Bài giảng: Bệnh Hạch lympho

Bài giảng: Bệnh Hạch lympho

Bệnh Hạch lymphoMục tiêu:

1 Trình bày được đặc điểm về vị trí, nguyên nhân gây hạch to

2 Trình bày được đặc điểm vi thể của một số bệnh hạch lành tính

3 Trình bày được tổn thương đại thể của bệnh Hodgkin

4 Trình bày được ý nghĩa và mô tả một cách chi tiết tế bào Sternberg, tính chất đa hình thái củabệnh Hodgkin

5 Trình bày được tổn thương vi thể của 4 typ mô học u lympho Hodgkin theo phân loại Rey1966

6 Nêu được ý nghĩa, đặc điểm chính phân loại u lympho năm 2001 của Tổ chức y tế thế giới,phương pháp phát hiện các dòng tế bào lym pho, cho được thí dụ cụ thể

7 Trình bày được đặc điểm hình thái vi thể, kiểu hình miễn dịch của một số typ u lympho áctính không Hodgkin

1 ĐẠI CƯƠNG

Hạch lympho cũng như lách, mô lympho niêm mạc (MALT- Mucosa AssociatedLymphoid Tissue) là mô lympho ngoại biên thứ cấp, trong khi tuyến ức và tuỷ xương là môlympho nguyên thuỷ Mô lympho thứ ba gồm tất cả các mô lympho khác của cơ thể như ở da,đường hô hấp, đường sinh dục, bình thường ít có tế bào lympho nhưng khi có viêm, các khángnguyên có thể chiêu mộ các quần thể lympho bào nhớ ban đầu, ở đây các lympho bào nhớ vàlympho bào tác động có thể bị kích thích trở lại, dẫn đến phát triển dòng, ở đây cũng cũng xảy

ra các đáp ứng cuối cùng có hiệu lực của các lympho bào B và T Kích thước hạch lympho thayđổi từ vài mm đến hàng chục mm, hình tròn, bầu dục, có vỏ bọc Hạch có ở nhiều định vị trong

cơ thể nhưng chủ yếu ở các cơ quan tiếp xúc nhiều với mô trường như da, đường hô hấp,đường tiêu hoá (cổ, nách, bẹn, rốn phổi, trung thất, mạc treo, cạnh động mạch chủ…)

HE) có nhiều nhánh bào tương mảnh tới tiếp xúc với các nhánh của tế bào bên cạnh, hình thànhmột nền dạng lưới của mô hạch Các nhánh này có chức năng bắt giữ các kháng nguyên Đạithực bào có bào tương dồi dào, sáng, chứa chất thực bào và do vậy trong những nang quá sản,thực bào nhiều tạo nên hình ảnh “bầu trời sao” Chức năng của nang, đặc biệt là tâm mầm là sựkhuyếch đại quần thể tế bào B phụ thuộc kháng nguyên và sinh sản các tế bào nhớ dòng B vàcác tế bào tiền thân của tương bào tổng hợp kháng thể Các tương bào xuất hiện trước tiên ởcác dây tuỷ

1.1.2 Vùng cận vỏ

Vùng cận vỏ không xác định rõ ranh giới và là vùng phụ thuộc tuyến ức nên còn gọi làvùng T (gồm mô quanh nang, mô giữa các nang và mô dưới vỏ) Vùng cận vỏ chứa các lymphobào T nhỏ nguyên thuỷ với nhân có viền răng cưa và chất nhiễm sắc đậm đặc, các tế bào chianhánh và đặc biệt là có các tiểu tĩnh mạch sau mao mạch có các tế bào nội mô cao Các tế bàonội mô này có hình trụ hoặc hình vuông với nhân lớn, sáng, hạt nhân rõ Các tế bào lưới có tua

là tế bào trình diện kháng nguyên cho tế bào T, nó rất quan trọng trong đáp ứng miễn dịch đầutiên Tế bào này có nhân lớn, kỳ quái, cuộn khúc với các khe sâu, chất nhiễm sắc mịn, không rõhạt nhân ; bào tương nhạt màu, khó nhận, có nhiều nhánh dài đan xen nhau Trong số lymphobào nhỏ có một số nguyên bào miễn dịch B, có lẽ chúng di cư từ tâm mầm đến dây tuỷ Tại đâycũng có một số nguyên bào miễn dịch T, những tế bào một nhân dạng tương bào (tế bào T dạngtương bào), đôi khi cũng thấy các đại thực bào nhưng khác với nang lympho là không có phânbào

1.1.3 Tuỷ hạch

Vùng tuỷ hạch nằm phía sâu vùng cận vỏ và được phân chia thành các dây bởi cácxoang tuỷ Dây tuỷ là nơi cư trú của các tương bào trưởng thành là những tế bào chế tiết khángthể của hạch lympho Tương bào hình thành ở tuỷ hạch hoặc sinh ra từ tế bào nhớ hay tế bàotâm nang

1.1.4 Các xoang

Các xoang mang dịch lympho từ mạch đến vào xoang dưới vỏ, xoang cận vỏ, xoang tuỷ

và ra khỏi hạch theo mạch rốn hạch Các xoang có mô bào làm nhiệm vụ thực bào

1.2 Sự biệt hoá của các tế bào lympho

1.2.1 Biệt hoá tế bào B

Các tiền tế bào B (ở Bursa fabricius ở loài chim hay Bursa equivalente ở động vật cóxương sống, ở người và động vật có vú là tuỷ xương và mô lympho ở thành ruột Bursa là cơquan lympho biểu mô, những lympho bào chưa có khả năng miễn dịch nhưng có tiềm năngmiễn dịch từ tuỷ xương di cư tới vùng này) biệt hoá thành lympho bào B1 rồi biệt hoá thànhnguyên tâm bào và nguyên bào miễn dịch Nguyên tâm bào biệt hoá thành tâm bào rồi thànhlympho bào B2 Nguyên bào miễn dịch biệt hóa thành tế bào trung gian lympho bào dạngtương bào và sau đó biệt hoá thành tương bào Lympho bào B2 và tương bào là các tế bàotrưởng thành và lưu thông trong máu ngoại vi Lympho bào B sau khi bị kích thích bởi khángnguyên sẽ chuyển dạng thành nguyên bào miễn dịch B rồi thành các tế bào dạng tương bào vàtương bào chế tiết Immunoglobulin (Ig) Mô lympho đường hô hấp và tiêu hoá chế tiết IgA,IgE; các mô lympho khác chế tiết IgG và IgM Đơn vị căn bản của Ig gọi là đơn phân(monomer) bao gồm 4 chuỗi peptid (hai chuỗi nặng - chuỗi H và hai chuỗi nhẹ – chuỗi L) Có 5chuỗi nặng là alpha, gamma, delta, my và epsilon; hai chuỗi nhẹ là lambda và kappa Mỗi phân

