Hóa dược dược lý (ôn thi cao học dược hà nội) full

7/ Tác dụng MM: - Viêm gan, nhất là trên người có tiền sử bệnh gan, người nghiện rượu, cao tuổi hoặc khi phối hợp với thuốc cũng gây độc với gan như INH - RLTH: nôn, buồn nôn - Rối loạn

Chuyên đề 1: THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO

I – ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH :

1/ Định nghĩa

- Lao là một bệnh truyền nhiễm do vi khuẩn lao gây ra

- Bệnh có thể biểu hiện cấp tính hay mãn tính

- Kháng cồn – kháng acid, bắt màu đỏ (gram dương) khi nhuộm Ziehl-Neelsen

- Sinh sản chậm, thời gian phân đôi là 15 – 22h, tồn tại ở môi trường từ 3-4 tháng

3/ Cơ chế bệnh sinh

- trực khuẩn lây truyền chủ yếu qua đường hô hấp do thở, hít phải TK lao có trong những giọt nước nhỏ bắn ra từ miệng, mũi bệnh nhân bị bệnh lao phổi Ngoài ra có thể lây qua đường da, tiêu hóa

- Bệnh lao diễn biến qua 2 giai đoạn:

+ Giai đoạn nhiễm lao (lao sơ nhiễm)

+ Giai đoạn lao thứ phát (bệnh lao)

- Khoảng 10% lao sơ nhiễm chuyển thành bệnh lao do hệ thống miễn dịch kém, 90% còn lại thường không có biểu hiện lâm sàng hoặc có thể tự khỏi hoàn toàn

4/ Triệu chứng lao phổi

4.1/ Triệu chứng lâm sàng:

- Bệnh nhân gầy sút, mệt mỏi, chán ăn

- Ra mồ hôi về đêm, sốt nhẹ kéo dài về chiều

- Ho kéo dài > 2 tuần, có thể ho khan hoặc ho có đờm

- Đau ngực âm ỉ

- Khám phổi: không có gì đặc biệt hoặc có ít ran nổ rải rác

4.2/ Triệu chứng cận lâm sàng:

a/ Xét nghiệm tìm VK lao trong đờm: là phương pháp đặc hiệu nhất

- Nhuộm soi trực tiếp theo phương pháp Ziehl-Neelsen, kết qủa AFB (+)

- Nuôi cấy trong môi trường Loeweinstein sau 8 tuần có khuẩn lạc mọc

b/ Xét nghiệm máu:

- Số lượng và tỷ lệ bạch cầu lympho tăng

- Tốc độ máu lắng tăng cao

c/ Phản ứng da với tuberculin: Mantoux (+)

d/ X quang phổi:

Các tổn thương đa dạng, thường gặp các đám mờ ở đỉnh và hạ đòn 1 hoặc 2 bên phổi

Các dạng tổn thương:

- Nốt mờ - Đám thâm nhiễm

- Hang lao - U lao

- Nốt vôi hóa - Các dải xơ ở phổi

5/ Điều trị

5.1 Nguyên tắc điều trị ( soạn theo HD và điều trị của BYT)

a- Phải phối hợp các thuốc chống lao:

Mỗi loại thuốc chống lao có tác dụng khác nhau trên vi khuẩn lao (diệt khuẩn, kìm khuẩn), do vậy phải phối hợp ít nhất 3 loại thuốc chống lao trong giai đoạn tấn công và ít nhất 2 loại trong giai đoạn duy trì

b- Phải dùng thuốc đúng liều và đủ thời gian quy định:

Các thuốc chống lao tác dụng hợp đồng, mỗi thuốc có một nồng độ tác dụng nhất định Nếu dùng liều

thấp sẽ không hiệu quả và dễ tạo ra các chủng vi khuẩn kháng thuốc, nếu dùng liều cao dễ gây tai biến

c- Phải dùng thuốc liên tục, đều đặn:

Các thuốc chống lao phải được uống cùng một lần vào thời gian nhất định trong ngày và xa bữa ăn để đạt hấp thu thuốc tối đa

d- Phải dùng thuốc đủ thời gian quy định - Điều trị thường chia 2 giai đoạn : giai đoạn tấn công và giai đoạn duy trì

Giai đoạn tấn công kéo dài 2, 3 tháng nhằm tiêu diệt nhanh số lượng lớn vi khuẩn có trong các vùng tổn thương để ngăn chặn các đột biến kháng thuốc Giai đoạn duy trì kéo dài 4 đến 6 tháng nhằm tiêu

diệt triệt để các vi khuẩn lao trong vùng tổn thương để tránh tái phát

e- Điều trị có kiểm soát:

Kiểm soát việc tuân thủ điều trị của người bệnh, theo dõi kết quả xét nghiệm đờm, theo dõi diễn biến lâm sàng, xử trí kịp thời các biến chứng của bệnh và tác dụng phụ của thuốc

f- Cải thiện chế độ dinh dưỡng:

+ Giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc dùng hàng ngày, E có thể thay thế cho S

+ Giai đoạn duy trì kéo dài 6 tháng gồm 2 loại thuốc là H và E dùng hàng ngày hoặc 4 tháng gồm 2 loại thuốc R và H dùng hàng ngày

