành truyền nhiều lần, với lần lên bóng khoảng phút nghỉ phút TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 89.2019 NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG Hình Các nguồn tế bào gốc sử dụng chế hiệu điều trị suy tim sau nhồi máu tim cấp Kỹ thuật tương đối đơn giản, thực nhanh chóng chưa đầy Các nghiên cứu cho thấy phương pháp hiệu quả, đơn giản tiện dụng Tuy nhiên, nhược điểm tỷ lệ tế bào gốc cư trú lại tim thấp, tác giả Hofman tiến hành đánh dấu tế bào gốc tuỷ xương 18 fluorodeoxyglucose trước tiêm vào động mạch vành, kết cho thấy có khoảng 1,3% đến 2,6% số lượng tế bào đến cư trú lại vào tim Có thể có tượng tắc vi mạch nguồn tế bào gốc tế bào có kích thước lớn tế bào trung mô gốc nguyên bào vân, truyền tế bào gốc với mạch tắc mà khơng thể tái thơng Hình Truyền tế bào gốc qua đường động mạch vành chọn lọc TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 89.2019 75 NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG Tiêm trực tiếp vào thành tâm thất Đây cách thức cấy ưa chuộng bệnh nhân giai đoạn muộn, ĐMV tắc ngăn cản trình phân tán tế bào gốc theo đường mạch máu (bệnh ĐMV mạn tính) tế bào sót lại (mô sẹo) đồng thời phù hợp với dòng tế bào gốc có kích thước lớn tế bào trung mô gốc nguyên bào vân, vốn dễ hình thành cục nghẽn nhỏ gây tắc mạch vành Biện pháp phù hợp với bệnh nhân có bệnh ĐMV mạn tính Tuy nhiên, nguồn tế bào gốc tiêm vào vùng tim mà nguồn tưới máu nghèo nàn làm giảm tỷ lệ sống sót cuả tế bào Đối với bệnh nhân NMCT cấp khó khăn kỹ thuật cần cấy vào vùng ranh giới ổ nhồi máu nguy gây thủng tim tiêm vào vùng tổn thương sau NMCT Bản thân phương pháp có cách là: Tiêm xuyên qua ngoại tâm mạc: Thường kết hợp thực bệnh nhân phẫu thuật bắc cầu nối chủ vành, cho phép nhìn trực tiếp tim, xác định rõ vùng sẹo nhồi máu và/hoặc vùng ranh giới sẹo nhồi máu Tiêm xuyên qua nội tâm mạc: Cấy tế bào gốc trực tiếp vào thành thất trái, xuyên qua nội tâm mạc hệ thống ống thông-kim tiêm, theo đường động mạch qua van ĐMC vào thất trái, tiêm vào vùng tim sống (thiếu máu sẹo hoá) xác định đồ điện-cơ học bề mặt nội tâm mạc (hệ thống NOGA) Hệ thống phân định vùng thiếu máu, vùng sẹo có tim có khả hồi phục Tế bào gốc tiêm vào vùng vùng ranh giới, tế bào gốc phân bố vào vùng sẹo mặc cho động mạch vành ni dưỡng bị tắc hồn tồn So với phương pháp xuyên qua ngoại tâm mạc phương thức xâm lấn Thử nghiệm lâm sàng đánh giá tính an tồn hiệu 76 liệu pháp cải thiện tình trạng suy tim bệnh nhân thiếu máu tim cục mạn tính cơng bố năm 2003 Nhờ ưu điểm mà phương thức ứng dụng rộng rãi thử nghiệm lâm sàng Tuy nhiên, phương pháp đòi hỏi bác sĩ kỹ thuật viên phải có kinh nghiệm lập đồ điện – học, biến cố gặp tiêm sai vị trí, rối loạn nhịp thất tràn dịch màng tim Hình Hệ thống NOGA Bản đồ điện-cơ học bề mặt nội tâm mạc Các điểm đen vị trí tiêm tế bào gốc vào lớp nội tâm mạc Hình Catheter NOGA Myostar Catheter đưa qua van động mạch chủ vào thất trái Tế bào gốc tiêm vào lớp nội tâm mạc nhờ hệ thống kim đầu Catheter Cơ chế hoạt động tế bào gốc điều trị suy tim sau NMCT cấp Biệt hoá thành tế bào tim Về mặt lý thuyết, biệt hoá tế bào gốc thành tế bào tim, mạch máu cách giải TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 89.2019 NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG thích hợp lý Tuy nhiên, qua theo dõi, 90% tế bào bị rửa trơi vòng 24 đầu, có tới 90% tế bào bám trụ lại bị chết tuần đầu Vì vậy, có 1% tế bào gốc tiêm vào gắn kết vào vùng tim tổn thương thời gian dài sau Tương tự, tế bào tim gốc – tế bào gốc đa năng, biệt hố thành tế bào tim, tế bào nội mô tế bào trơn mạch máu qua thử nghiệm in vitro Tuy nhiên, thử nghiệm chuột lợn đối tượng nghiên cứu bị suy tim mãn tính