GIÁO TRÌNH BỆNH VIÊM GAN SIÊU VI

BỆNH VIÊM GAN SIÊU VIThs. Bs. Vũ Thị Thúy HàThs. Bs Phạm Trần Diệu HiềnMỤC TIÊU HỌC TẬP (sinh viên Y4)Kiến thức1. Trình bày triệu chứng lâm sàng của bệnh viêm gan siêu vi2. Trình bày các giai đoạn tiến triển của trường hợp nhiễm HBV mạn3. Nêu tên và cách sử dụng các loại thuốc đặc trị viêm gan siêu vi B mạn4. Trình bày cách lây nhiễm và cách phòng ngừa lây nhiễm các siêu vi gây viêm gannguyên phátThái độ1. Tích cực giáo dục sức khỏe về việc tuân thủ theo dõi, điều trị viêm gan siêu vi B và Cmạn2. Tích cực phòng ngừa lây nhiễm các bệnh viêm gan siêu viHành vi1. Chẩn đoán bệnh viêm gan siêu vi A, viêm gan siêu vi B (cấp, mạn), viêm gan siêu vi C(cấp, mạn), viêm gan siêu vi E.2. Xác định các giai đoạn diễn tiến trong trường hợp nhiễm HBV mạn, nêu hướng xử trí.3. Phòng ngừa lây nhiễm của các siêu vi HAV, HBV, HCV, HEV4. Phòng ngừa lây nhiễm HBV từ mẹ sang bé sơ sinh

BỆNH VIÊM GAN SIÊU VI Ths Bs Vũ Thị Thúy Hà Ths Bs Phạm Trần Diệu Hiền MỤC TIÊU HỌC TẬP (sinh viên Y4) Kiến thức Trình bày triệu chứng lâm sàng bệnh viêm gan siêu vi Trình bày giai đoạn tiến triển trường hợp nhiễm HBV mạn Nêu tên cách sử dụng loại thuốc đặc trị viêm gan siêu vi B mạn Trình bày cách lây nhiễm cách phòng ngừa lây nhiễm siêu vi gây viêm gan nguyên phát Thái độ Tích cực giáo dục sức khỏe việc tuân thủ theo dõi, điều trị viêm gan siêu vi B C mạn Tích cực phòng ngừa lây nhiễm bệnh viêm gan siêu vi Hành vi Chẩn đoán bệnh viêm gan siêu vi A, viêm gan siêu vi B (cấp, mạn), viêm gan siêu vi C (cấp, mạn), viêm gan siêu vi E Xác định giai đoạn diễn tiến trường hợp nhiễm HBV mạn, nêu hướng xử trí Phòng ngừa lây nhiễm siêu vi HAV, HBV, HCV, HEV Phòng ngừa lây nhiễm HBV từ mẹ sang bé sơ sinh Tóm tắt Định nghĩa: VGSV cấp: bệnh diễn tiến vòng tháng VGSV mạn: bệnh diễn tiến kéo dài tháng Tác nhân gây bệnh: HAV, HCV, HDV, HEV có gen chuỗi RNA, HBV có gen chuỗi DNA Dịch tễ: bệnh phân bố toàn cầu - HAV, HEV lây qua đường tiêu hóa (phân- miệng) - HBV, HCV, HDV lây qua đường máu, dịch tiết Sinh lý bệnh, diễn tiến trình nhiễm siêu vi gây viêm gan - Nhiễm HAV/HEV gây VGSV cấp - Nhiễm HBV người lớn thường diễn tiến theo thể bệnh VGSV B cấp, tự hồi phục - Ở trẻ sơ sinh, 90% nhiễm HBV diễn tiến mạn tính - Nhiễm HCV thường diễn tiến mạn tính Lâm sàng VGSV cấp điển hình diễn tiến giai đoạn với triệu chứng quan trọng vàng da niêm, không sốt cao Cận lâm sàng - AST , ALT, Bilirubin TP, TT tăng cao - Siêu âm bụng để loại trừ tắc mật học - Huyết chẩn đoán siêu vi:  VGSV A: IgM anti-HAV  VGSV E : IgM anti-HEV  VGSV B cấp : HBsAg (+/-), IgM anti-HBc (+)  VGSV B mạn: HBsAg (+), IgM anti-HBc (-), HBeAg (+/-), HBV DNA ≥ 104 -5copies/mL (2000-20.000 IU/mL) Điều trị - VGSV cấp  điều trị triệu chứng, biến chứng - Đặc trị viêm gan siêu vi B mạn: Tenofovir, Entecavir, PegInterferon - Đặc trị viêm gan siêu vi C mạn DAA hệ Dự phòng - Biện pháp vệ sinh - Biện pháp tạo miễn dịch VGSV A: Vaccin, Immunoglobulin VGSV B: Vaccine, HBIG Giáo dục sức khỏe - Xét nghiệm máu để phát sớm tình trạng nhiễm HBV, HCV - Người bị nhiễm HBV, HCV mạn cần tuân thủ theo dõi, điều trị - Phòng ngừa lây nhiễm Đại cương 1.1 Định nghĩa Viêm gan siêu vi (VGSV) tình trạng viêm gan nguyên phát nhiễm số siêu vi đặc hiệu Có loại siêu vi gây viêm gan nguyên phát biết rõ HAV, HBV, HCV, HDV HEV Ngồi số siêu vi thường gặp gây viêm gan thứ phát bệnh cảnh toàn thân virus Epstein Barr, virus Dengue…không đề cập đến phạm vi Có thể bệnh viêm gan siêu vi cấp viêm gan siêu vi mạn Viêm gan siêu vi cấp: trường hợp viêm gan nguyên phát siêu vi mà toàn triệu chứng lâm sàng (nếu có), bất thường xét nghiệm cận lâm sàng tồn siêu vi thể biến vòng tháng Tác nhân gây viêm gan siêu vi cấp HAV, HBV, HCV, HDV, HEV Viêm gan siêu vi mạn: trường hợp viêm gan nguyên phát siêu vi mà tồn siêu vi thể tổn thương siêu vi gây kéo dài tháng Hầu hết bệnh nhân khơng có triệu chứng lâm sàng, phát bệnh dựa xét nghiệm Bệnh diễn tiến âm thầm qua nhiều năm, dẫn đến biến chứng xơ gan, ung thư gan Tác nhân gây viêm gan siêu vi mạn HBV, HCV, HDV Riêng HEV gây viêm gan mạn địa suy giảm miễn dịch Bệnh nhân lớn tuổi, đặc biệt nam giới, sử dụng rượu bia, đồng nhiễm HBV, HCV, HIV có nguy dẫn đến xơ gan, ung thư gan nhiều 1.2 Tác nhân gây bệnh  