Bài giảng: Chức năng tuyến tuỵ nội tiết

Bài giảng: Chức năng tuyến tuỵ nội tiết

CHỨC NĂNG TUYẾN TỤY NỘI TIẾT

Tuyến tụy nội tiết là các tiểu đảo Langerhans Có khoảng 1 đến 2 triệu tiểu đảo chỉ chiếm chừng 1% trọng lượng tuyến tuỵ, song các hormon của nó có vai trò rất quan trọng đối với các quá trình chuyển hoá trong cơ thể, đặc biệt đối với chuyển hoá glucid

1.ĐẶC ĐIỂM CẤU TẠO

Tuỵ đảo có bốn loại tế bào: tế bào alpha (tế bào A), tế bào beta (tế bào B),

tế bào delta (tế bào D) và tế bào gamma (tế bào PP hay tế bào F) (hình 9.16 )

- Tế bào alpha chiếm 25%, bài

tiết chất glucagon

- Tế bào beta chiếm 60-65%,

bài tiết chất insulin

- Tế bào delta chiếm khoảng

10%, bài tiết chất somatostatin

- Tế bào gamma có số lượng

rất ít, bài tiết chất pancreatic

polypeptid

Các tế bào này được phân biệt

bằng hình thái và tính chất bắt

màu khi nhuộm

Hình 9.16- Cấu tạo tiểu đảo Langerhans

2 INSULIN.

2.1 Bản chất hoá học của insulin

Lần đầu tiên vào năm 1922 Banting và Best đã tách chiết được từ tuyến tuỵ một chất bản chất protein, có tác dụng làm giảm đường máu và gọi là insulin Đến 1955, Sanger (giải thưởng Nobel 1958) đã xác định được trọng lượng phân tử của insulin là 5808 Dalton và cấu trúc hoá học gồm 2 chuỗi peptid : A

và B Chuỗi A gồm 21 acid amin và chuỗi B gồm 30 acid amin Hai chuỗi này nối với nhau bởi hai cầu nối disulfua (-S-S-) ở vị trí cys7A- cys7B và cys20A -cys19B Riêng chuỗi A có một liên kết disulfua giữa cys6 và cys11 Các cầu

disulfua bị cắt đứt thì insulin bị mất hoạt tính (hình 9.17).

Đến 1968 Seiner, Lacy và một số tác giả khác đã phát hiện ra tiền chất của insulin là proinsulin Proinsulin ngoài 2 chuỗi A và B còn có chuỗi peptid C (Connecting Segment, hay C-peptid) là đoạn nối 2 chuỗi A và B

2.2-Sinh tổng hợp, giải phóng và chuyển hoá insulin.

+ Quá trình sinh tổng hợp insulin có thể tóm tắt qua các bước sau:

- Đầu tiên ở ribosom tổng hợp chất preproinsulin có trọng lượng phân tử khoảng 11.500 Dalton, có chứa một chuỗi gồm 23 acid amin ở đầu N-tận

- Chất preproinsulin được chuyển đến lưới nội nguyên sinh và chuyển thành proinsulin gồm 86 acid amin (có đoạn peptid C) có trọng lượng phân tử khỏang 9000 Dalton

Hình 9.17 - Cấu tạo hoá học của insulin.

- Tiếp đó, phần lớn chất proinsulin được chuyển đến bộ Golgi để tách đoạn peptid C và tạo thành insulin Sau đó insulin được chứa trong các túi bài tiết Khi có các kích thích vào tế bào beta, dưới tác dụng của ion Ca++, các túi bài tiết được chuyển đến sát màng tế bào và insulin được giải phóng dần vào máu bởi quá trình ngoại thực bào (exocytose) Có khoảng 1/6 sản phẩm được bài tiết dưới dạng proinsulin