tử Ig có 2 chuỗi nhẹ giống nhau (hoặc lambda hoặc kappa) và một chuỗi nặng Alpha (IgA),gamma (IgG), delta (IgD), muy (IgM) và epsilon (IgE) Các tế bào B ác tính chỉ sản xuất ra các

Ig với một chuỗi nặng và chỉ một loại chuỗi nhẹ hoặc lambda hoặc kappa, trong khi các tế bào

phản ứng sản xuất ra Ig với chuỗi nhẹ kapp, một số khác với chuỗi nhẹ lambda Đây là một đặctính để phân biệt u lympho ác tính với quá sản hạch

1.2.2 Biệt hoá tế bào T

Từ tế bào gốc ở tuỷ xương, các tiền tế bào T được đưa tới tuyến ức, trước hết chúngnhân lên ở tuyến ức ở vùng vỏ và thực hiện giai đoạn biệt hoá đầu tiên thành các lympho bàoT1 sau đó thành nguyên bào miễn dịch T và cuối cùng thành lympho bào T2 là các tế bào Ttrưởng thành lưu thông trong máu ngoại biên

Lympho bào T có nhiều loại:

- Tế bào T độc tế bào (T8), mang kháng thể CD8 Chúng làm tiêu huỷ tế bào sau khi kết dínhvới màng của chúng có mang kháng nguyên đã kích thích ban đầu

- Lympho bào T tác động (Te- effector) chế tiết nhiều loại lymphokin, tác động theo nhiềucách: độc tế bào bằng độc tố lympho bào (lymphocytokin), kiểm soát phản ứng miễn dịch,tuyển mộ bạch cầu đa nhân, tuyển mộ và hoạt hoá các đại thực bào, làm nhân lên các đại thựcbào và các tế bào thực bào khác, gây phản ứng tiết dịch bằng cách tăng tính thấm

- Lympho T điều hoà: gồm 2 loại

+ T hỗ trợ (Th= helper/inducer T cell- T4 mang kháng thể CD4) giúp các lympho độc tếbào tăng sản, hoạt hoá lympho bào B, giúp chúng tăng sản và chuyển dạng tương bào

+ T kiềm chế (Ts= suppessor) gây giảm sinh sản và hoạt động của T hỗ trợ, giảm sinhsản lympho bào B

- Lympho bào T nhớ (Tm= memory) có vai trò đáp ứng miễn dịch thứ phát khi tiếp xúc trở lạivới một kháng nguyên

Dựa vào hình thái người ta không thể phân biệt được các tế bào B và T Muốn phân biệt, người ta phải dùng các phương pháp miễn dịch hay hoá mô miễn dịch Người ta dùng các kháng thể để xác định các kháng nguyên hiện diện ở trên màng tế bào và qua đó biết tế bào thuộc dòng nào Trên màng tế bào lympho có các đám biệt hoá (cluster of differentiation, viết tắt là CD) CD là các kháng nguyên màng và được đánh số từ 1- 400.

Danh sách m t s kháng nguyên t b o ố kháng nguyên tế bào được phát hiện bằng kháng thể đơn dòng ế bào được phát hiện bằng kháng thể đơn dòng ào được phát hiện bằng kháng thể đơn dòng được phát hiện bằng kháng thể đơn dòng c phát hi n b ng kháng th ện bằng kháng thể đơn dòng ằng kháng thể đơn dòng ể đơn dòng đơn dòng n dòng

nguyên

Tế bào

CD1a, CD1b,

CD1c Tế bào T ở tuyến ức, mô bàolangerhans CD12 Tế bào tuỷ

CD2 Tế bào T (ở tuyến ức & ngoại vi),

CD3 Tế bào T (ở tuyến ức & ngoại vi),

tế bào NK

CD19,CD20

Tế bào B (tuỷ xương), tế bào

B trưởng thành, không biểuhiện ở tương bào

trưởng thành, tế bào chianhánh ở nang lympho

Tế bào tiền B (tuỷ xương), tế bào

B ở trung tâm nang lympho

CD45(LCA)

Tế bào B và T

+ Chức năng các tế bào không B không T chưa được xác định rõ.

CHƯƠNG I BỆNH HẠCH LYMPHO KHÔNG UHạch lympho ngoại biên thường không sờ thấy được khi thăm khám Hạch to khi có sựkích thích của các kháng nguyên có trong vi khuẩn, nấm, ký sinh trùng, virus hay các tác nhângây dị ứng, thuốc, các mảnh mô hoại tử, phản ứng phức hợp miễn dịch và ung thư Phản ứngcủa hạch tuỳ thuộc vào nguyên nhân gây bệnh và đáp ứng của tế bào với nó Viêm và phản ứngmiễn dịch là những nguyên nhân thường gặp nhất làm cho hạch to hơn bình thường Tuy nhiên,

ở từng định vị, khi hạch to thường có một số nguyên nhân hay gặp Bảng tổng kết dưới đây chothấy điều đó

Cổ

Nhiễm khuẩn vùng đầu cổ, xoang, tai, mắt, hầu họng…

Trướctai

U lympho (một bên)