- Chỉ định: Cho các trường hợp người bệnh lao mới (chưa điều trị lao bao giờ hoặc đã từng điều trị lao nhưng dưới 1 tháng)

Phác đồ II: 2SHRZE/1HRZE/5H 3 R 3 E 3

- Hướng dẫn: Giai đoạn tấn công kéo dài 3 tháng, 2 tháng đầu tiên với cả 5 loại thuốc chống lao thiết yếu (SHRZE) dùng hàng ngày, 1 tháng tiếp theo với 4 loại thuốc (HRZE) dùng hàng ngày Giai đoạn duy trì kéo dài 5 tháng với 3 loại thuốc H, R và E dùng 3 lần một tuần

- Chỉ định: Cho các trường hợp người bệnh lao tái phát, thất bại phác đồ I, điều trị lại sau bỏ trị, một số thể lao nặng và phân loại khác (phần phân loại theo tiền sử điều trị)

Phác đồ III: 2HRZE/4HR hoặc 2HRZ/4HR

- Hướng dẫn: Giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc (HRZE) hoặc 3 loại thuốc (HRZ) dùng hàng ngày, điều trị cho tất cả các thể lao trẻ em Giai đoạn duy trì kéo dài 4 tháng gồm 2 loại thuốc

Giảm nguy cơ nhiễm vi khuẩn lao:

- Kiểm soát vệ sinh môi trường:

- Sử dụng phương tiện phòng hộ cá nhân

- Giảm tiếp xúc nguồn lây

Giảm nguy cơ chuyển từ nhiễm lao sang bệnh lao

- Tiêm vắc xin BCG nhằm giúp cho cơ thể hình thành miễn dịch chống lại bệnh lao khi bị nhiễm lao

- Điều trị dự phòng lao bằng INH cho bệnh nhân nhiễm HIV

II – ĐAỊ CƯƠNG VỀ NHÓM THUỐC:

Thuốc nhóm 1: tác dụng mạnh, ít tác dụng phụ Gồm: isoniazid, rifampicin, pyrazinamid, ethambutol, streptomycin

Thuốc nhóm 2: tác dụng kém nhóm 1, nhiều tác dụng phụ Dùng khi bệnh nhân không dung nạp thuốc nhóm 1 hoặc không đáp ứng thuốc nhóm 1 Gồm: kanamycin, amikacin, capreomycin, ethionamid, PAS, cycloserin

3/ Tính chất:

a Lý tính:

- Cảm quan: Bột kết tinh trắng, không mùi

- Độ tan: + Dễ tan trong nước + Ít tan trong Bromoform + Rất khó tan trong Ether

- Hấp thụ UV

- IR đặc trưng ???? ( hỏi thầy xem có IR ko?)

b.Hóa tính:

- P/ư của nhân Pyridin: tính base :

+ Đun với Na2CO3  pyridin (mùi đặc biệt)

+ DD chế phẩm trong ethanol T/d với 1-cloro-2,4-dinitrobenzen trong môi trường kiềm tạo màu đặc trưng: đỏ nâu

- P/ư của nhóm Hydrazin:Tính khử, acid và ngưng tụ:

+ Tác dụng AgNO3 tạo tủa trắng, đun nóng →↓ đen

INH + 4AgNO3 H2O 4 Ag+ ↓ + N2 ↑ + 4 HNO3 +

+ DD chế phẩm trong nước tác dụng với dd CuSO4 tạo màu xanh da trời và có tủa Đun nóng dd chuyển sang màu xanh ngọc thạch và có bọt khí bay ra

+ DD chế phẩm trong ethanol tác dụng với vanilin và đun nóng tạo tủa vàng

4/ iểm nghiệm

a Định tính:

+ Cảm quan – độ tan : Bột kết tinh trắng, không mùi Dễ tan trong nước, Ít tan trong Bromoform, Rất khó tan trong Ether

+ Đo phổ hồng ngoại so với chất chuẩn

+ Định tính bằng pp sắc ký lớp mỏng so sánh với INH chuẩn

+ Đo độ nóng chảy Tnc 170 – 174o

C + Bằng các phản ứng hóa học : ( như trong phần hóa tính)

Tạo tủa vàng với Vanilin: Hoà tan 0,1 g chế phẩm trong 2 ml nước, thêm dung dịch nóng của 0,10 g vanilin (TT) trong 10 ml nước, để yên và cọ thành ống nghiệm bằng một đũa thuỷ tinh, sẽ có tủa vàng

b Định lượng:

+ Bằng PP đo quang hoặc HPLC

+ Bằng pp đo acid trong môi trường khan : hòa tan / CH3COOH; định lượng = 1 acid mạnh HClO4 0,1M; phát hiện điểm tương đương = cách đo thế or chỉ thị màu

+ Bằng phương pháp đo Iod: nguyên tắc:

- Hấp thu: tốt qua uống, tiêm và trực tràng Thức ăn làm chậm hấp thu và giảm sinh khả dụng isoniazid