HAV (Siêu vi viêm gan A, Hepatitis A virus) Feinstone phát vào 1973 HAV thuộc lồi Hepatrovirus, họ Picornaviridae, có gen RNA, khơng vỏ bao, kích thước 27 nm Người ký chủ quan trọng, thải HAV theo phân Thời gian thải HAV theo phân bắt đầu khoảng 14-21 ngày trước xuất triệu chứng thường kéo dài khoảng ngày sau có triệu chứng Tuy nhiên, trẻ nhỏ, thời gian thải HAV kéo dài đến tháng trẻ lớn, người trưởng thành kéo dài 1-3 tháng HAV tồn lâu môi trường, đề kháng với acid, ether, bị diệt đun sôi 1- phút tiếp xúc với formaldehyde, chlorine Hình 1: HAV kính hiển vi điện tử Nguồn: Mandell and Douglas‘s Principles and practice of Infectious disease, 8th 2015  HBV (Siêu vi viêm gan B, Hepatitis B virus) bác sĩ Baruch Blumberg phát vào năm 1965, với kháng nguyên gọi kháng nguyên Úc Châu (tìm thấy người châu Úc) sau gọi HBsAg HBV thuộc loài Orthohepdnavirus, họ Hepadnaviridae, có gen DNA HBV tồn vẹn thể virion, kích thước 42 - 47 nm, gồm vỏ bọc lõi cầu chứa chuỗi DNA kép Ngoài ra, HBV thể hình cầu hình ống, chất kháng nguyên vỏ bọc (hình 2) HBV có cấu trúc di truyền đặc biệt chuỗi DNA kép có gen chồng lắp lên nên mã hóa nhiều protein (hình 3) HBV chia làm 10 genotype (đặt tên từ A đến J) nhiều subtype Người khỉ ký chủ quan trọng, thải HBV theo máu dịch tiết thể HBV sống đến ngày bề mặt môi trường, gây lây lan mạnh gấp 100 lần so với HIV Khả lây bị bất hoạt 90 oC sau 20 phút môi trường huyết 160 oC sau sấy khơ Hình 2: dạng tồn huyết HBV: thể virion, thể hình cầu, thể hình ống Nguồn: Medscape Hình 3: gen S mã hóa HBsAg gen P mã hóa DNA polymerase gen C mã hóa HBeAg HBcAg gen X tổng hợp HBxAg Nguồn: Harrison‘ s Priciples of Internal Medicine, 19th, 2015  HCV (Siêu vi viêm gan C, Hepatitis C virus) phát vào năm cuối thập niên 1980 phòng thí nghiệm Michael Houghton Daniel Bradley HCV thuộc loài Hepacivirus, họ Flaviviridae, cấu trúc hình cầu, kích thước khoảng 55 nm, có vỏ bọc gen RNA Bộ gen HCV gồm gen protein cấu trúc C, E1, E2 protein không cấu trúc p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B (hình 4) HCV có gentype đánh số từ 1- Ở Việt Nam, chủ yếu genotype 6, genotype 1, genotype Những bệnh nhân nhiễm genotype khác có khả lây nhiễm HCV từ nước khác Người khỉ ký chủ quan trọng, thải HCV theo máu dịch tiết gây lây nhiễm Tuy nhiên, HCV tồn dịch tiết với nồng độ thấp khả gây lây nhiễm HBV Hình Hình HCV kính hiển vi điện tử cấu trúc phân tử HCV Nguồn: Mandell and Douglas‘s Principles and practice of Infectious disease, 8th 2015   HDV (Siêu vi viêm gan D, Hepatitis D virus) Mario Rizzetto phát năm 1977, thuộc loài Deltavirus HDV có kích thước khoảng 35nm, vỏ cấu tạo HBsAg lipid ký chủ, bọc lấy gen RNA HDV siêu vi khơng tồn vẹn, cần HBV để tồn phát triển HDV có khoảng loại genotype Loại có nguy gây viêm gan bùng phát diễn tiến mạn tính nhiều Người ký chủ quan trọng, thải HDV theo máu dịch tiết HEV (Siêu vi viêm gan E, Hepatitis E virus) Balayan phát vào năm cuối thập niên 1970 HEV thuộc lồi Hepevirus, họ Hepeviridae, kích thước khoảng 32nm, khơng có vỏ, có gen RNA Ký chủ người, khỉ, heo, cừu số loài gặm nhấm, thải HEV theo phân HEV đề kháng tương đối tốt với bất lợi mơi trường hố chất Dịch tễ học 2.1 Viêm gan siêu vi A bệnh thường gặp (Hình 5) Ở nước phát triển, vệ sinh tốt, trẻ em chích ngừa nước có tỷ lệ lưu hành bệnh thấp tỷ lệ nhiễm trẻ thấp, chủ yếu người lớn bị nhiễm thường có triệu chứng lâm sàng Ở nước điều kiện vệ sinh kém, bệnh lưu hành cao hầu hết người trưởng thành bị nhiễm có kháng thể với HAV (hình 6) HAV gây lây lan mạnh qua đường tiêu hóa, thành dịch, ăn phải thức ăn, nước uống nhiễm HAV Hình Phân bố bệnh viêm gan siêu vi A giới Nguồn: CDC Hình Tần suất có anti-HAV thay đổi theo tuổi vùng lưu hành Nguồn: Mandell and Douglas‘s Principles and practice of Infectious disease, 8th 2015 2.2 Viêm gan siêu vi B bệnh thường gặp Nước ta vùng lưu hành cao với tỷ lệ mang mầm bệnh > 8% (hình 7) HBV lây lan mạnh qua đường máu, dịch tiết quan trọng từ mẹ lây sang bé sơ sinh Khả lây thay đổi từ 10-90 % tùy theo tình trạng nhiễm HBV mẹ Ngồi ra, HBV lây qua việc sử dụng chung dụng cụ cá nhân có dính máu dịch tiết Hình Phân bố tình trạng nhiễm HBV giới (HBsAg dương tính máu) Nguồn: CDC - 2014 Phân bố toàn giới, tỷ lệ khác theo vùng