+ Trong máu, insulin chủ yếu ở dạng tự do, phần nhỏ ở dạng kết hợp với

protein kiềm (a và b-globulin) Dạng tự do là dạng hoạt động, dạng kết hợp và proinsulin là dạng không hoạt động Do đó trong một số trường hợp dạng kết hợp của insulin có nồng độ bình thường, nhưng dạng insulin tự do giảm vẫn gây

ra bệnh đái đường

- Với mức glucose máu 80-90 mg/dl (4,4 - 5,0 mmol/l) insulin được bài tiết khoảng 25 ng/phút/Kg thể trọng Nồng độ insulin trong máu đạt khoảng 20-150 µU/1ml

Khoảng 80% insulin bị bất hoạt ở gan và thận do các men insulinase và hepatic glutathion insulin transhydrogenase (HGIT)

Thời gian bán huỷ của insulin là 5-6 phút Nói chung insulin bị loại trừ khỏi máu sau 10-15 phút

2.3 Tác dụng của insulin.

Insulin là hormon duy nhất của cơ thể có tác dụng làm hạ đường máu Hiệu quả này do tác dụng của insulin lên các quá trình chuyển hoá glucid, lipid và protein

2.3.1- Tác dụng của insulin lên chuyển hoá glucid.

Insulin làm tăng thu nhập, sử dụng và dự trữ glucid ở hầu hết các mô của

cơ thể, đặc biệt ở cơ, gan và mô mỡ

* Tác dụng tăng dự trữ glycogen và thoái hoá glucose ở cơ:

- Bình thường cơ có tính thấm yếu với glucose, dưới tác động của insulin tính thấm này tăng lên rất mạnh

- Sau bữa ăn, lượng glucose máu tăng cao sẽ kích thích tăng tiết insulin, dẫn đến tăng vận chuyển glucose vào tế bào

Nếu cơ không hoạt động, phần lớn glucose được chuyển sang dự trữ dưới dạng glycogen Chất này sau đó sẽ được sử dụng để cung cấp năng lượng cho hoạt động cơ, đặc biệt trong điều kiện yếm khí

Khi cơ hoạt động, insulin gây hoạt hoá các enzym của quá trình đường phân, tăng oxy hoá glucose để giải phóng năng lượng

* Tác dụng tăng sự thu nhập, dự trữ và sử dụng glucose ở gan:.

- Một trong những tác dụng quan trọng nhất của insulin là chuyển phần lớn glucose về gan sau khi ăn, sang dạng glycogen để dự trữ Và khi hàm lượng glucose máu giảm, sự tiết insulin bị ức chế, glycogen lại được phân ly để giải phóng glucose đưa vào máu

Cơ chế của quá trình này như sau:

-Sau khi ăn, hàm lượng glucose máu tăng sẽ kích thích tế bào beta tăng tiết insulin Insulin gây ức chế enzym phosphorylase, là enzym thoái hoá glycogen,

do đó làm giảm phân giải glycogen

+ Insulin làm tăng hoạt tính enzym glucokinase và hexokinase, là hai enzym gây phosphoryl hoá glucose, do đó làm tăng thâm nhập glucose vào tế bào

+ Insulin làm tăng hoạt tính enzym glycogen synthetase, là enzym thúc đẩy

sự trùng hợp các monosaccarid, dẫn đến tăng tổng hợp glycogen

Dưới ảnh hưởng của insulin, lượng glycogen gan được tăng tổng hợp, có thể đạt tới 6% trọng lượng của gan, tương đương 100 gram

- Trong thời gian giữa các bữa ăn hoặc khi cơ thể hoạt động mạnh hàm lượng glucose máu giảm, glycogen sẽ phân ly để giải phóng glucose vào máu đáp ứng cho nhu cầu năng lượng của các tổ chức Tác dụng này do:

+Khi giảm nồng độ glucose máu sẽ làm giảm tiết insulin từ tế bào beta của tuỵ đảo, dẫn đến giảm thu nhập glucose vào tế bào, giảm hoạt tính enzym tổng hợp glycogen