- Phân bố: vào tất cả các cơ quan, các mô và dịch cơ thể, phân bố cao ở dịch màng phổi, màng bụng,

hoạt dịch, dịch não tủy, huyết tương Thuốc thấm được vào hang lao, dễ dàng qua nhau thai và vào thai nhi

- Chuyển hóa: chuyển hóa ở gan bằng phản ứng acetyl hóa, tốc độ p/ứng acetyl hóa phụ thuộc vào yếu

tố di truyền

- Thải trừ : Xấp xỉ 75 - 95% thuốc thải trừ qua thận trong vòng 24 giờ dưới dạng chất chuyển hóa không

hoạt tính Một lượng nhỏ thải qua phân Thuốc có thể được loại khỏi máu bằng thẩm phân thận nhân tạo hay thẩm phân màng bụng

6/ Tác dụng và cơ chế tác dụng

a Tác dụng:

+ Tác dụng kìm khuẩn và diệt khuẩn

+ Nồng độ ư/chế tối thiểu đối với trực khuẩn lao là 0,025- 0,05 μg / ml

+ Thuốc tác dụng tốt với mọi dạng lao cả trong và ngoài phổi, cả thể cấp và mãn tính

b Cơ chế tác dụng:

+ Ức chế tổng hợp a Mycolic là thành phần chủ yếu tạo nên lớp vỏ phospholipid của trực khuẩn lao

Vì acid Mycolic chỉ có ở VK lao, nên thuốc đặc hiệu với trực khuẩn lao

+ INH tạo phức chelat với đồng và ức chế cạnh tranh với Nicotinamid và Pyridoxin làm rối loạn chuyển hóa của VK lao

7/ Chỉ định Phòng và điều trị mọi thể lao trong và ngoài phổi, cấp và mãn tính

8/ Tác dụng MM

 Đối với gan: Viêm gan, hoại tử tế bào gan Độc tính ở gan tăng khi dùng đồng thời với các thuốc độc với gan như: Rifampicin, Pyrazinamid, rượu…

→ Hạn chế = cách phối hợp với thuốc bảo vệ gan trong time dùng thuốc, theo dõi ASAT, ALAT

 TKTƯ: co giật, RLTT hưng cảm, mất ngủ, tăng cơn động kinh

TK ngoại biên: viêm, đau cơ

→ Hạn chế = cách bổ sung thêm vitamin B6 trong thời gian điều trị

 Dị ứng: sốt, phát ban, tan huyết, thiếu máu, giảm BC hạt, giảm tiểu cầu

 RLTH : Buồn nôn, nôn, ỉa chảy, đau vùng thượng vị

+ Liều tấn công: 5mg/ kg/ 24h; tối đa 300mg/ 24h

+ Liều duy trì: 10mg/ kg/ 1lần x 3 lần/ 1 tuần

- Dùng đồng thời rifampicin, acetaminophen hoặc rượu với isoniazid có thể làm tăng độc tính với gan, đặc biệt ở người có tiền sử suy gan

- Dùng đồng thời isoniazid với niridazol có thể làm tăng tác dụng không mong muốn đối với hệ thần kinh, như co giật và rối loạn tâm thần

- Isoniazid làm giảm nồng độ ketoconazol trong huyết thanh, vì vậy làm giảm tác dụng điều trị nấm của thuốc này

- Các corticoid làm tăng thải trừ isoniazid, vì vậy làm giảm nồng độ và tác dụng của isoniazid, đặc biệt ở những người bệnh chuyển hóa isoniazid nhanh

- Các thuốc kháng acid, đặc biệt muối nhôm làm giảm hấp thu isoniazid Vì vậy 2 thuốc này cần phải uống cách nhau ít nhất 1 giờ

Là kháng sinh bán tổng hợp từ các KS thiên nhiên

rifamycin, các rifamycin thiên nhiên được chiết xuất từ

Streptomyces mediterranei

2/ Tính chất lý hóa:

- Bột kết tinh màu đỏ cam hoặc đỏ nâu Ko bền khi bị ẩm

- Độ tan: Rất dễ tan trong Cloroform, tan/ MeOH, ít tan/

+ pH kiềm: dễ bị oxy hóa bởi O2 tạo ra Quinon

+ pH acid: dễ bị thủy phân → 3 formyl Rifampicin SV

+ pH trung tính: các chức ester cũng bị thủy phân nhưng chậm

3/ iểm nghiệm

a Định tính:

- Đo UV

- Đo góc quay cực

- Đo phổ hấp thụ tử ngoại so với chất chuẩn

- Định tính bằng pp sắc ký lớp mỏng so sánh với rifampycin chuẩn

- Tác dụng với Amonipersulfat trong đệm pH 7,4 sẽ chuyển sang màu đỏ tím

b Định lượng:

- HPLC

- PP đo quang

4/ Dược động học

a Hấp thu + Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, SKD > 90% Thức ăn làm giảm hấp thu thuốc

+ Đạt Cmax / máu sau 2-4 h Duy trì tác dụng 8-12 h

b Phân bố: phân bố rộng rãi vào các mô và dịch cơ thể, đặc biệt vào phổi và dịch phế quản Thuốc qua được nhau thai, sữa mẹ và dịch não tủy khi màng não bị viêm

c Chuyển hóa: Chuyển hóa ở gan bằng phản ứng Acetyl hóa

d Thải trừ: 65% qua phân, 30% qua nước tiểu, phần còn lại thỉa qua mồ hôi, nước mắt sp thải trừ có màu đỏ T1/2 là 3-5 h