Bệnh có tỷ lệ cao người chích ma túy có tiền truyền máu Khả lây qua quan hệ tình dục khoảng 4,6 %, lây từ mẹ sang khoảng 8% Hình Sự phân bố bệnh viêm gan siêu vi C mạn Nguồn: CDC 2.4 Viêm gan siêu vi D phân bố khắp giới với nhiễm HBV tỷ lệ khác Tỷ lệ nhiễm HDV chưa xác định rõ nước ta HDV lây qua đường máu, dịch tiết cần diện HBV để xâm nhập vào thể 2.5 Viêm gan siêu vi E thường gặp nơi điều kiện vệ sinh Nước ta vùng lưu hành cao bệnh (hình 9) Bệnh chủ yếu lây qua đường tiêu hóa lây từ mẹ qua thai kỳ, đặc biệt cao vào tháng cuối Hình Sự phân bố tình trạng nhiễm HEV Nguồn: CDC Sinh lý bệnh diễn tiến tự nhiên trình nhiễm siêu vi gây viêm gan nguyên phát 3.1 HAV Sau xâm nhập thể qua đường miệng, HAV qua dày xuống ruột đến gan, tăng sinh tế bào gan theo hệ thống mật trở vào ruột, thải theo phân HAV kích hoạt tế bào T gây phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào tiêu hủy tế bào gan bị nhiễm đồng thời kháng thể lưu hành tạo phản ứng miễn dịch dịch thể ngăn chặn xâm nhập HAV vào tế bào gan lành quan khác Kháng thể IgM anti-HAV IgG anti-HAV thường xuất sớm men gan tăng có triệu chứng vàng da niêm Sau IgM anti-HAV giảm thường biến vòng tháng IgG anti HAV tồn suốt đời HAV xuất phân bắt đầu khoảng 14-21 ngày trước xuất triệu chứng thường kéo dài khoảng ngày sau có triệu chứng (hình 10) Hình 10 Diễn tiến VGSV A Nguồn: Mandell and Douglas ‘s Principles and practice of Infectious disease, 8th 2015 3.2 HBV HBV xâm nhập tế bào gan qua receptor NTCP, cởi bỏ vỏ bọc tế bào chất, sau lõi DNA chui vào nhân tế bào, biến thành ccc DNA (covalently closed circular DNA) ccc DNA tồn bền vững lâu dài tế bào gan, khuôn tổng hợp RNA thơng tin phóng thích tế bào chất, tác dụng men chép ngược (reverse transcriptase) để tổng hợp chuỗi DNA protein khác HBcAg, HBeAg, HBsAg, DNA polymerase…Tất vận chuyển đến hệ võng nội mô, tạo thành virion hồn chỉnh phóng thích khỏi tế bào Hình 11 Chu trình sống HBV Nguồn: Mandell and Douglas‘s Principles and practice of Infectious disease, 8th 2015 Các dấu ấn huyết HBV  HBsAg kháng nguyên bề mặt, thể tình trạng nhiễm HBV mang mầm bệnh HBsAg tạo từ đoạn gen S HBsAg thường xuất vòng 1-12 tuần sau bị nhiễm HBsAg lưu hành máu 2-6 tuần trước AST, ALT tăng có biểu lâm sàng Khi hồi phục hoàn toàn, HBsAg biến mất( hình 12)Một số trường hợp viêm gan siêu vi B cấp, HBsAg biến triệu chứng lâm sàng  Anti-HBs kháng thể bảo vệ thể khỏi xâm nhập HBV, xuất thể hồi phục sau nhiễm HBV ( hình 12) hay chích ngừa Nồng độ      10U/L xem dương tính, đủ khả bảo vệ, 100U/L nồng độ cao, đáp ứng tốt IgM anti-HBc kháng thể kháng nguyên HBcAg HBcAg đoạn gen C tổng hợp bắt đầu giải mã từ phần core Kháng nguyên có tế bào gan, không phát huyết phóng thích khỏi tế bào HBcAg bọc lại IgM anti-HBc xuất huyết 1-2 tuần sau HBsAg, trước AST, ALT tăng thường biến vòng tháng Vì vậy, IgM anti-HBc dương tính thường có ý nghĩa thể nhiễm HBV, giúp chẩn đoán trường hợp VGSV B cấp, điểm huyết để chẩn đoán VGSV B cấp giai đoạn cửa sổ miễn dịch, HBsAg anti-HBs chưa xuất ( hình 12).Tuy nhiên, số trường hợp VGSV B mạn bùng phát, IgM anti-HBc lại dương tính nhiễm (nhưng thường với mức độ thấp trường hợp nhiễm thực sự) Vì vậy, cần phải lưu ý theo dõi diễn tiến để phân biệt viêm gan siêu vi B cấp thật đợt bùng phát VGSV B mạn IgG anti-HBc xuất sau IgM anti-HBc tồn lâu, suốt đời khiến xét nghiệm anti-HBc total dương tính kéo dài Như vậy, anti-HBc total dương tính có nghĩa thể có tiếp xúc với HBV, không phân biệt nhiễm hay nhiễm từ lâu khơng xác định mang mầm bệnh hay không HBeAg kháng nguyên thể tăng sinh HBV dòng hoang dại, tạo nên từ đoạn gen C bắt đầu giải mã phần Precore kích hoạt tổng hợp đoạn Basal core promotor HBeAg dương tính có nghĩa siêu vi dòng hoang dại tăng sinh có khả gây lây lan mạnh Anti-HBe kháng thể tương ứng với HBeAg Tải lượng HBV DNA đo kỹ thuật PCR Xét nghiệm giúp chẩn đốn xác tình trạng tăng sinh HBV, đặc biệt trường hợp đột biến Precore hay đột biến Basal Core Promotor Trong hai trường hợp này, HBV tăng sinh khơng tạo HBeAg, xét nghiệm HBeAg âm tính dương tính thấp tải lượng HBV DNA lại cao DNA HBV có đơn vị đo lường copies/ ml IU/ml, IU.ml tương đương khoảng copies/ml Thai phụ có HBV DNA < 104 copies/mL (HBeAg thường âm tính) lây cho