Lao Toàn

Nhiễm khuẩn: EBV, Ctomegalovirus,Toxoplasma, lao,

viêm gan, giang mai, HIV/AIDS, Histoplasma

U ác tính ở phổi

sauphúcmạc

Lao hạch mạc treo, Ulympho, u mầm bào, utinh bào

cănCác tổn thương của hạch lympho rất hay gặp trên lâm sàng và để chẩn đoán bệnh, ngoàiđặc điểm về lâm sàng, hiện nay ở nhiều cơ sở y tế đã làm được xét nghiệm tế bào học chọc hútkim nhỏ (FNA- Fine Needle Aspiration) cho kết quả chính xác Tuy nhiên, nhiều trường hợpkhó chẩn đoán cần phải làm sinh thiết để có chẩn đoán mô bệnh học (MBH) Chỉ định sinh thiết

hạch cho các trường hợp sau: bệnh hạch không đáp ứng với kháng sinh, kích thước hạch tăngnhanh, mật độ hạch cứng, hạch to ở các vị trí như sau tai, thượng đòn, dọc cơ ức đòn chũm…Bệnh của hạch có thể chia thành hai nhóm chính: các tổn thương/bệnh hạch lành tính và bệnhhạch ác tính

Nhóm các tổn thương/bệnh hạch lành tính bao gồm: viêm hạch cấp hoặc mạn tính (đặchiệu hay không đặc hiệu), hạch quá sản phản ứng, viêm u hạt hoại tử, bệnh Castlman, bệnhKimura, bệnh Rosai-Dorfman, bệnh tăng mô bào xoang…

Nhóm bệnh hạch ác tính bao gồm : U lympho ác tính (u lympho Hodgkin và u lympho

ác tính không Hodgkin), hạch di căn ung thư (biết nguồn gốc hoặc không rõ nguồn gốc)

1 Viêm hạch lympho

Viêm hạch lympho rất hay gặp Nguyên nhân của bệnh thường do nhiễm khuẩn (hay gặphơn), nhiễm virus (ít gặp hơn), do các tác nhân vật lý, hoá học, ký sinh trùng, nấm…Viêm hạchlympho gồm có viêm đặc hiệu và không đặc hiệu

1.1 Viêm hạch không đặc hiệu

1.1.1 Viêm hạch cấp tính

Hạch viêm cấp tính là phản ứng của hạch với ổ viêm nhiễm hoặc với u mà vùng đó dẫnlưu, có thể xuất hiện bất kỳ nơi nào trên cơ thể Biểu hiện lâm sàng là hạch sưng to, đau, có thể

có sốt Hạch trở lại trạng thái bình thường sau khi điều trị khỏi bệnh Nếu điều trị không triệt để

có thể trở thành hạch viêm mạn tính không đặc hiệu

Đại thể: Hạch to, mật độ chắc, diện cắt màu trắng xám

Vi thể: Giai đoạn đầu thấy các xoang hạch rãn rộng, chứa nhiều dịch phù Tiếp theo sau

là các nang lympho quá sản, tâm mầm to, có nhiều đại thực bào Giai đoạn tiếp theo, các xoangrãn rộng chứa nhiều bạch cầu đa nhân, các huyết quản sung huyết chứa đầy hồng cầu Tronghạch có ổ chảy máu, có thể thấy hồng cầu trong các xoang, trong vùng tuỷ và vỏ hạch Vỏ hạch

và mô quanh hạch phù nề, có thể thấy bạch cầu đa nhân xâm nhập Nếu không điều trị kịp thời

sẽ chuyển thành hạch viêm mủ

1.1.2 Viêm hạch mủ

Cũng giống như viêm hạch cấp tính, viêm hạch mủ xảy ra sau một tổn thương viêmnhiễm ở vùng mà hạch đó dẫn lưu Viêm hạch mủ thường xảy ra ở các hạch ngoại biên (nhất làvùng cổ, bẹn), thường gặp ở trẻ em, tuổi thiếu niên và người già, đặc biệt ở những người suygiảm miễn dịch Các vi khuẩn hay gặp là liên cầu, tụ cầu, phế cầu, E.choli, đặc biệt là lậu cầu

Đại thể: Hạch to, đau, tại vùng hạch da có màu đỏ, mật độ cứng hoặc mềm (nếu đã ap xehoá)

Vi thể: Vỏ hạch và mô quanh hạch có nhiều bạch cầu đa nhân Các xoang dưới vỏ vàxoang tuỷ rãn rộng chứa đầy bạch cầu đa nhân, đại thực bào (trong bào tương có xác bạch cầu

đa nhân) và nhiều hồng cầu Không thấy sự quá sản nang lympho, vùng T (vùng cận vỏ) phù nề

và sung huyết, trong lòng mạch có nhiều bạch cầu đa nhân, trong hạch xuất hiện các ổ hoại tửhình thành các vi áp xe hay ổ ap xe lớn Sau khi đã thoát mủ và được điều trị tốt, tổn thương sẽthành một mô sẹo

1.1.3 Viêm hạch mạn tính

Viêm hạch mạn tính xuất hiện sau một viêm hạch cấp tính không được điều trị triệt đểhoặc viêm tái diễn nhiều lần Viêm hạch mạn tính thường gặp ở hạch bẹn, dưới hàm, vùnggáy…

Đại thể: Hạch sưng to, không đau, rắn, mật độ dai, chắc Hạch có thể tồn tại nhiều thánghoặc nhiều năm sau đó có thể bị xơ hoá và teo lại

Vi thể: Khác với hạch viêm cấp, viêm hạch mạn tính không thấy sự hiện diện của bạchcầu đa nhân trung tính trong hạch Trong vùng vỏ hạch, các tâm mầm của các nang lympho thứphát có kích thước khác nhau Vùng T quá sản nhiều lympho bào nhỏ, giữa chúng là các môbào Tiểu tĩnh mạch cũng tăng sinh, các tế bào nội mô phồng lên.