5/ Tác dụng và cơ chế

a Tác dụng:

- Tác dụng tốt đối với chủng vi khuẩn M.tuberculosis và M.laprae

- Tác dụng cả với VK cơ hội: M.bovis, M.avium

- Là KS phổ rộng: tác dụng trên VK Gr (+) và Gr (-) như lậu cầu, não mô cầu, liên cầu, kể cả chủng kháng Methicillin (trừ cầu khuẩn đường ruột )

b Cơ chế:

- Rifampicin gắn vào tiểu đơn vị β của ARN- polymerase, làm sai lệch thông tin của enzym này→ ức chế

sự khởi đầu của quá trình tổng hợp ARN mới thuốc có t/dụng diệt khuẩn

- Trên người, ARN- polymerase ít nhạy cảm với thuốc nên ít độc trừ khi dùng liều rất cao

- VK kháng Rifampicin là do sự thay đổi cấu trúc ở tiểu đơn vị β của ARN- polymerase

6/ Chỉ định

- Điều trị mọi dạng lao: sơ nhiễm, thứ phát, cấp và mãn tính…(phối hợp thuốc khác theo phác đồ)

- Điều tri bệnh phong (phối hợp thuốc khác theo phác đồ)

- Phòng và điều trị viêm màng não do H influenzae và N meningitidis

- Điều trị nhiễm khuẩn nặng do Staphylococcus kháng Methicillin

7/ Tác dụng MM:

- Viêm gan, nhất là trên người có tiền sử bệnh gan, người nghiện rượu, cao tuổi hoặc khi phối hợp với thuốc cũng gây độc với gan như INH

- RLTH: nôn, buồn nôn

- Rối loạn chuyển hóa porphyrin

- Ngoài ra còn : Đau đầu, mệt mỏi, thiếu máu, ban da, giảm tiểu cầu, hội chứng giả cúm khi dùng chế độ ngắt quảng 2 lần/ tuần

8/ Chống chỉ định:

- Suy gan nặng, rối loạn chuyển hóa porphyrin, người mẫn cảm với thuốc

- Thận trọng với người mang thai, nhất là 3 tháng cuối, vì dễ gây xuất huyết

9/ Chế phẩm và liều dùng

a Chế phẩm:

+ Viên nang 150, 300, 500mg

+ Hỗn dịch 1% lọ 120ml để uống, lọ bột pha tiêm 300, 600mg (tiêm tĩnh mạch)

b Liều dùng: điều trị lao :

+ Giai đoạn tấn công: 10mg/ kg/ 24h, tối đa 600mg/ 24 h dùng hàng ngày

+ Giai đoạn duy trì: 10mg/ kg /24h x 2-3lần/ tuần

10/ Tương tác thuốc

- Rifampicin gây cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc ở microsom gan P450 nên làm giảm tác dụng 1 số thuốc khi dùng đồng thời:

+ Các thuốc không được dùng đồng thời: thuốc chẹn kênh Calci như Nifedipin, Nimodipin

+ Các thuốc phải điều chỉnh liều khi kết hợp: viên uống tránh thai, Digoxin, Diazepam, dicoumarin, macrolid 14 carbon, phenytoin, theophylin …

- Các thuốc làm giảm hấp thu Rifampicin như các antacid, bentonid…, khắc phục bằng cách uống cách nhau ít nhất 2h

11 Bào chế : ( tham khảo đề thi LTTH – 2009)

Nang cứng Rifampicin có công thức sau ;

Rifampicin 300mg Licatab 120mg Lactose 70mg Magnesi stearat 5mg

a) Phân tích vai trò các thành phần

b) Mô tả trình tự bào chế và những lưu ý trong quá trình bào chế

c) Trình bày những nội dung cần thiết của nhãn in trực tiếp trên vỉ 10 viên nang Rifampicin 300mg

và vẽ minh họa

Giải :

a) Phân tích vai trò các thành phần

- Rifampicin là dược chất, màu đỏ, ít tan trong nước, kích ứng da và niêm mạc

- Licatab: là tinh bột biến tính, đóng vai trò là tá dược độn, rã, điều hoà sự chảy

- Lactose là tá dược độn, tạo kênh khuyếch tán

- Magnesi stearat-Talc là hỗn hợp tá dược trơn điều hoà sự chảy

b) Mô tả trình tự bào chế và những lưu ý trong quá trình bào chế

- Trộn bột kép Lactose-Licatab

- Thêm Rifampicin trộn đều (trong thiết bị kín)