khoảng 10-15%, thai phụ có HBeAg dương tính HBV DNA > 108 copies/mL có khả lây cho đến 90% Diễn tiến tự nhiên trình nhiễm HBV Nhiều nghiên cứu cho thấy HBV tác nhân trực tiếp gây tổn thương tế bào gan mà tổn thương tế bào gan đáp ứng miễn dịch thể với HBV, đặc biệt miễn dịch tế bào thông qua tế bào T Đối với thể trưởng thành có hệ miễn dịch bình thường, đáp ứng miễn dịch với HBV mạnh mẽ gây phản ứng viêm gan cấp để thải trừ HBV Ngược lại, thể suy yếu miễn dịch bé sơ sinh, tế bào T không phản ứng dẫn đến tình trạng nhiễm HBV mạn tính Có đến 95-99% người trưởng thành nhiễm HBV biểu thể bệnh VGSV cấp, hồi phục hồn tồn, 30% có biểu lâm sàng, 60% có anti-HBs vào tháng thứ 6, 90% có anti-HBs vào tháng thứ 12 Như vậy, 70% bệnh nhân khơng có triệu chứng lâm sàng nên khơng biết bị bệnh VGSV có kháng thể bảo vệ Đó lý 10  Nếu bệnh nhân có điều kiện kinh tế, sức khỏe tốt nên sử dụng nhóm thuốc chích thời gian điều trị giới hạn Phải lưu ý ngừa thai suốt thời gian điều trị tháng sau kết thúc điều trị  Nếu bệnh nhân khơng có khả kinh tế sức khỏe nên chọn thuốc uống Tenofovir, có thai trì thuốc theo dõi thai kỳ  Đang điều trị VGVS B mạn phát có thai:  Tình trạng viêm gan ổn, HBV DNA ngưỡng chức gan bình thường  tạm ngưng thuốc Theo dõi AST, ALT tháng, HBV DNA tháng suốt thai kỳ, HBV DNA tái xuất hiện, điều trị lại với Tenofovir  Tình trạng viêm gan chưa ổn định, HBV DNA dương tính nguy suy chức gan  phải tiếp tục điều trị với Tenofovir; dùng thuốc uống khác Entecavir hay Adefovir phải ngưng thuốc chuyển sang điều trị Tenofovir Theo dõi sát tình trạng thai nhi diễn tiến viêm gan  Đang có thai phát VGSV B mạn có định điều trị  AST, ALT tăng lần giới hạn giá trị bình thường, chức gan tốt, theo dõi sát AST, ALT tháng, HBV DNA tháng, tạm hoãn điều trị thai kỳ, tốt chờ qua tháng đầu  VGSV B bùng phát (AST ALT tăng 5-10 lần giới hạn giá trị bình thường) có suy chức gan phải đặc trị ngay, chọn Tenofovir  Đang có thai, phát nhiễm HBV, chưa có định điều trị  cần kiểm tra AST, ALT tháng định lượng HBV DNA vào tháng thứ để phát xử trí kịp thời tình trạng viêm gan tiến triển thai kỳ nêu chuẩn bị kế hoạch ngừa lây nhiễm HBV cho bé o Trẻ em phải cân nhắc kỹ trước định đặc trị, điều trị bệnh tiến triển kéo dài Đối với trẻ tuổi, dùng Lamivudin 3mg/kg/ ngày, khơng q 100mg/ngày Entecavir 0,015mg/kg/ngày, không 0,5 mg/ngày Nếu kháng Lamivudin dùng Entecavir liều 0,03mg/kg/ ngày, khơng q 1mg/ngày Nếu trẻ > 12 tuổi, sử dụng Adefovir 0,25mg/kg/ngày, tối đa 10mg/ngày Tenofovir 8mg/kg/ngày, tối đa 300mg/ngày o Suy thận Chọn thuốc độc cho thận có khả ức chế HBV, với thứ tự ưu tiên Entecavir TAF > TDF Kiểm tra creatinin ngày suy thận cấp, sau tuần, tháng Chỉnh liều thuốc theo độ lọc Creatinin (GFR) với cơng thức tính sau (đơn vị GFR mL/phút) *Nhân hệ số 88,4 creatinin máu tính µmol/L **Nhân29 0,85 nữ GFR > 50 mL/ph  điều trị bình thường, liều thuốc uống/24 GFR = 30-49 mL/ph  liều/48 GFR = 10-29 mL/ph  liều/72 GFR < 10 mL/ph  liều/1 tuần TAF không cần chỉnh liều GFR > 15ml/ph không khuyến cáo sử dụng TAF GFR < 15ml/ph o Bệnh nhân nhiễm HBV chưa có định đặc trị phải dùng thuốc ức chế miễn dịch, điều trị ung thư phải điều trị dự phòng sau:  Nếu HBsAg dương tính điều trị dự phòng với Tenofovir Entecavir  Nếu HBsAg âm tính anti-HBc dương tính, cần định lượng HBV DNA  dương tính, trường hợp nhiễm HBV tiềm ẩn, phải điều trị dự phòng  Điều trị dự phòng phải bắt đầu tuần trước dùng thuốc ức chế miễn dịch trì 12- 18 tháng sau ngưng thuốc ức chế miễn dịch bệnh ổn định o Đồng nhiễm HIV  Phải điều trị ARV nên chọn phác đồ có Tenofovir Lamivudin (hoặc Emtricitabin), phối hợp thêm với Efavirenz Nevirapine, không phụ thuộc vào số lượng CD4  Nếu hai chưa có định đặc trị tiếp tục theo dõi định kỳ 7.3.1.6 Theo dõi trường hợp chưa đặc trị để phát việc chuyển sang giai đoạn hoạt tính, có định điều trị kịp thời o Người 40 tuổi, AST, ALT, chức gan bình thường, HBeAg dương tính (giai đoạn dung nạp miễn dịch): kiểm tra AST, ALT tháng, HBeAg 6-12 tháng, Fibroscan 6-12 tháng, không cần định lượng HBV DNA AST, ALT fibroscan trì bình thường o Người 40 tuổi, AST, ALT, chức gan bình thường, HBeAg âm tính, HBV DNA < 104 copies/mL hay 2000 IU/mL (nhiễm HBV mạn giai đoạn khơng hoạt tính): kiểm tra