+Enzym phosphorylase được hoạt hoá, làm chuyển glycogen thành glucose phosphat và enzym glucose 6 phosphatase sẽ chuyển glucose 6 phosphat thành glucose để đưa vào máu

Theo con đường trên khoảng 60 % lượng glucose từ thức ăn được dự trữ ở gan, sau đó được đưa vào máu

- Khi một lượng lớn glucose về gan nhiều hơn khả năng dự trữ glycogen, insulin sẽ làm tăng chuyển glucose sang tổng hợp acid béo

-Insulin còn ức chế quá trình tân tạo đường do làm giảm hàm lượng và hoạt tính các enzym tham gia vaò quá trình này, làm giảm huy động acid amin từ cơ

và tổ chức ngoài gan, là nguồn nguyên liệu cho tân tạo đương

- Insulin không ảnh hưởng lên sự xâm nhập và sử dụng glucose ở tế bào não Tế bào não có tính thấm cao với glucose mà không cần tác động của chất trung gian là insulin Đồng thời tế bào não thường chỉ sử dụng năng lượng từ glucose Do đó khi mức đường huyết giảm thấp <50mg/dl sẽ gây shock hạ đường huyết, biểu hiện bằng kích thích thần kinh, co giật, hôn mê

2.3.2- Tác dụng lên chuyển hoá lipid.

* Insulin tăng tổng hợp acid béo từ glucid và vận chuyển chúng tới mô mỡ

+Khi lượng glycogen gan đạt khoảng 5-6% sẽ tự ức chế quá trình tổng hợp glycogen và đưa toàn bộ lượng glucose "dư thừa” chuyển sang tổng hợp acid béo

Đầu tiên glucose được chuyển thành acid pyruvic, rồi thành acetyl-CoA là

cơ chất tổng hợp acid béo Các citrat dư thừa sẽ tác động làm hoạt hoá men acetyl-CoA carboxylase để chuyển carboxylat acetyl-CoA thành malonyl-CoA (giai đoạn đầu của quá trình tổng hợp acid béo)

+ Phần lớn acid béo sau khi tổng hợp sẽ được sử dụng để tổng hợp triglycerid ở gan, rồi đưa vào máu dưới dạng lipoprotein để chuyển đến tổ chức mỡ

+Ở tổ chức mỡ, insulin hoạt hoá men lipoproteinlipase ở thành mao mạch làm phân giải triglycerid, giải phóng acid béo và chúng được chuyển vào mô

mỡ Insulin tăng sử dụng glucose trong hầu hết các mô, do đó làm "tiết kiệm" lipid

*Tăng tổng hợp triglycerid để dự trữ ở mô mỡ.

+ Insulin làm tăng vận chuyển glucose vào tế bào mỡ Trong tế bào một phần nhỏ glucose được chuyển sang tổng hợp acid béo, phần quan trọng hơn tạo a-glycerophosphat Chất này cung cấp glycerol để liên kết với acid béo, tạo triglycerid dự trữ

+insulin còn ức chế enzym lipase nhậy cảm với hormon, do đó làm giảm quá trình thoái hoá triglycerid ở mô mỡ, giảm giải phóng acid béo vào máu

*Hậu quả chuyển hoá lipid khi thiếu insulin.

+Khi thiếu insulin, enzym lipase nhạy cảm với hormon hoạt động mạnh làm phân giải triglycerid, dẫn đến tăng glycerol và acid béo trong máu Glucose thâm nhập vào tế bào ít, acid béo tự do trở thành nguồn năng lượng chính cho

mô Sự oxy hoá mạnh mẽ và không tới cùng các acid béo dẫn đến tăng các sản phẩm cetonic trong cơ thể, có thể gây toan máu

+ Do hàm lượng acid béo tự do trong máu cao chúng sẽ được tăng chuyển vào tế bào gan để tổng hợp phospholipid và cholesterol Hai chất này cùng triglycerid được tổng hợp thành lipoprotein và đưa vào máu làm tăng hàm lượng lipoprotein máu, có thể gấp 3 lần bình thường Nồng độ lipid máu tăng, đặc biệt tăng cholesterol sẽ làm phát triển tình trạng vữa xơ động mạch ở bệnh nhân bị

bệnh đái tháo đường do tuỵ.