- Thêm hỗn hợp Magnesi-Stearat-Talc trộn đều

- Đóng nang trên máy đóng nang thích hợp

- Chú ý khi bào chế: Người pha chế cần đeo găng tay, khẩu trang để tránh kích ứng, Tránh ẩm

c) Trình bày những nội dung cần thiết của nhãn in trực tiếp trên vỉ 10 viên nang Rifampicin 300mg

và vẽ minh họa

- Tên và địa chỉ cơ sở sản xuất: là tên đầy đủ của cơ sở sản xuất được ghi trong các văn bản pháp lý liên quan đến việc thành lập cơ sở sản xuất đó Tên nhà sản xuất có thể viết tắt nhưng phải đảm bảo nhận diện được tên nhà sản xuất, không được dùng tên giao dịch để thay thế

- Tên thuốc kèm theo hàm lượng

- Số lô sản xuất do cơ sở sản xuất quy định Trường hợp cấu trúc của số lô sản xuất không thể hiện được ngày sản xuất, cơ sở sản xuất phải ghi thêm ngày sản xuất

+ Đau: là cơ chế tự vệ của cơ thể chống lại những kích thích có hại, là một biểu hiện về cảm giác và

cảm xúc, liên quan đến tổn thương có thật hoặc tổn thương tiềm tàng của cơ thể

2/ Nguyên tắc điều trị: có 4 nguyên tắc sau (Thuốc giảm đau ngoại vi )

- Lựa chọn thuốc phù hợp với người bệnh

- Tránh vượt quá mức liều giới hạn

- Tôn trọng nguyên tắc phối hợp thuốc

- Lưu ý các biện pháp hỗ trợ không dùng thuốc hoặc dùng thuốc để giảm tác dụng KMM

II- ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM THUỐC:

1/ Phân loại thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm :

Acid Salicylic Acid acetylsalicylic, Methylsalicylat

Hạ sốt, giảm đau, chống viêm

Pyrazolon Phenylbutazol, Noramidopyrin

Indol Indomethacin, Sulindac

Oxicam Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam

Acid Propionic Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Fenoprofen

Acid Phenylacetic Diclofenac

Acid Fenamic Acid Mefenamic, Acid Meclofenamic

Nhóm Coxib Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib

Nhóm Aminophenol

(dẫn chất Anilin) Acetaminophen Hạ sốt, giảm đau

Acid Floctafenic Floctafenin Giảm đau

và PGE2, ức chế quá trình sinh nhiệt, tăng cường quá trình thải nhiệt làm hạ sốt

b) Tác dụng giảm đau

- Tác dụng : giảm đau từ nhẹ đến vừa, giảm đau ngoại vi, tác dụng tốt với với các loại đau do viêm Khác với nhóm opiate, thuốc nhóm này ko có t/dụng giảm đau mạnh, ko giảm đau sâu trong nội tạng, ko

gây ức chế hô hấp, ko gây lệ thuộc thuốc khi dùng kéo dài

- Cơ chế giảm đau: thuốc giảm tổng hợp PGF2 làm giảm tính cảm thụ của ngọc dây thần kinh cảm giác

với các chất gây đau của phản ứng viêm như bradykinin, serotonin

c) Tác dụng chống viêm

- Tác dụng : có 2 loại COX: COX – 1 cần cho tác dụng sinh lý của 1 số cơ quan (dạ dày, tiểu cầu, thận…), COX – 2 có vai trò tạo prostaglandin gây viêm Một số thuốc ức chế chọn lọc COX – 2 ít ảnh hưởng tới chức năng sinh lý bình thường , giảm tác dụng KMM

- Cơ chế chống viêm : các thuốc chống viêm ức chế enzyme cyclooxygenase (COX), ngăn cản tổng hợp prostaglandin là chất trung gian hóa học gây viêm, làm giảm quá trình viêm

3/ Tác dụng MM

 Trên tiêu hóa: kích ứng, đau thượng vị, nặng hơn là loét DDTT, xuất huyết tiêu hóa…

 Trên máu: Kéo dài thời gian đông máu mất máu ko nhìn thấy qua phân, tăng nguy cơ chảy máu

 Trên thận: Giảm lưu lượng máu qua thận, giảm sức lọc cầu thận, giảm thải làm ứ nước, tăng kali máu

và viêm thận kẽ

 Trên hô hấp: gây co thắt phế quản → gây cơn hen giả trên người ko bị hen hoặc làm tăng cơn hen ở

người hen phế quản

 Các tác dụng MM khác

- Mẫn cảm: ban, mề đay, shock quá mẫn

- Gây độc với gan

- dị tật thai nhi nếu dùng thuốc trong 3 tháng đầu, kéo dài thời kỳ mang thai và chuyển dạ, dễ xuất huyết khi sinh…

4/ Chỉ định chung

- Giảm đau ở mức độ nhẹ và trung bình, nhất là đau do viêm

- Hạ sốt do mọi nguyên nhân gây sốt

+ Khó tan trong nước

+Dễ tan trong EtOH 96%, Tan trong ether, cloroform, các dung dịch kiềm

+ tan trong các dd kiềm và muối carbonat kiềm (do có nhóm acid)

- Thủy phân tạo acid salycylic và acid cetic

 Acid salicylic: tác dụng với FeCl3 → tím

+ Phần tủa rửa sạch, thêm FeCl3 → mầu tím

+ Phần dịch lọc đem trung tính bằng CaCO3 sau đó thêm FeCl3 → màu hồng

b Độ tinh khiết:

- Chế phẩm không được có mùi dấm

- Thử giới hạn a.salicylic tự do: ng tắc dùng muối Fe3+ (thường dùng phèn sắt amoni ) → màu tím xuất hiện trong dung dịch thử không được đậm hơn dung dịch mẫu

c Định lượng:

+ Dùng PP đo quang hay HPLC

+ Dùng phương pháp acid – base

- Trung hòa chức acid bằng NaOH 0,1N với chỉ thị phenolphtalein / EtOH, trong điều kiện To thấp và thao tác nhanh để tránh phân hủy chức ester

- cho chế phẩm tác dụng với 1 lượng kiềm dư để thủy phân chức ester, sau đó định lượng kiềm dư bằng acid chuẩn (pp thừa trừ)

4/ Dƣợc động học

a Hấp thu:

- Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa

- Uống sau 2h đạt Cmax , phát huy tác dụng sau 30 phút, duy trì tác dụng trong 4h

b Phân bố:

- Liên kết với protein huyết tương 70 – 80%

- Phân bố tới hầu hết các mô, qua được hàng rào máu não và rau thai

c Chuyển hóa và thải trừ :

- Chuyển hóa qua gan

- Thải trừ qua nước tiểu ở dạng đã chuyển hóa

- Thời gian bán thải T1/2 = 6h

5/ Tác dụng và cơ chế

Tác dụng: Phụ thuộc liều dùng

- Liều cao > 4g / 24h : chống viêm

- Liều trung bình : hạ sốt, giảm đau

- Liều thấp (70 – 320mg) : chống kết tập tiểu cầu và kéo dài thời gian đông máu → dùng làm thuốc dự phòng huyết khối

- Tác dụng thải trừ a.uric

+ Liều < 1 – 2g / 24h: giảm thải trừ a.uric qua thận

+ Liều > 2g / 24h: tăng thải trừ a.uric qua thận

Cơ chế:

- Cơ chế hạ sốt : chất gây sốt ngoại lai kích thích bạch cầu SX chất gây sốt nội tại, hoạt hóa prostaglandin synthetase làm tăng tổng hợp PGE1 và PGE2 từ acid arachidonic ở vùng dưới đồi gây mất cân bằng cơ chế điều nhiệt gây nên sốt thuốc ức chế prostaglandin synthetase làm giảm tổng hợp PGE1

và PGE2, ức chế quá trình sinh nhiệt, tăng cường quá trình thải nhiệt làm hạ sốt

- Cơ chế giảm đau: thuốc giảm tổng hợp PGF2 làm giảm tính cảm thụ của ngọc dây thần kinh cảm giác với các chất gây đau của phản ứng viêm như bradykinin, serotonin

- Cơ chế chống viêm : các thuốc chống viêm ức chế enzyme cyclooxygenase (COX), ngăn cản tổng hợp prostaglandin là chất trung gian hóa học gây viêm, làm giảm quá trình viêm

6/ Chỉ định

- Hạ sốt: do mọi nguyên nhân, trừ sốt xuất huyết và sốt do virus Không dùng cho TE dưới 12 tuổi vì dễ gặp hôị chứng Reye

- Chống viêm: các trường hợp viêm nhẹ như viêm xương khớp, viêm cơ, viêm khớp dạng thấp……

- Giảm đau: dùng trong các trường hợp đau nhẹ và vừa như đau đầu, đau cơ, đau khớp…

- Dự phòng thứ phát nhồi máu cơ tim và đột quỵ

7/ Tác dụng MM

- Mẫn cảm: Dị ứng, mề đay, phù Quink, shock phản vệ…

- Gây kích ứng đường tiêu hóa: loét da dày, xuất huyết tiêu hóa…

- Dễ gây chảy máu nhất là người có cơ địa chảy máu hay đang dùng thuốc chống đông

- Co thắt phế quản, gây hen

- tăng HA, phù Khi dùng liều cao, kéo dài gây ù tai, chóng mặt

- Với người có thai: ức chế co bóp tử cung → kéo dài thời gian chuyển dạ, tăng nguy cơ chảy máu cả

mẹ và thai nhi

- Liều độc gây rối loạn kiềm toan, rối loạn hô hấp

8/ Chống chỉ định

- Mãn cảm - Loét dạ dày tá tràng, xuất huyết tiêu hóa

- Rôí loạn đông máu - Thiếu men G6PD

- Sốt do virus - Hen phế quản

Giảm thải trừ a.uric qua thận → giảm td của một số thuốc: Probenecid, Sulfinpyrazon → không dùng cho bệnh nhân viêm khớp do gout

- Bột kết tinh màu trắng, ko mùi, vị đắng nhẹ

- Độ tan: hơi tan trong nước, tan nhiều hơn trong nước sôi, rất khó tan trong chloroform, ether, tan trong ethanol và các dd kiềm

Dd bảo hòa trong nước có pH khoảng 5,3 – 5,6 pKa = 9,51

- hấp thụ UV, IR đặc trưng

b Hóa tính:

- Nhóm OH phenol : tác dụng với dd muối FeCl3 cho màu tím

- Nhóm Acetamid:

Thủy phân = dd HCl , thêm Kalibicromat có màu tím

Thủy phân = dd HCl, dịch thủy phân cho phản ứng tạo phẩm màu Nitơ

- Nhân thơm: hấp thụ ánh sáng tử ngoại, ứng dùng định tính, định lượng

- Đun nóng với acid sulfuric có mùi acid acetic

3/ iểm nghiệm

a Định tính:

- Nhóm OH phenol → có tính acid → + FeCl3 cho màu tím

- Chế phẩm + HCL To P.aminophenol + K2Cr2O7 tủa màu tím

- Chế phẩm + H2SO4 To có mùi a acetic

- đo phổ hồng ngoại, so sánh với chất chuẩn

- SKLM

b Định lượng: ( chỉ cần nêu 1 trong các pp sau: )

- Phương pháp đo Nitơ: vô cơ hóa để giải phóng N dưới dạng NH3, cho chất này tác dụng với H2SO4 dư, định lượng acid dư bằng NaOH 0,1 N

- Thủy phân chế phẩm bằng acid rồi định lượng P.aminophenol = phép đo Nitrit hoặc định lượng = ceri IV

- Chuyển hóa ở gan ( oxy hóa bởi Cyt P450 tạo N-acetyl benzoquinonimin là chất trung gian Chất này

liên hợp với Glutathion tạo chất không còn hoạt tính

- Thải trừ qua nước tiểu ở dạng đã chuyển hóa T1/2 là 2,5h

5/ Tác dụng và cơ chế

- Giảm đau, hạ sốt, không có tác dụng chống viêm

- Hạ sốt do mọi nguyên nhân gây sốt, không hạ nhiệt ở người bình thường

- Ở liều điều trị, ít tác dụng phụ

- Cơ chế :

 Cơ chế hạ sốt : chất gây sốt ngoại lai kích thích bạch cầu SX chất gây sốt nội tại, hoạt hóa prostaglandin synthetase làm tăng tổng hợp PGE1 và PGE2 từ acid arachidonic ở vùng dưới đồi gây mất cân bằng cơ chế điều nhiệt gây nên sốt thuốc ức chế prostaglandin synthetase làm giảm tổng hợp PGE1

và PGE2, ức chế quá trình sinh nhiệt, tăng cường quá trình thải nhiệt làm hạ sốt

 Cơ chế giảm đau: thuốc giảm tổng hợp PGF2 làm giảm tính cảm thụ của ngọc dây thần kinh cảm giác với các chất gây đau của phản ứng viêm như bradykinin, serotonin

6/ Chỉ định

- Giảm đau do các cơn đau ngoại vi từ đau nhẹ đến trung bình: đau đầu, đau răng, đau bụng kinh…

- Hạ sốt do mọi nguyên nhân ( kể cả trường hợp CCĐ với Aspirin và NSAIDS)

7/ Tác dụng MM

- Mẫn cảm với thuốc: ban da, mày đay, buồn nôn, nôn…

- độc tính với gan, thận khi dùng liều cao kéo dài

Xử trí:

- Cho bệnh nhân uống tiền chất của Glutathion là Methionin hoặc Acetyl cystein càng sớm càng tốt

- Nếu xử trí chậm sau 36h, gan đã bị tổn thương và rất khó hồi phục

8/ Chống chỉ định

- Mẫn cảm với thuốc - Thiếu men G6PD

- Bệnh gan - Không phối hợp với thuốc gây độc gan: INH, Rifampicin

- Không uống rượu khi dùng thuốc

9/ Chế phẩm và liều dùng

- Chế phẩm: viên nén, viên sủi, cốm, đạn, gói bột… 80 – 650mg

- Liều: người lớn và TE > 11 tuổi 500mg / lần x 3-4 lần / ngày

TE < 11 tuổi 80 – 500mg / lần cứ 4 – 6h dùng 1 lần

10/ Bào chế : tham khảo đề thi tốt nghiệp LTTH lần 2 – 2010

Cho công thức viên nén ( 1 viên)

a) Nêu vai trò các tá dược trong công thức

b) Trình bày quy trình bào chế viên nén trên

c) Trình bày những nội dung bắt buộc phải có trên nhãn của vĩ thuốc chứa 10 viên nén paracetamol 500mg

Giải :

a) Nêu vai trò các tá dược trong công thức

- Tinh bột mì: tá dược độn, rã

- Avicel (cellulose vi tinh thể) : tá dược rã, độn, có khả năng chịu nén tốt

- Hồ tinh bột 10% : tá dược dính lỏng, ít ảnh hưởng đến thời gian rã của viên

- Natri croscarmellose: tá dược siêu rã

- Magnesi stearat , Talc: tá dược trơn ( nghiền qua rây 180)

b) Trình bày quy trình bào chế viên nén : viên được bào chế = pp xát hạt ướt:

- Nghiền rây dược chất, tá dược độn qua cở rây thích hợp (250)

- Nghiền rây tá dược trơn qua rây 180

- Trôn dược chất với tinh bột, avicel theo nguyên tắc đồng lượng

- Cho từ từ Hồ tinh bột vào khối bột kép trên, nhào thành khối ẩm

- Xát hạt qua cỡ rây thích hợp có thể xát hạt 2 lần

- Sấy hạt ở nhiệt độ 60 – 700C tới độ ẩm đạt yêu cầu ( 2 – 4% )