1.2 Viêm hạch đặc hiệu

1.2.1 Lao hạch

Lao hạch là bệnh thường gặp ở Việt nam nhưng ít gặp ở các nước phát triển

- Đại thể: Lao hạch thường gặp ở các hạch cổ, nách Hạch to, cứng hoặc mềm, không đau, cóthể dò mủ ra ngoài nếu bã đậu hoá

- Vi thể: Trong hạch xuất hiện các nang lao Một nang lao điển hình thường có các thành phầnsau:

+ Trung tâm nang là vùng hoại tử bã đậu

+ Vùng xung quanh ổ hoại tử là những tế bào thoái hoá, tế bào khổng lồ (Langhans cell)

là những tế bào lớn, bào tương ưa acid, có nhiều nhân; các nhân này xếp thành hình móngngựa hay hình vành khăn Xung quanh ổ hoại tử còn có nhiều tế bào bán liên, lympho bào vàngoài cùng là mô xơ Cần lưu ý là những nang lao mới có thể chưa thấy hoại tử bã đậu

1.2.2 Viêm hạch do giang mai

Viêm giang mai do xoắn khuẩn Treponema pallidum gây ra Hạch viêm giang maithường gặp ở thời kỳ 1 và 2, thời kỳ 3 hạch ít bị tổn thương Những hạch viêm giang maithường là hạch bẹn, ít gặp ở hạch cổ) Hạch to ra một cách điển hình nhưng không đau Doxoắn khuẩn tồn tại trong hạch nên gây ra kích thích kháng nguyên thường xuyên Hạch viêmgiang mai có các hình ảnh sau:

+ Quá sản vùng B với các trung tâm mầm phân cực rõ ràng, trong nang có nhiều thựcbào

+ Các u hạt hoặc sự tụ tập thành ổ nhỏ của các mô bào ở vùng T, có hoặc không có các

tế bào khổng lồ có thể được phát hiện trong các vùng gian nang

+ Xâm nhập tương bào ở vùng vỏ và tuỷ hạch

+ Mô quanh hạch xâm nhập nhiều lympho bào và tương bào

Nhuộm Warthin- Starry phát hiện được các xoắn trùng, thường thấy nhiều nhất bên trong vàxung quanh các mạch máu nhỏ Những bệnh nhân nhiễm HIV có thể có các kết quả âm tínhtrong các xét nghiệm huyết thanh học, mặc dù xác định được các xoắn trùng trên các lát cắt mô

1.3 Một số bệnh hạch lành tính khác

1.3.1 Viêm hạch hoại tử mô bào (bệnh Kikuchi Fujimoto)

Lần đầu tiên được mô tả như một bệnh của phụ nữ Trung đông trẻ, song ngày nay người

ta thấy bệnh này gặp nhiều ở nam giới và ở nhiều vùng trên thế giới Bệnh nhân thường cónhững dấu hiệu đầu tiên của sốt kèm theo hạch cổ to, không đau, xét nghiệm máu thấy giảmbạch cầu

Vi thể: Các hạch thường bị xoá mất một phần cấu trúc với các vùng hoại tử rộng, ưatoan kín đáo với nhiều mảnh vụn nhân được vây quanh bởi các lympho bào chuyển dạng, các

mô bào và các bạch cầu đơn nhân dạng tương bào Các bạch cầu đơn nhân dạng tương bào(trước đây gọi là các tế bào T dạng tương bào) là những tế bào đơn nhân CD4+ to gấp hai đến

ba lần kích thước của các lympho bào nhỏ, với nhân tròn, chất nhiễm sắc trải rộng, các hạt nhânnhỏ và bào tương thay đổi Các lympho bào chuyển dạng chiếm ưu thế là các tế bào T CD8+với phenotyp độc tế bào Các bạch cầu hạt thường không có mặt và các trung tâm nang thườngkhông quá sản Trong một số trường hợp, các tế bào bọt có thể chiếm ưu thế Các tế bào này cóthể giống các tế bào nhẫn của ung thư biểu mô tuyến Việc không có các tế bào hạt trong các

vùng hoại tử và không có quá sản nang là yếu tố để phân biệt các trường hợp này với các viêmhạch gây nên do bệnh mèo cào và các nhiễm các vi khuẩn khác Bệnh ở giai đoạn sớm thườngkhông thấy hoại tử rõ rệt có thể nhầm với u lympho không Hodgkin Sự khác biệt giữa viêmhạch hoại tử mô bào với u lympho ác tính không Hodgkin thể hiện ở các điểm sau:

+ Tổn thương viêm hạch hoại tử mô bào xóa cấu trúc không hoàn toàn

+ Sự có mặt của các tế bào đơn nhân dạng tương bào ở chu vi của tổn thương viêm hạchhoại tử mô bào

+ Các hình ảnh tế bào học lành tính của các quần thể tế bào hỗn hợp trong các vùng tổnthương Nguồn gốc của bệnh Kikuchi- Fujimoto chưa được biết rõ Trong khi các virus, chẳnghạn như virus herpes 6 ở người, EBV và virus viêm gan B đã được liên hệ với bệnh Kikuchi-Fujimoto song sự kết hợp này chưa được khẳng định

1.3.2 Bệnh hạch trong nhiễm HIV

Những bệnh nhân bị nhiễm HIV có thể biểu hiện ở nhiều hạch, trong thời gian dài Tổnthương sớm của hạch lympho trong nhiễm HIV là hiện tượng quá sản của các tâm nang chiếm

ưu thế Các tâm nang có thể có hình ảnh quả tạ, ngoằn ngoèo hoặc hình răng cưa Các nangchứa nhiều đại thực bào và tương bào Vùng áo nang thường nghèo nàn hoặc không có, tạo nêncác trung tâm mầm “không áo” Các trung tâm mầm khác có thể bị phá vỡ (tiêu nang) do xâmnhập của các lympho bào nhỏ Các vùng gian nang có tăng sinh mạch và chứa nhiều tương bào.Các bạch cầu hạt và các đại thực bào đứng riêng lẻ hay thành cụm Hay gặp quá sản của cáclympho bào B dạng đơn nhân giống như trong bệnh Toxoplasma Sự biến mất của các nang,giảm lympho bào và tăng sinh mạch máu trong tình trạng cuối cùng của nhiễm HIV có thểgiống u lympho nguyên bào miễn dịch Trong hạch của các bệnh nhân nhiễm HIV có thể chứanấm hoặc các mycobacterium không điển hình