2.3.3- Tác dụng lên chuyển hoá protein và sự phát triển.

*Insulin làm tăng tổng hợp và dự trữ protein ở hầu khắp các tế bào của cơ

thể, do các tác dụng chính sau đây:

- Insulin làm tăng vận chuyển tích cực acid amin vào tế bào, đặc biệt các acid amin valin, leucin, isoleucin, tyrosin, phenylalanin Tác dụng này của insulin có phối hợp với GH của tiền yên

- Insulin có tác dụng trực tiếp lên ribosom trong việc dịch mã ARN thông tin làm tổng hợp protein Khi thiếu insulin, ribosom có thể ngừng làm việc -Insulin còn làm tăng sự sao chép chọn lọc các đoạn AND để tạo ARN thông tin, dẫn đến tăng tổng hợp protein mới, đặc biệt là các protein enzym cần thiết cho tổng hợp lipid và protein

- Insulin ức chế sự phân giải protein, giảm mức giải phóng acid amin từ tế bào, đặc biệt từ tế bào cơ

-Ở gan, insulin làm giảm mức tân tạo đường do giảm hoạt tính các enzym tham gia vào quá trình này, đồng thời giảm giải phóng acid amin vào máu (nguồn nguyên liệu tạo đường mới), giành cho tổng hợp protein

*Tác dụng của insulin lên sự phát triển:

Insulin phới hợp với GH tiền yên làm tăng vận chuyển acid amin vào tế bào, tăng tổng hợp protein làm phát triển cơ thể

Khi thiếu insulin quá trình tổng hợp protein giảm, sự phân giải protein lại tăng làm giải phóng một lượng lớn acid amin vào máu Acid amin dư thừa sẽ đựơc đưa vào tổng hợp glucid và oxy hoá cho năng lượng, gây tăng urê niệu, giảm protein ở các mô, cơ thể gầy sút

2.4- Cơ chế tác dụng của insulin

Insulin tác động lên tế bào đích bằng cách gắn và hoạt hoá receptor insulin trên màng tế bào

Receptor của insulin là một glucoprotein có 4 tiểu đơn vị: 2 tiểu đơn vị a

và 2 tiểu đơn vị b Hai tiểu đơn vị a giống nhau, có trọng lượng phân tử 135.000 Dalton, có phần đầu nhô ra khỏi mặt ngoài của màng, là phần tiếp nhận insulin Hai tiểu đơn vị b giống nhau, có trọng lượng phân tử 95.000 Dalton, là tiểu đơn

vị xúc tác, chúng nằm xuyên qua màng và nhô vào mặt trong của màng tế bào phía bào tương Phần này có hoạt tính của enzym Tyrosin Kinase (hình 9.18) Khi insulin gắn vào tiểu đơn vị a, sẽ làm hoạt hoá các tiểu đơn vị b Lúc

Hình 9.18- Mô hình cấu trúc

receptor insulin.

1.Insulin

2.Nhánh hydrocacbon

này ở tiểu đơn vị b xuất hiện phản ứng tự phosphoryl hoá (auto phosphorylation) gốc tyrosin, tiểu đơn vị b trở nên có hoạt tính của enzym Tyrosin Kinase Enym này sẽ làm hoạt hoá một loạt enzym nội bào, gây ra các đáp ứng sinh học trong tế bào Các tác dụng cuối cùng của insulin ở tế bào đích như sau:

-Insulin gắn lên receptor đặc hiệu ở màng tế bào, chỉ trong vài giây một tín hiệu được phát ra trong tế bào tới các nang kín chứa protein vận chuyển glucose