sau NMCT, kết cho thấy cải thiện chức thất trái số lượng tế bào biệt hố khơng tương xứng Chính vậy, chế khác đóng vai trò chủ chốt trình bày sau Hiệu ứng cận tiết Hiệu ứng cân tiết coi chế quan trọng tạo hiệu tế bào gốc điều trị bệnh lý tim mạch cách tiết chất tín hiệu cytokin, chemokine, yếu tố tăng trưởng (growth factors), exosome tiểu phân tử tuần hồn (microparticles) mơ xung quanh Điều giúp hoạt hố q trình tân tạo bao gồm hoạt hoá tế bào tim gốc nội sinh, tân tạo mạch máu, ức chế trình tự chết tế bào theo chương trình (apoptosis), tái cấu trúc chất ngoại bào (extracellular matrix) Kết quả, chức thất trái cải thiện, tim sửa chữa Hoạt hoá tế bào tim gốc nội sinh Tang cộng thử nghiệm lâm sàng với đối tượng nghiên cứu chuột bị suy tim sau NMCT, tìm thấy tế bào tim gốc hoạt hố khơng vùng bị nhồi máu vùng lân cận Từ cho thấy giả thiết hiệu cận tiết giúp hoạt hoá tế bào tim gốc Chính tế bào tim gốc lại tiết yếu tố tăng trưởng làm thu hút tế bào khác đến cư trú biệt hoá thành tim, mạch máu Khởi phát q trình tân sinh mạch Các tế bào gốc khởi phát trình tân sinh mạch cách tiết chemokine - yếu tố bắt nguồn từ tế bào đệm (stromal cell–derived factor-1) yếu tố tăng sinh mạch máu (proangiogenic factors) Các tế bào tiền thân nội mạc (endothelia progenitor cells) di cư đến vùng tim bị thiếu máu tiết enzyme tổng hợp Nitric oxide cảm ứng (inducible nitric oxide synthase) nội mô kéo dài thời gian sống tế bào Đây chế đóng vai trò quan trọng trường hợp tắc mạn tính động mạch vành, mà vùng tim bị thiếu máu khả sống sót Sự tăng sinh mạch giúp cải thiện tình trạng hệ thống mạch máu nghèo nàn bệnh nhân Trên lâm sàng, việc cải thiện tuần hoàn bàng hệ giúp cải thiện chức co bóp tim Ức chế trình tự chết tế bào theo chương trình (apoptosis) Hàng loạt nghiên cứu cho thấy yếu tố cận tiết yếu tố tăng trưởng insulin-1 (insulin growth factor-1) tiết tế bào gốc giúp ức chế q trình apoptosis Nghiên cứu Bonaros cộng cho thấy kết hợp nguyên bào vân tế bào AC133+ giúp cải thiện chức tim thông qua hạn chế apoptosis [1] KẾT QUẢ CÁC THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG SỬ DỤNG LIỆU PHÁP TẾ BÀO GỐC TRONG ĐIỀU TRỊ SUY TIM SAU NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP Trên giới Các thử nghiệm hiệu tế bào gốc điều trị bệnh lý tim mạch tiến hành động vật cách 20 năm Một nghiên cứu lề tác giả Orlic cộng công bố năm 2001 [2] Trên 30 chuột biến đổi gen, thắt động mạch vành để tạo vùng tim bị nhồi máu, sau tế bào gốc tuỷ xương tiêm vào vùng tim cạnh vùng nhồi máu Sau ngày, mười hai tổng số 30 TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 89.2019 77 NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG chuột thấy có hình thành mô tim bao gồm tế bào trơn, tế bào nội mạc, tế bào tim tế bào mạch máu non làm thay khoảng 68 ± 11% vùng tim bị nhồi máu trước Sau thành cơng đối tượng động vật thí nghiệm, nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng áp dụng người công bố năm 2002 Đức Tác giả Strauer cộng tiến hành cấy ghép tế bào gốc tủy xương tự thân tiêm vào động mạch vành cho 10 bệnh nhân suy tim sau nhồi máu tim, so sánh với 10 bệnh nhân nhóm chứng can thiệp ĐMV qua da thường quy Kết sau tháng theo dõi, nhóm cấy ghép tế bào gốc diện nhồi máu cải thiện kỹ thuật chụp thất đồ (từ 30 ± 13 giảm 12 ± 7%, p=0,005), cải thiện nhóm bệnh nhân nhiều nhóm chứng cách có ý nghĩa thống kê (p=0,04) [3] Cũng năm 2002, thử nghiệm TOPCAREAMI [4], tiến hành 59 bệnh nhân nhồi máu tim tiêm tế bào gốc tủy xương tự thân sau khoảng 4,9 ± 1,5 ngày sau can thiệp ĐMV Sau tháng theo dõi, BN chụp buồng thất trái cho kết phân số tống máu thất trái (EF) cải thiện rõ rệt có ý nghĩa thống kê (50 ± 10% tới 58 ± 10%; p