1.3.3 Phản ứng quá sản nang

Là hình ảnh thường gặp nhất của các phản ứng quá sản hạch Tổn thương thưòng gặp ởtrẻ em nhiều hơn người lớn Vùng B của hạch to hơn do sự gia tăng cả các trung tâm mầm Cáctrung tâm mầm có hình bầu dục hoặc hình dạng không đều, kích thước to nhỏ khác nhau Trongnang tăng hoạt động phân bào và thực bào Bờ của nang chỗ mỏng, chỗ dầy không đồng tâm.Vùng giữa các nang có lympho bào nhỏ và lớn, tương bào và các tĩnh mạch sau mao mạch Cóthể thấy gia tăng tương bào ở vùng tuỷ Phản ứng quá sản nang có thể gặp trong bệnh giangmai thời kỳ 1 hoặc 2, trong các bệnh tự miễn hoặc phản ứng với một khối u ác tính

Bệnh hạch ác tính bao gồm 2 nhóm: U lympho ác tính và di căn ung thư tới hạch Trongphần này, chỉ giới thiệu phần u lympho ác tính với 2 nhóm bệnh: U lympho Hodgkin và ulympho ác tính không Hodgkin.

1 U LYMPHO HODGKIN (BỆNH HODGKIN)

Năm 1832, Thomas Hodgkin lần đầu tiên mô tả những dấu hiệu lâm sàng và đại thể của

7 trường hợp có hạch và lách to Sau đó Samuel Wilks (1856) đã công bố 15 trường hợp bệnhtương tự và đưa ra thuật ngữ bệnh Hodgkin cho loại bệnh này Năm 1898, K.Sternberg rồi sau

đó là Dorothy Reed đã mô tả các đặc điểm của tế bào đặc trưng để chẩn đoán bệnh Hodgkin vàsau này mang tên của họ (Tế bào Reed - Sternberg) Trước đây, bản chất của bệnh đã đượctranh cãi nhiều Trong khi rất nhiều người đã tin bệnh Hodgkin là một u lymphô ác tính thìnhững ý kiến khác đã cho rằng đây là một bệnh nhiễm khuẩn có thể là nhiễm lao hoặc là mộtbệnh viêm Nhưng gần đây, những nghiên cứu về di truyền tế bào đã cho thấy có những tế bàobội sinh không hoàn chỉnh và thường là tứ bội trong các mô bị bệnh Hodgkin Hơn nữa, nhiềutrường hợp bệnh có bất thường về nhiễm sắc thể dòng Những nhận xét đó chứng minh quanđiểm về bản chất ung thư của bệnh Hodgkin Nguồn gốc của các tế bào Reed-Sternberg là các

tế bào lympho mà hầu hết là loại tế bào B và thuật ngữ u lympho Hodgkin được ưa thích hơn làbệnh Hodgkin Rất khó để có thể đưa ra một định nghĩa ngắn gọn và chính xác cho bệnhHodgkin Trong thực tế, đã có những ý kiến gợi ý rằng, bệnh Hodgkin có thể là một hội chứnggồm những thực thể khác nhau Tuy nhiên, có một số dấu hiệu lâm sàng và bệnh học chung chocác thể khác nhau của bệnh Hodgkin và phân biệt chúng với u lympho không Hodgkin Năm

2001, Tổ chức Y tế thế giới (TCYTTG) đã định nghĩa u lympho Hodgkin (ULPH) như sau: ulympho Hodgkin có những đặc trưng sau:

- Chúng thường phát sinh ở hạch lympho, đặc biệt hạch vùng cổ

- Phần lớn có biểu hiện về lâm sàng ở người trẻ

- Mô u thường chứa một số lượng nhỏ các tế bào u nhiều nhân (tế bào Reed-Sternberg)cùng rải rác các tế bào một nhân lớn (tế bào Hodgkin) trên một nền gồm hỗn hợp rất nhiều loại

tế bào viêm không u

- Các tế bào u thường được bao quanh bởi các lympho bào T tạo hình ảnh giống hoahồng

1.1 Dịch tễ học và bệnh sinh

ULPH chiếm khoảng 30% các u lympho Ở Mỹ, hàng năm có khoảng 7900 trường hợpmới mắc, tỷ lệ mắc bệnh khoảng 3/100 nghìn dân/năm Bệnh thường gặp ở tuổi trẻ từ 15-35 vàlứa tuổi trên 45 Tuy nhiên sự phân bố theo tuổi có sự khác nhau giữa các vùng địa lý Ở nhữngnước kém phát triển hơn và ở nhóm người có điều kiện kinh tế xã hội thấp hơn của các nước đãphát triển, tỷ lệ gặp ở trẻ em cao hơn và giảm ở người trẻ Tỷ lệ bệnh Hodgkin thấp trong tất cảcác nhóm tuổi được nghiên cứu trong một vài quốc gia Đông Nam Á Ở Mỹ, bệnh thường gặphơn ở nam giới với tỷ lệ nam/nữ là: 1,3/1 (trừ typ xơ nốt ở người trẻ) Ở người trẻ, typ xơ nốt

và typ giàu lympho bào thường nổi trội, trong khi typ hỗn hợp tế bào và typ mất lympho bàothường nổi trội ở nhóm tuổi già hơn Ở những nước kém phát triển, typ hỗn hợp tế bào và mấtlympho bào thường gặp ở trẻ em và người trẻ Có lẽ có sự tăng tỷ lệ bệnh Hodgkin và typ hỗnhợp tế bào ở những bệnh nhân AIDS, đặc biệt ở nhóm có tiền sử dùng thuốc đường tĩnh mạch.Bệnh sinh của bệnh vẫn chưa được rõ Những dữ liệu dịch tễ học cho thấy bệnh Hodgkin ởngười trẻ cũng có những đặc điểm về dịch tễ học của nhiễm virut giống như viêm tuỷ bại liệt,tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm khuẩn, gợi ý bệnh liên quan đến virut Một gợi ý khác cho là cóliên quan đến các yếu tố di truyền trong bệnh sinh của bệnh bao gồm cả các trường hợp xảy ra

trong một gia đình Cũng thấy một tần suất bệnh Hodgkin tăng rõ rệt ở những người có nhómHLA loại A1, B5, B8, B18.