ở bào tương Các nang này được gắn với màng tế bào và diễn ra sự hoà màng, làm hoạt hoá các protein vận chuyển glucose Glucose được vận chuyển nhanh vào tế bào và được phosphoryl hoá ngay, rồi đưa vào các quá trình chuyển hoá glucid trong tế bào Khi nồng độ glucose trong tế bào tăng cao sẽ thúc đẩy insulin tách khỏi receptor, những protein vận chuyển glucose lại được thu hồi vào những nang kín và tách khỏi màng tế bào vào bào tương (hình 9.19)

Ngoài ra, dưới tác dụng của insulin màng tế bào còn tăng tính thấm với một

số chất khác như các acid amin, ion kali, ion magne ,ion phosphat

-Chậm hơn, sau khoảng 10-15 phút insulin làm thay đổi hoạt tính nhiều hệ enzym, chủ yếu do sự phosphoryl hoá các enzym, thúc đẩy quá trình sinh tổng hợp các chất khác nhau trong tế bào

-Muộn hơn nữa, sau vài giờ, thậm chí hàng ngày dưới tác dụng của insulin còn làm thay đổi mức sao chép của DNA và dịch mã của RNAm ở ribosom dẫn đến sự tổng hợp các protein enzym mới cho các quá trình chuyển hoá

Khi thiếu hụt receptor insulin, cũng như khi rối loạn cấu trúc- chức năng của receptor insulin ở màng tế bào, insulin không gắn được lên receptor và không gây được tác dụng với tế bào, cơ thể sẽ bị rối loạn chuyển hoá như trong trường hợp thiếu insulin

Hình 9.19.Sơ đồ minh hoạ tác dụng

của insulin lên sự vận chuyển

Glucose vào trong tế bào

I- insulin, R- receptor,

a- Protein vận chuyển glucose.

b- Các nang kín chứa protein

vận chuyển glucosse.

1 : Insulin gắn lên receptor

2 : Truyền thông tin từ phức hợp

insulin-receptor.

3-4: Các nang kín được gắn với

màng tế bào.

5- 6: Hoà màng và vận chuyển

7: Iinsulin tách khỏi receptor

8: Các protein vận chuyển glucose

thu hồi vào nang kín.

2.5- Điều hoà bài tiết insulin.

Kiểm soát bài tiết insulin trong cơ thể chủ yếu do nồng độ glucose máu Ngoài ra một số acid amin, các chất hormon và hệ thần kinh thực vật cũng có ảnh hưởng lên sự bài tiết insulin

2.5.1- ảnh hưởng của nồng độ glucose máu.

Khi nồng độ glucose máu là 80-90mg/dl (4,4-5,0mmol/l), mức cơ sở bài tiết insulin là 25ng/phút/Kg thể trọng Nếu nồng độ glucose máu tăng cao đột ngột gấp 2-3 lần bình thường và giữ ở mức đó, thì insulin sẽ tăng tiết theo hai pha (hình 9.20)

Hình 9.20- Đồ thị biểu diễn sự biến

đổi hàm lượng insulin máu

khi tăng glucose máu.

- Pha thứ nhất: trong vòng 3-5 phút sau khi tăng nồng độ glucose máu, nồng độ insulin tăng lên nhanh tới 10 lần cao hơn mức cơ sở, tạo nên đỉnh sớm (early peak) của insulin Kết quả này là do tăng giải phóng insulin đã được tổng hợp từ trước chứa trong các tuí bài tiết ở tế bào b của tuỵ đảo

Tiếp đó mức insulin lại giảm xuống chỉ còn bằng 1/2 đỉnh sớm trong vòng 5-10 phút