AST, ALT tháng năm đầu, sau tháng, Fibroscan 6-12 tháng, HBsAg 12 tháng Người 40 tuổi, AST, ALT, chức gan bình thường, HBeAg dương tính âm tính: kiểm tra AST, ALT 3-6 tháng, HBeAg, HBsAg Fibroscan -12 tháng, HBeAg dương HBsAg dương, Fibroscan chiều hướng tăng (độ chênh lệch Kpa), nên định lượng HBV DNA, cân nhắc điều trị sớm HBV DNA 105 copies/mL hay 20.000 IU/mL, cho dù AST, ALT bình thường, kèm tiền ung thư gan gia đình 7.3.1.7 Tầm sốt ung thư gan: tất người nhiễm HBV cần tầm soát ung thư gan cách kiểm tra siêu âm bụng AFP 6-12 tháng Lưu ý người nguy cao 40 tuổi, nam giới, có tiền ung thư gan gia đình, đặc biệt người bị viêm gan tiến triển bị xơ gan (có thể kiểm tra 3-6 tháng) 7.3.2 Đặc trị viêm gan siêu vi C 30 7.3.2.1 Chỉ định chống định điều trị đặc hiệu VGSV C Chỉ định điều trị đặc hiệu Tất trường hợp VGSV C mạn, với HCV RNA dương tính kéo dài tháng có định đặc trị Trường hợp viêm gan siêu vi C cấp, (anti-HCV từ âm chuyển sang dương) HCV RNA dương, xem xét điều trị sau tháng theo dõi mà RNA HCV dương Chuẩn bị trước điều trị: - Tham vấn hiệu quả, tác dụng phụ, kinh phí điều trị việc bảo đảm tuân thủ điều trị - Thực xét nghiệm: - Đánh giá tình trạng sức khỏe tổng qt: cơng thức máu, đường máu, creatinin máu - Đánh giá tình trạng viêm gan: AST, ALT, GGT - Đánh giá chức gan Albumin, A/G, TQ% - Bilirubin máu - Đánh giá xơ hóa gan: APRI, Fibroscan - Tầm sốt biến chứng ung thư gan: AFP, siêu âm bụng tổng quát - Định lượng RNA HCV định genotype ( kiểu gen) HCV - Kiểm tra tình trạng đồng nhiễm HBV HIV - Kiểm tra tình trạng có thai phụ nữ tuổi sinh nở Dựa vào tình trạng bệnh nhân, kiểu gen HCV để chọn phác đồ thích hợp (xem 7.3.2.3 7.3.2.5) Chống định điều trị đặc hiệu: - Phác đồ có DAA ( Direct Acting Agent): khơng dùng cho phụ nữ có thai trẻ em Từ tháng 4/2017, hiệp hội gan mật Hoa kỳ cho phép sử dụng Ledipasvir/Sofosbuvir cho trẻ > 12 tuổi, cân nặng tối thiểu 35 kg - Phác đồ có Ribavirin: khơng dùng cho phụ nữ có thai, người suy thận, thiếu máu - Phác đồ có Pegylate-Interferon: khơng dung cho phụ nữ có thai, người xơ gan bù, rối loạn miễn dịch nặng, trầm cảm, kèm theo bệnh nặng ( bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, bệnh tim nặng, tiểu đường chưa kiểm sốt, rối loạn chức tuyến giáp, giảm dòng tế bào máu) 7.3.2.2 Các loại thuốc đặc trị - liều dùng - vấn đề cần lưu ý sử dụng thuốc 7.3.2.2.1 Nhóm thuốc cổ điển - Pegylate- Interferon (PegIFN) xem 7.3.1.4 - Ribavirin (RBV) Liều dùng: 31 Trọng lượng bệnh nhân 75 Kg : 1200mg/ ngày chia 23 lần uống Trọng lượng bệnh nhân 75 kg: 1000mg/ ngày chia lần uống Có thể giảm liều tùy khả dung nạp bệnh nhân Bệnh nhân xơ gan bù, thiếu máu, liều 600mg/ ngày tăng dần tùy khả dung nạp bệnh nhân Tác dụng phụ Ribavirin: - Thiếu máu tán huyết - Suy thận - Dị dạng thai nhi ảnh hưởng lên tinh trùng trứng Bệnh nhân nữ phải tránh thai bệnh nhân nam khơng để vợ có thai thời gian dùng thuốc tháng sau ngưng thuốc Xử trí tác dụng phụ: kiểm tra cơng thức máu 2-4 tuần để theo dõi Hb, kiểm tra creatinin máu tuần, theo dõi chức thận  Nếu Hb < 10g/dl  giảm liều Ribavirin 600mg/ ngày, chí 200mg/ ngày Kiểm tra Hb sau tuần (hoặc sau tuần):  Nếu Hb 800 000IU/ml nên kéo dài thành 16 tuần kèm Ribavirin, lưu ý khơng có kinh nghiệm lâm sàng việc dùng Daclatasvir cho genotype 5,6 không nên ưu tiên sử dụng Sofosbuvir kèm Ribavirin cho genotype ( Suboptimal) 7.3.2.4 Theo dõi đáp ứng điều trị với thuốc DAA 7.3.2.4.1 Theo dõi đáp ứng siêu vi Định lượng RNA HCV trước điều trị tuần điều trị thứ - tuần thứ RNA HCV < ngưỡng 15 IU/ml định lượng lại vào tuần thứ 12 sau ngưng trị, < 15 IU/ml đạt mục tiêu điều trị đáp ứng siêu vi bền vững SVR ( Sustained Virologic Response) 12, tiếp tục theo dõi định lượng lại tuần thứ 24 sau ngưng trị, < 15IU/ml đạt đáp ứng siêu vi bền vững SVR 24 Nếu RNA HCV < 15IU/ml sau ngưng trị 48 tuần  kết luận điều trị khỏi - tuần thứ RNA HCV > ngưỡng 15 IU/ml kiểm tra lại RNA HCV vào tuần thứ - tăng 10 lần so với kết tuần thứ ngưng trị Xem xét đổi phác đồ khác - RNA HCV < 15 IU/ml vào tuần 8, tiếp tục điều trị đủ liệu trình, kiểm tra lại RNA HCV sau ngưng thuốc 12 tuần, 24 tuần 7.3.2.4.2 Theo dõi tình trạng viêm gan, công thức máu, chức thận - Kiểm tra AST, ALT vào tuần thứ 4, thứ 8, thứ 12, thứ 