1.2 Phân loại mô bệnh học

Năm 1944, Jackson và Parker chia bệnh Hodgkin thành 3 typ: u bán hạt, u hạt và sacôm,phân loại này đã được áp dụng rộng rãi trong nhiều năm Smetana và Cohen (1956) bổ sungthêm typ xơ nốt vào phân loại trên Đến 1963, Lukes và cộng sự chia bệnh thành 6 typ Tại hộinghị Rye ở New York (1966), phân loại Lukes được sửa đổi và gọi là phân loại Rye và được ápdụng rộng rãi Đến năm 1994, Nhóm nghiên cứu u lympho Quốc tế đề nghị phân loại REAL.Sau 6 năm áp dụng và được hầu hết các nhà bệnh học đồng tình, năm 2001 TCYTTG đã chấpnhận và phân loại này đã trở thành phân loại u lympho Hodgkin của TCYTTG U lymphoHodgkin gồm 2 nhóm: u lympho Hodgkin kinh điển và u lympho Hodgkin nổi trội lymphô bào

Cả 2 nhóm này đều có những đặc điểm chung nhưng khác nhau về dịch tễ học, lâm sàng, kiểuhình miễn dịch, gen…Hầu hết các trường hợp u lympho Hodgkin kinh điển nằm trong 3 dướityp (xơ nốt, hỗn hợp tế bào và mất lympho bào), ít gặp dưới typ giàu lympho bào (phân loạiREAL cũng xác nhận 1 dưới typ tạm thời “giàu lympho bào”)

Luckes (1963) (1966) Rye REAL (1994) TCYTTG (2001)

- Lymphobào và môbào, lan toả

- Xơ nốt

- Hỗn hợp

tế bào

- Xơ hoálan toả

- Liên võng

- Nhiều lympho bào

- Xơ nốt

- Hỗn hợp tế bào

- Mất lympho bào

- Loại kinhđiển:

Xơ nốt Hỗn hợp tế bào

Mất lympho bào

Giàu lympho bào*

- Nổi trộilympho bào

(* Tạm thời)

- U lympho Hodgkin nổi

trội lympho bào, nốt

+ Dưới typ mất lympho

bào 9653/3

1.3 Vi thể

1.3.1 Đặc điểm chung: Mô u chứa hỗn hợp các thành phần phản ứng và tế bào u Tế bào u đặc

trưng của bệnh là tế bào Reed-Sternberg luôn được hiện diện

Tế bào Reed-Sternberg điển hình có kích thước lớn (20-50micromet), bào tương rộng,thuần nhất hoặc dạng hạt, ưa toan nhẹ hoặc lưỡng tính Nhân lớn, kích thước thay đổi, thường

có những khe lõm chia nhân thành 2 hoặc nhiều múi (ảnh 1) Màng nhân dày, chất nhiễm sắcthô vón và tập trung sát màng nhân Hạt nhân rất rõ, ưa toan, nằm giữa nhân và tách biệt vớichất nhiễm sắc tạo nên một quầng sáng quanh hạt nhân (ảnh 3) Đôi khi thấy tế bào có 2 nhânđối xứng với nhau tạo hình ảnh nhân “soi gương” hay “mắt cú” Khi nhuộm miễn dịch, các tếbào này thường dương tính với CD15, CD30, đôi khi với CD20 và thường âm tính vớiCD45(LCA), EMA

Ảnh 1 A Tế bào Reed-Sternberg B Tế bào Reed-Sternberg và tính chất

đa hình thái tế bào

Bên cạnh các tế bào Reed-Sternberg còn có các tế bào Hodgkin là những tế bào lớn có mộtnhân nhưng không có múi, hạt nhân nổi rõ và nhiều tế bào u lớn đa hình thái (các biến thể của

tế bào Reed-Sternberg) với những dấu hiệu đặc trưng trong mỗi dưới typ của bệnh Hodgkin

Pha trộn với những tế bào ác tính là các tế bào phản ứng với tỷ lệ thay đổi như lymphobào nhỏ, nguyên bào lympho, nguyên bào miễn dịch, đại thực bào, tương bào, bạch cầu đa nhântrung tính, bạch cầu ái toan tạo nên hình ảnh u hạt Hodgkin Thường có xơ hoá ít hoặc nhiềuthành những dải nhỏ hoặc thành đám Có thể có hoại tử dạng sợi hay dạng tơ huyết, đôi khixuất hiện các ổ tế bào bán liên

1.3.2 Các typ mô bệnh học của u lympho Hodgkin theo phân loại Rye (1966)

Hiện nay có 2 phân loại u lympho Hodgkin được sử dụng rộng rãi: Phân loại Rye (1966)

và phân loại của Tổ chức tế thế giới (2001) Tuy phân loại của Tổ chức tế thế giới (2001) khámới so với phân loại Rye song trên thực tế việc điều trị, tiên lượng bệnh của 2 phân loại nàykhông khác nhau nhiều (khác nhau ở kiểu hình miễn dịch, một số diễn tiến lâm sàng và ít nhiều

về hình thái mô học), mặt khác phân loại Rye dễ nhớ, dễ áp dụng trong thực hành lâm sàng hơn

so với phân loại của TCYTTG Bởi vậy, trong phân này, chúng tôi xin giới thiệu các typ bệnhtheo phân loại Rye, còn phân loại của TCYTTG sẽ được dành cho các đối tượng chuyên sâu vềlĩnh vực này