- Pha thứ hai sau khoảng 15 phút tiếp theo, mức insulin lại tăng lên (lần thứ 2) đạt mức đỉnh sớm, rồi cao hơn mức đỉnh sớm, có thể tăng gấp 20 lần mức cơ

sở và duy trì kéo dài trong vòng 2-3 giờ Kết quả này do sự giải phóng insulin từ proinsulin và sự tổng hợp insulin mới

Sự đáp ứng tăng bài tiết insulin với nồng độ glucose tăng nhanh và tăng đột ngột là một cơ chế feedback rất quan trọng trong điều hoà nồng độ glucose máu Glucose máu tăng cao kích thích tăng tiết insulin, chất này lại làm tăng vận chuyển glucose vào tế bào gan, cơ và các mô khác, do đó mà nồng độ glucose máu trở về bình thường

Ở những người tế bào b của tuỵ đảo bị rối loạn tiếp nhận glucose (bệnh đái tháo đường type I) sẽ mất đỉnh sớm của insulin, hoặc đỉnh sớm xuất hiện muộn hơn so với ở người bình thường

2.5.2-Các yếu tố khác.

*Tăng nồng độ acid amin: Khi tăng nồng độ một số acid amin trong máu,

nhất là arginin, lysin cũng có tác dụng kích thích nhẹ sự bài tiết insulin Tuy nhiên, nếu chỉ tăng acid amin thì chỉ gây tăng bài tiết insulin yếu hơn nhiều so với tăng glucose hoặc phới hợp với tăng glucose máu

*Vai trò của một số hormon:

-Một số hormon tiêu hóa như gastrin, secretrin, CCK, GIP cũng có tác dụng gây tăng tiết insulin vừa phải Các hormon này được bài tiết trong và sau khi ăn,

là lúc glucose và các acid amin được hấp thu vào máu, chúng kích thích tăng tiết insulin để vận chuyển glucose và acid amin vào tế bào

- Một số hormon của các tuyến nội tiết như glucagon, GH, cortisol, progesteron, estrogen cũng có tác dụng kích thích nhẹ sự bài tiết insulin

*Vai trò của hệ thần kinh giao cảm và phó giao cảm:

Khi kích thích dây thần kinh giao cảm hoặc dây phó giao cảm chi phối tuyến tuỵ cũng có thể làm tăng tiết nhẹ insulin Trong đó adrenalin là chất quan trọng, nó làm tăng phân ly gycogen gây tăng đường máu, do đó mà kích thích tăng tiết insulin

3.GLUCAGON.

3.1.Bản chất hoá học.

Glucagon là một polypeptid gồm 29 acid amin, trọng lượng phân tử 3485 Dalton, được sản xuất từ tế bào alpha của tuỵ đảo

Khi nồng độ glucose máu là 90mg/dl, hàm lượng glucagon máu là 0,3g/l

3.2.Tác dụng.

3.2.1-Tác dụng lên chuyển hoá glucid.

Glucagon là một hormon gây tăng đường máu Hiệu qủa gây tăng đường máu của glucagon do hai tác dụng chính: tăng phân ly glycogen và tăng tân tạo glucid ở gan

-Tác dụng gây tăng phân ly glycogen ở gan của glucagon là do chất này làm hoạt hoá enzym phosphorylase, thông qua kích thích tạo AMPc trong tế bào gan (tương tự tác dụng của adrenalin) Enzym phosphorylase xúc tác phản ứng phân cắt glycogen thành glucose-1 phosphat Sau đó chất này được đồng phân hoá, rồi khử phosphoryl hoá, tách glucose và giải phóng vào máu

-Tác dụng tân tạo glucid của glucagon do làm hoạt hoá phức hợp enzym tham gia vào qúa trình tân tạo đường, đặc biệt hệ men chuyển acid pyruvic thành phosphoenolpyruvic-bước định hướng cho qúa trình tân tạo đường

Glucagon cũng làm tăng vận chuyển acid amin từ máu vào tế bào gan để chuyển sang tân tạo glucose

3.2.2-Các tác dụng khác.