24 ( dùng phác đồ 24 tuần) tuần thứ 12, 24 sau ngưng trị Phải ngưng trị AST, ALT tăng 10 lần giá trị bình thường (mà trước điều trị khơng cao vậy) Nếu AST, ALT tăng 10 lần kèm tăng Bilirubin, nơn ói, mệt, biểu suy chức gan nhiễm trùng nặng phải ngưng trị - Creatinin máu kiểm tra tuần gần có suy thận - Cơng thức máu tuần tuần có thiếu máu ( xem tác dụng phụ Ribavirin 7.3.2.2.1) Theo dõi diễn tiến biến chứng sau ngưng trị trường hợp không điều trị Tầm soát ung thư : kiểm tra AFP, siêu âm bụng tháng, xơ gan kiểm tra tháng 7.3.2.4.3 - 35 - Kiểm tra fibroscan -12 tháng theo dõi độ xơ hóa 7.3.2.5 Các trường hợp đặc biệt 7.3.2.5.1 Trẻ em Trẻ tuổi xem xét điều trị với PegIFN alpha 2a 180µg/1,73m2 da/ tuần kèm Ribavirin 15mg/kg/ ngày Hoặc PegIFN alpha 2b 60µg/1m2 da/ tuần kèm Ribavirin 15mg/kg/ ngày Thời gian điều trị 48 tuần với genotype 1,4, 5,6 24 tuần với genotype 2,3 Tháng 4-2017, hiệp hội gan mật Hoa kỳ khuyến cáo dùng Ledipasvir Sofosbuvir cho trẻ > 12 tuổi, cân nặng tối thiểu 35 kg 7.3.2.5.2 Suy thận Các thuốc DAA GFR > 30ml/ph dùng bình thường GFR ≤ 30 ml/ph Genotype nên dùng Grazoprevir Elbasvir 12 tuần không xơ gan bù Các DAA khác không chống định suy thận khơng có khuyến cáo sử dụng Peg-IFN GFR 30-50ml/ph PegIFN alpha 2a: không đổi Peg IFN alpha 2b : giảm 1µg/kg/ tuần GFR 200/mm3 tải lượng HIV < 1000copies/ml bắt đầu điều trị VGSV C Cần lưu ý tương tác thuốc Thất bại điều trị ( tham khảo)  Thất bại với phác đồ khơng DAA Điều trị với phác đồ có DAA  Thất bại phác đồ có DAA Điều trị với phác đồ không IFN kèm Ribavirin 12 tuần độ xơ hóa F0-2, 24 tuần F3-4 Dự phòng: 8.1 Biện pháp vệ sinh:  Đối với bệnh lây qua đường tiêu hóa VGSV A, VGSV E: bảo đảm an toàn vệ sinh thực phẩm; sử dụng nguồn nước sạch; rửa tay trước cầm nắm thức ăn, sau vệ sinh tiếp xúc với nguồn lây nhiễm  Đối với bệnh lây qua đường máu dịch tiết VGSV B,VGSV C: không sử dụng chung dụng cụ cá nhân có dính máu hay dịch tiết thể, tránh tiếp xúc trực tiếp với máu dịch tiết, khử khuẩn tất dụng cụ y khoa cách phải tái sử dụng 8.2 Tạo miễn dịch: có vaccine phòng ngừa VGSV A VGSV B, vaccine phòng VGSV E thử nghiệm  VGSV A Miễn dịch chủ động: chích vaccine cho người tuổi sống vùng nguy bùng phát dịch đến vùng bệnh lưu hành Trên giới, người nhiễm HBV mạn khuyến cáo nên chích ngừa HAV nhiều người trưởng thành nhiễm bệnh có kháng thể bảo vệ nên cần kiểm tra IgG anti-HAV trước chích ngừa VGSV A.Vaccin ngừa VGSV A điều chế từ HAV bị bất hoạt Formaline Hiện có loại với lịch tiêm chủng sau: Tên vaccin Liều/thể tích Số mũi Lịch chủng (tháng) từ 12 tháng đến 18 tuổi 37 720 ELU/0,5mL 0, -12 25 U/0,5mL 0, - 18 Havrix 1440 ELU/1mL 0, - 12 VAQTA 50 U/1mL 0, - 18 Havrix VAQTA ≥19 tuổi Bảng Lị ch tiêm chủng VGSV A ELU= Enzym Linked Immnosorbent assay Unit U= unit Nguồn: Mandell, Douglas and Bennnett‘s Principles and Practice of infectious disease, 8th 2015 Miễn dịch bảo vệ xuất khoảng tuần sau mũi thứ trì 20-30 năm sau mũi thứ o Miễn dịch thụ động: chích Immunoglobulin kháng HAV để tạo hiệu bảo vệ sớm cho người nơi bùng phát dịch, người đến nơi bệnh lưu hành khơng kịp chích vaccine theo lịch (vì phải cần tuần tạo kháng thể bảo vệ sau mũi vaccine đầu tiên) cho trẻ tuổi có nguy mắc bệnh Hiện nước ta chưa sử dụng loại  VGSV B o Miễn dịch chủ động: Có loại vaccine ngừa VGSV B Loại thứ chiết tách từ huyết tương, giá thành rẻ loại thứ hai tái tổ hợp với trình diện kháng nguyên HBsAg Nước ta thường chích vaccine ngừa VGSV B loại thứ hai Engerix – B, tiêm bắp Lịch tiêm chủng (xem bảng 2) Thực tế, nước ta thường áp dụng lịch tiêm chủng 0, 1, 2, 12 cho trẻ nhỏ tuổi 0, 1, cho trẻ lớn người lớn Trong trường hợp cần có kháng thể nhanh áp dụng 0, 1, 2, 12 cho người lớn Riêng sản phẩm Engerix B cho phép dùng lịch tiêm chủng nhanh 0, 7, 21 ngày 12 tháng Khoảng tháng sau mũi thứ cần kiểm tra anti-HBs Nếu anti-HBs > 10 U/l gọi có đáp ứng, anti-HBs > 100 U/l có đáp ứng tốt, khơng cần chích thêm Những trường hợp chích ngừa không tạo kháng thể người khỏe mạnh bình thường, cần lưu ý kiểm tra anti-HBc (total), dương tính có khả trường hợp nhiễm HBV tiềm ẩn, HBsAg âm HBV DNA dương mức thấp 38 Miễn dịch tạo sau chích ngừa có khả bảo vệ kéo dài khoảng 20 năm Đối tượng tiêm chủng Liều mũi Recombivax - HB ( Merck) 5µg /0,5mL 10 tuổi Lịch chủng (tháng) 0, 1, từ 11-19 5µg /0,5mL 0, 1, 0, 1, 2, 12 từ 20 tuổi trở lên 10µg /1mL 0, 1, 5µg /0,5mL 0, 1, 40µg /4mL 0, 1, Bệnh nhân lọc máu: 20 tuổi từ 20 tuổi trở lên Engerix –B (Glaxo SmithKline) 10 µg/0,5mL 10 tuổi 0, 1, 0, 1, 2, 12 từ 11-19 tuổi 10 µg/0,5mL 0, 1, 0, 1, 2, 12 từ 20 tuổi trở lên 20 µg/1mL 0, 1, 0, 1, 2, 12 Bệnh nhân lọc máu: 20 từ 20 tuổi trở lên 10 µg/0,5mL 40 µg/4mL 0, 1, 2, 0, 1, 2, Bảng 2: Lị ch tiêm ngừa VGSV B trước tiếp xúc Nguồn: Harrison’s Prinples of Internal Medecine 19th 2015 o Miễn dịch thụ động: chích HBIG (Hepatitis B Immunoglobulin) tên thương mại dùng Hepabig  Phòng ngừa cho bé sơ sinh có mẹ nhiễm HBV: tiêm bắp 0,5mL, tương đương 100 UI cho bé vòng 12 sau sanh  Phòng ngừa sau tiếp xúc với HBV (bị lây nhiễm từ máu, dịch tiết người bệnh) tiêm bắp 0,06 mL/kg, khoảng 5mL cho người trưởng thành vòng 7-14 ngày sau tiếp xúc o Lưu ý: Trong trường hợp phòng ngừa sau bị tiếp xúc, phải chích lúc vaccine HBIg trường hợp bảo vệ cho bé sơ sinh từ mẹ bị nhiễm 39 HBV, vaccine HBIg phải chích vị trí khác phải chích sớm tốt, bé sơ sinh vòng 12 sau sanh Nếu thai phụ có HBV DNA > 106-108 copies/mL chưa có định đặc trị HBV cần uống Tenofovir 300mg viên/ ngày tháng cuối thai kỳ để hạn chế lây nhiễm cho bé, uống sau sinh xong 1-3 tháng Giáo dục sức khỏe: Vì nước ta vùng lưu hành cao nên người cần kiểm tra HBsAg để phát tình trạng nhiễm HBV theo dõi xử trí thích hợp Nên kiểm tra anti-HBs trước định chích ngừa nhiều trường hợp có kháng thể, khơng cần chích ngừa VGSV B Những người bị VGSV B mạn có định đặc trị cần tuân thủ dùng đủ thuốc điều trị theo dõi định kỳ, tuyệt đối không ngưng thuốc đặc trị chưa đủ tiêu chuẩn ngưng thuốc Trong trình điều trị, định lượng HBV DNA ngưỡng phát có nghĩa thuốc điều trị có hiệu , tiếp tục trì khơng phải tiêu chuẩn định để ngưng thuốc Những người nhiễm HBV HCV chưa có định đặc trị cần phải tuân thủ lịch theo dõi định kỳ để phát kịp thời giai đoạn cần đặc trị hay biến chứng Thai phụ bị nhiễm HBV cần tuân thủ lịch hẹn theo dõi để phát giai đoạn cần đặc trị định dùng thuốc phòng ngừa cho thai nhi cần Bệnh nhân nhiễm HBV, HCV cần lưu ý phòng lây nhiễm cho người khác cách khơng dùng chung vật dụng cá nhân có dính máu dịch tiết, quan hệ tình dục an toàn (dùng bao cao su) Trắc nghiệm tự lượng giá: 1- Bệnh nhân nữ 25 tuổi, bệnh ngày thứ 7, vàng da niêm tăng dần, không sốt, không đau bụng, khám thực thể khơng phát triệu chứng khác Xét nghiệm: cơng thức máu, đường máu, creatinin máu bình thường, AST = 587 UI/L, ALT = 836 UI/L, GGT = 125 UI/L, Bilirubin toàn phần = mg/dL, Albumin máu = 42g/L, A/G > 1, TP = 90%, siêu âm bụng bình thường, anti-HAV total dương tính, HBsAg âm tính, IgM anti-HBc âm tính, anti-HCV âm tính, IgM anti-HEV âm tính Chẩn đốn phù hợp là: A VGSV A mạn B VGSV B cấp giai đoạn cửa sổ/ tiền nhiễm HAV C VGSV A cấp D Cần làm thêm xét nghiệm để xác định chẩn đoán 2- Bệnh nhân nam 52 tuổi, khơng có biểu bất thường lâm sàng, kiểm tra sức khỏe phát HBsAg dương tính, làm tiếp xét nghiệm sau AST = 112 UI/L, ALT = 134 UI/L, GGT = 97 UI/L, Bilirubin máu TP = 16µmol/L, Albumin máu 35g/L, TP = 98%, siêu âm bụng bình thường, IgM anti-HBc âm tính, HBeAg âm tính, HBV DNA = 106 copies/mL, anti-HCV âm tính, xét nghiệm thường qui khác bình thường Chẩn đoán phù hợp là: A VGSV B mạn dòng hoang dại B VGSV B mạn dòng đột biến C Người nhiễm HBV khơng hoạt tính 40 D Người nhiễm HBV giai đoạn dung nạp miễn dịch 3- Cách xử trí cho trường hợp A Cho uống Entecavir 0,5 mg, ngày viên HBsAg âm tính B Cho uống Tenofovir 300mg, ngày viên HBV DNA âm tính C Cho uống Lamivudin 100mg, ngày viên AST, ALT bình thường D Chưa cần đặc trị, theo dõi AST, ALT tháng, kiểm tra lại HBV DNA sau tháng 4- Bệnh nhân nam 37 tuổi, bệnh ngày thứ 10, vàng da niêm tăng dần, không sốt, không đau bụng, khám thực thể khơng phát triệu chứng khác Xét nghiệm: cơng thức máu, đường máu, creatinin máu bình thường, AST = 425UI/L, ALT = 536 UI/L, GGT = 225 UI/L, Bilirubin toàn phần = 97 mg/dl, Albumin máu = 40 g/L, A/G > 1, TP = 98%, siêu âm bụng bình thường, IgM anti-HAV âm tính, HBsAg âm tính, IgM antiHBc âm tính, anti-HCV dương tính, IgM anti-HEV âm tính Chẩn đoán phù hợp là: A Viêm gan siêu vi C cấp B Viêm