1.3.2.1 Typ I: U lympho Hodgkin thể ưu thế lympho bào:

Bệnh thường gặp hơn ở nam giới, ở người trẻ và đỉnh cao ở lứa tuổi 40-50 Hầu hết cácbệnh nhân biểu hiện bệnh ở giai đoạn I hoặc II Vị trí thường gặp là các hạch lympho ở nách,

cổ, bẹn, hiếm gặp hạch to ở trung thất Các diễn biến lâm sàng của bệnh chậm, đáp ứng vớiđiều trị nhưng tỷ lệ tái phát cao Tuy vậy, tái phát không nhất thiết liên quan với tiến triển lâmsàng và tỷ lệ sống thêm rất cao thậm chí ở các bệnh nhân bị tái phát Một tỷ lệ nhỏ tiến triểnthành u lympho tế bào lớn loại tế bào B

Vi thể: Cấu trúc hạch bị thay thế hoàn toàn hoặc từng phần bởi sự xâm nhập dạng nốt

hoặc nốt và lan toả do lympho bào tăng sinh mạnh, có kèm theo mô bào hoặc không Tế bàoReed-Sternberg kinh điển không thấy hoặc cực kỳ hiếm Các tế bào u là các tế bào “L&H”hoặc “tế bào bắp rang” (popcorn cells) (ảnh 2)với chất nhiễm sắc dạng túi, màng nhân mỏng,hạt nhân thường nhiều, ưa kiềm và nhỏ hơn hạt nhân của các tế bào Reed-Sternberg kinh điển.Các mô bào và tương bào có thể thấy ở rìa các nốt; có thể có xơ hoá nhưng chưa có hoại tử, vỏhạch có bị xâm nhập ít Các tế bào u và các tế bào “bắp rang” dương tính với CD20 và thường

âm tính với CD15, dương tính yếu hoặc âm tính với CD30 (ngược với các tế bào Sternberg) Loại này tương ứng giai đoạn 1 trên lâm sàng, thời gian sống thêm dài

Ảnh 2 U lympho Hodgkin thể ưu thế lympho bào Tế bào bắp rang (mũi tên)

với nhân dạng thuỳ nổi rõ trên nền lympho bào nhỏ và mô bào.

1.3.2.2 Typ II : U lympho Hodgkin thể xơ nốt:

Là typ thường gặp của bệnh Hodgkin, chiếm khoảng 75% các trường hợp được chẩnđoán ở Mỹ và thường gặp ở nữ hơn ở nam Nó có khuynh hướng gặp ở người trẻ (dưới 50tuổi), tuổi trung bình là 28 Vị trí rất hay gặp là trung thất trước (80%), theo sau là các hạchlympho ở hố thượng đòn và cổ, hạch bụng trên và lách Hầu hết các bệnh nhân được phát hiệnbệnh ở giai đoạn II Những đám mờ lớn ở trung thất hay gặp và là dấu hiệu tiên lượng xấu.Bệnh có thể lan rộng trực tiếp vào phổi kề bên

Ảnh 3 Tế bào khuyết

Vi thể : Chẩn đoán typ này yêu cầu sự hiện diện của: Cấu trúc nốt, những bó keo dày bao quanh các nốt và những tế bào khuyết (lacular cell) - một biến thể của tế bào Reed- Sternberg (ảnh 3) Mô hạch bị xâm lấn bởi các nốt tròn hay đa dạng, bao quanh các nốt là các

bè xơ (sợi sinh keo) Trong các nốt gồm có tương bào, lympho bào, mô bào, bạch cầu đa nhântrung tính và ái toan, các tế bào Hodgkin và đặc biệt là các “ tế bào khuyết ” (lacunar cell) Tếbào khuyết có kích thước lớn (40-50 mm), bào tương rộng, sáng nhưng thường bị co lại tạo nênmột khoảng sáng hoặc những hốc giữa tế bào và mô lympho xung quanh Tế bào khuyết có thểmột nhân, nhiều nhân nhưng thường có nhân thuỳ với các thuỳ nhân nhỏ hơn, hạt nhân nhỏ hơnhạt nhân của tế bào Reed-Sternberg Đây là dấu hiệu đặc trưng chẩn đoán Hodgkin II Xơ hoátăng dần rồi lan rộng ra toàn hạch Có thể gặp các ổ hoại tử Quá trình xơ hoá thường làm dày

vỏ hạch Điều trị bệnh ở giai đoạn này, thời gian sống thêm của bệnh nhân tương đối dài Tếbào Reed-Sternberg typ xơ nốt dương tính với CD15 , âm tính với CD45 Các tế bào lymphophản ứng phần lớn là các tế bào T, thường bộc lộ CD34 +

1.3.2.3 Typ III: U lympho Hodgkin hỗn hợp tế bào

Typ này rất hay gặp, ở mọi giai đoạn lâm sàng song bệnh nhân thường biểu hiện bệnh ởgiai đoạn III và IV Bệnh thường gặp hơn ở bệnh nhân nhiễm HIV và ở các nước đang pháttriển Tuổi mắc bệnh trung bình là 37 và 70% là nam giới

Ảnh 4 U lympho Hodgkin kinh điển, dưới typ hỗn hợp tế bào A Ở vật kính nhỏ cho thấy sự

xâm nhập hỗn hợp tế bào nhưng không có bè xơ B Tế bào Reed-Sternberg hai nhân điển hìnhtrong một hỗn hợp tế bào gồm lympho bào, đại thực bào và bạch cầu ái toan

Vi thể: Trong typ này, cấu trúc hạch bị phá vỡ, tổn thương lan toả do sự xâm nhập của hỗn hợp

các tế bào bất thường và các tế bào phản ứng Mô u có một nền giàu các tế bào viêm với nhiềubạch cầu đa nhân ái toan, tương bào, mô bào, các mô bào dạng biểu mô và có thể hình thànhnhững nhóm giống u hạt (ảnh 4A) Nhiều tế bào Reed-Sternberg điển hình với hạt nhân nổi trội(ảnh 4B) Xơ hoá có thể gặp nhưng vỏ hạch không dày và không có những bè xơ, có thể cóhoại tử Thời gian sống thêm của bệnh nhân tương đối ngắn

1.3.2.4 Typ IV: U lympho Hodgkin ít lympho bào

Đây là typ hiếm gặp nhất, chiếm dưới 5% các u lympho Hodgkin, 70% là nam giới,thường liên quan với nhiễm HIV Hầu hết các bệnh nhân biểu hiện bệnh ở giai đoạn muộn và

có triệu chứng B (Triệu chứng B xem ở mục 1.5)

Vi thể: Mô u rất giàu các tế bào Reed-Sternberg với nhân kỳ quái, các tế bào viêm xâm

nhập rất nghèo nàn Dưới typ này có 2 loại nhỏ:

- Rất hiếm gặp là loại liên võng được đặc trưng bởi rất nhiều tế bào Reed-Sternberg có hìnhdạng kỳ quái và thường ở bệnh nhân nhiễm HIV Tuy vậy, hầu hết các trường hợp đã chẩnđoán có thể là u lympho không Hodgkin tế bào lớn giảm biệt hoá, mặc dù một số trường hợp cóthể là tiến triển mô học của dưới typ này

- Phần nhiều dưới typ này được chẩn đoán hiện nay là loại xơ hoá lan toả kèm theo hoặc khôngkèm theo sự quá sản mạnh, lan toả của các nguyên bào xơ, lắng đọng nhiều chất keo và rấtnghèo tế bào viêm đặc biệt là lympho bào Tế bào Reed-Sternberg toan tính, bị co kéo và cácbiến thể của nó nằm rải rác giữa các bè xơ và phản ứng viêm (ảnh 5)

Ảnh 5 U lympho Hodgkin ít lympho bào A Nhiều tế bào Reed - Sternberg nhỏ và lớn kỳ quáihiện diện trên nền giàu chất dạng sợi B Các tế bào Reed - Sternberg rải rác trên nền giàu chấtdạng sợi cùng với sự quá sản của nguyên bào xơ

- Hạch lympho: Tổn thương đầu tiên thường thấy ở hạch lympho, hiếm gặp ở ngoài hạch Lúc

đầu là một hay nhiều hạch to, kích thước thay đổi, không dính nhau, sau đó dính thành khốinhiều múi và lan sang các nhóm hạch lân cận hoặc ở xa Bệnh có thể tiến triển từng đợt hoặc dođiều trị hạch có thể nhỏ đi rồi lại to lên Các nhóm hạch ngoại biên như hạch cổ, nách, bẹn gặptrong 90% các trường hợp Các hạch ở sâu như trung thất, ổ bụng gặp trong 50% các trườnghợp

- Lách: Lách Hodgkin gặp trong 50% các trường hợp Lách to vừa, không vượt quá 400g Mặt

ngoài nhẵn, đồng đều hoặc có những nốt màu trắng xám kích thước vài milimet đến vàicentimet nổi rõ trên một nền đỏ xẫm của lách tạo hình ảnh “lách đá hoa cương” hay “lách xúcxích” Ở giai đoạn sớm, lách có thể bình thường hoặc hơi to nhưng tổn thương mô học đã rõràng Bệnh tiến triển, các nốt có thể xơ hoá vượt quá vỏ lách và dính vào các tạng xung quanh

- Tuỷ xương, xương: Có thể gặp ở mọi xương: xương cột sống, xương ức, xương sườn,

xương cột sốngchậu, xương đùi Tổn thương ở xương cột sống gây xẹp đốt sống giống hìnhảnh lao cột sống (Pott Hodgkinien) hoặc có thể gây biến dạng cột sống Tổn thương ở tuỷxương ít gặp hơn so với u lympho không Hodgkin Tuy nhiên, trong một số sinh thiết tuỷxương thường thấy các nốt Hodgkin hoặc những ổ xơ hoá hơn người ta tưởng

- Gan: Khoảng 25% các trường hợp Hodgkin có gan to với các nốt to nhỏ không đều có khi

khó thấy bằng mắt thường mà phải xác định bằng sinh thiết

Các cơ quan khác ít gặp bệnh Hodgkin và thường là lan tràn thứ phát, đôi khi cũng thấybệnh Hodgkin nguyên phát ở phổi, đường tiêu hoá, hệ thần kinh trung ương, da, hệ tiết niệu,

vú, buồng trứng, tuyến giáp…

1.5 Các giai đoạn lâm sàng

Hiểu biết về mức độ lan tràn của bệnh cùng với phân loại mô bệnh học cho phép lập kếhoach điều trị và đánh giá tiên lượng bệnh Bệnh Hodgkin được chia 4 giai đoạn lâm sàng (theophân loại TNM các u ác tính của Tổ chức chống ung thư quốc tế, 1979)

I Xâm nhập một vùng hạch duy nhất(I) hoặc xâm nhập khu trú ở một tạng hay

một vị trí ngoài hạch (IE)

II Xâm nhập 2 vùng hạch trở lên cùng một phía cơ hoành (II) hoặc xâm nhập

khu trú ở 1 tạng hay 1 vị trí ngoài hạch kết hợp với 1 hay nhiều vùng hạch ởmột phía cơ hoành (IIE)

III Xâm nhập những vùng hạch ở 2 phía cơ hoành (III) hoặc kèm theo:

Xâm nhập khu trú ở 1 tạng hay 1 vị trí ngoài hạch (IIIE) Xâm nhập vào lách (IIIS); Xâm nhập ngoài hạch và lách (IIIES)

IV Xâm nhập lan toả rải rác vào 1 hoặc nhiều tạng hay vị trí ngoài hạch kèm theo

hoặc không kèm theo xâm nhập hạch

E: ngoài hạch (Extralymphatic); S: Lách (Splenic)