gan siêu vi C mạn C Viêm gan siêu vi C mạn bùng phát D Chưa thể có chẩn đốn xác 5- Thai phụ tuần thứ 20 thai kỳ, xét nghiệm HBsAg dương tính, HBeAg dương tính, HBV DNA = 109 copies/mL, AST = 18 UI/L, ALT = 19 UI/, chức gan bình thường Biện pháp phòng ngừa lây nhiễm tốt cho bé sơ sinh là: A Chích vaccine ngừa VGSV B HBIg cho bé vòng 12 sau sanh B Chích vaccine ngừa VGSV B HBIg cho bé sớm tốt sau sanh C Cho thai phụ uống Tenofovir 300 mg, viên ngày 1-3 tháng sau sinh Phải chích vaccine ngừa VGSV B HBIg cho bé vòng 12 sau sanh tiếp tục chích vaccine theo lịch D Cho thai phụ uống Tenofovir 300 mg, viên ngày từ tuần thứ 28 thai kỳ 1-3 tháng sau sinh Phải chích vaccine ngừa VGSV B HBIg cho bé vòng 12 sau sanh tiếp tục chích vaccine theo lịch Đáp án: D Cần làm thêm IgM anti-HAV, có IgM anti-HAV dương tính khẳng định nhiễm HAV gây VGSV A B HBeAg âm tính HBV DNA lại cao, chứng tỏ phát triển dòng đột biến khơng tạo HBeAg, gây viêm gan (AST, ALT tăng) A Bệnh nhân nam 50 tuổi, bị viêm gan siêu vi B mạn dòng đột biến nên cần điều trị ngay, dùng Entecavir 0,5 mg/ ngày Tenofovir 300mg/ ngày, thời điểm ngừng thuốc HBsAg âm tính AST, ALT bình thường HBV DNA ngưỡng nói lên thuốc uống có hiệu quả, khơng phải tiêu chuẩn ngưng thuốc 41 D Anti-HCV dương tính khơng thể kết luận thể có mang HCV có khơng biết nhiễm hay nhiễm lâu nên kết luận viêm gan siêu vi C cấp hay mạn D HBV DNA mẹ cao mẹ chưa có định điều trị AST, ALT bình thường, khơng cần phải uống Tenofovir Khi HBV DNA > 106 copies/ mL mẹ có nguy lây cho bé, dù chích đủ HBIG vaccine vòng 12 sau sanh, mẹ cần uống Tenofovir từ tuần thứ 28 thai kỳ để phòng ngừa lây nhiễm cho bé tốt Tài liệu tham khảo: Chloe Linne Thio and Claudia Hawkins - Hepatitis B virus and Hepatitis Delta virus Mandell, Douglas and Bennett ‘s Principles and Practice of Infectious disease – 8th edition – 2015 - p 1815-1839 Francisco Averhoff, Yury Khudyakov and Beth P Bell- Hepatitis A Virus - Mandell, Douglas and Bennett‘s Principles and Practice of Infectious disease – 8th edition – 2015 - p 2095 – 2112.rancisco AveBeth P Bell Jules L Dienstag – Acute Viral Hepatitis – Harrison‘s Principles of Internal Medecin 19th edition 2015 – p 2004-2022 Jules L Dienstag – Chronic Viral Hepatitis – Harrison‘s Principles of Internal Medecin 19th edition 2015 – p 2031-2049 Jules L Dienstag and Andrew S Delemos- Viral Hepatitis - Mandell, Douglas and Bennett‘s Principles and Practice of Infectious disease – 8th edition – 2015 – p 14391468 M Estee Torok- Viral Hepatitis- Manson‘s Tropical disease 23th edition - 2014 - p 112-128 Stephen R Walsh- Hepatitis E virus - Mandell, Douglas and Bennett‘s Principles and Practice of Infectious disease – 8th edition – 2015 – p 2131-2141 Stuart C Ray and David L Thomas- Hepatitis C- Mandell, Douglas and Bennett‘s Principles and Practice of Infectious disease – 8th edition – 2015 – p 1904-1927 AASLD and IDSA 2017- Recommendations for testing, managing and treating hepatitis C 10 AASLD 2016- Guidelines for treatment of chronic hepatitis B 11 EASL Clinical Practice Guilines: Management of Hepatitis B Virus Infection - Journal of Hepatology 2017 12 EASL Clinical Pratice Guilines: Recommendations on treatment of Hepatitis C Journal of Hepatology 2016 13 Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection, WHO, 2015 42 14 Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis C infection, WHO, 2016 15 Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh nhiễm thường gặp - Phiên 7.0- Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới 2017 16 Hướng dẫn chẩn đoán điều trị viêm gan siêu vi C- Bộ y tế -2016 43 ... phát bệnh cảnh toàn thân virus Epstein Barr, virus Dengue…không đề cập đến phạm vi Có thể bệnh vi m gan siêu vi cấp vi m gan siêu vi mạn Vi m gan siêu vi cấp: trường hợp vi m gan nguyên phát siêu. .. Vi m gan siêu vi (VGSV) tình trạng vi m gan nguyên phát nhiễm số siêu vi đặc hiệu Có loại siêu vi gây vi m gan nguyên phát biết rõ HAV, HBV, HCV, HDV HEV Ngồi số siêu vi thường gặp gây vi m gan thứ... tối cấp, tử vong tới 20% 17 Vi m gan siêu vi mạn thường biểu lâm sàng đợt bùng phát vi m gan siêu vi mạn có triệu chứng vi m gan siêu vi cấp, kèm theo biểu suy chức gan mạn phù chân, báng bụng,