- Sửa hạt, trộn hạt khô với Natri croscarmellose, Magnesi stearat , Talc

- Dập viên với bộ chày cối thích hợp, điều chỉnh khối lượng trung bình viên và độ cứng của viên đạt yêu cầu

- Tên thuốc kèm theo hàm lượng : (Paracetamol 500mg)

- Số lô sản xuất do cơ sở sản xuất quy định Trường hợp cấu trúc của số lô sản xuất không thể hiện được ngày sản xuất, cơ sở sản xuất phải ghi thêm ngày sản xuất

- Có hạn dùng; ghi tháng và năm hết hạn sử dụng, tháng có thể ghi = chữ hoặc số , năm được ghi = 2

số cuối của năm

Chuyên đề 3: THUỐC GIẢM ĐAU GÂY NGHIỆN

I- ĐAI CƯƠNG VỀ BỆNH:

1/ Định nghĩa:

- Đau là cơ chế tự vệ của cơ thể chống lại những kích thích có hại, là một biểu hiện về cảm giác và cảm xúc, liên quan đến tổn thương có thật hoặc tổn thương tiềm tàng của cơ thể

2/ Nguyên nhân: Đau có thể do nhiều nguyên nhân khác nhau:

- Đau do cảm thụ : Gây ra do kích thích các thụ thể cảm nhận đau còn nguyên vẹn , do tổn thương mô,

cơ quan

- Đau do bệnh lý thần kinh: Gây ra do sự tổn thương các dây thần kinh

3/ Nguyên tắc điều trị:

Có 4 nguyên tắc sử dụng thuốc giảm đau TW:

* Chỉ sử dụng trong trường hợp đau ở mức độ nặng và vừa, khi nhóm giảm đau ngoại vi không đủ hiệu lực

* Sử dụng đơn độc hoặc phối hợp tùy mức độ đau

* Thuốc được dùng đều đặn để có nồng độ trong máu ổn định với đau do ung thư

* Lưu ý việc dùng các biện pháp hỗ trợ và thuốc để giảm tác dụng không mong muốn

II- ĐẠI CƯƠNG VỀ THUỐC:

1/ hái niệm:

- Thuốc giảm đau là thuốc có tác dụng làm giảm hoặc mất cảm giác đau mà không tác dụng lên nguyên nhân gây đau, không làm mất cảm giác khác và không làm mất ý thức

2/ Tác dụng và cơ chế chung của thuốc giảm đau TW:

- Tác dụng đặc hiệu trên Receptor opioid và bị mất tác dụng bởi các chất đối kháng là Naloxon và Naltrexon

- Tác dụng giảm đau mạnh, chọn lọc và sâu trong nội tạng

• Ngoài ra: ức chế giải phóng ACh, NE, serotonin, glutamat & chất P

3/ Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng:

- các thuốc trong nhóm đều có cấu trúc Nhân Phenanthren tương tự morphin – là cấu trúc quyết định tác dụng giảm đau của các thuốc

- Thay –CH3 ở C17 bằng nhóm allyl (- CH2-CH=CH2 ) thì được Nalorphin tác dụng đối kháng với Morphin

4/ Phân loại: Dựa vào cơ chế tác dụng chia thành 3 nhóm:

- Thuốc chủ vận trên Receptor opioid:

+ Các Opioid tự nhiên : Morphin và dẫn xuất: Morphin, Codein…

+ Các Opioid tổng hợp: Pethidin, Methadon…

- Thuốc chủ vận - đối kháng hỗn hợp và chủ vận từng phần trên Receptor opioid: Pentazocin, Nalorphin, butorphanol.…

- Thuốc đối kháng đơn thuần trên Receptor opioid: Naloxon, Naltrexon

5/ Tác dụng MM:

- Cấp: buồn nôn, nôn, táo bón, bí tiểu, ức chế hô hấp, co đồng tử, hôn mê, truỵ tim mạch  tử vong

 Xử trí: Dùng thuốc đối kháng: Naloxon, naltrexon, atropin Tăng cường chức năng sống (duy trì hô

hấp, tuần hoàn)

- Mạn : Nghiện thuốc ; Cai thuốc

 Xử trí: Ngừng thuốc, dùng methadon , Cách ly môi trường & tâm lý liệu pháp

6/ Chỉ định:

- Giảm đau: từ đau vừa đến đau nặng: morphin, pethidin, fentanyl, Codein, Pentazocin, …

- Làm thuốc tiền mê: Morphin, Fentanyl…

- Giảm ho: Codein, Dextromethorphan…

- tiêu chảy : Loperamid, diphenoxylat

- Cai nghiện : Methadon, Naloxon & naltrexon

HO

1 2 3 4

5 6

7 8

9 10

11 12 13 14 15 16 17

HCl 3H2O

Tên khoa học: 3,6-dihydroxy-4,5-epoxy-7,8-dihydro-17-methyl morphinan HCL

Biệt dƣợc: Epimor, Morphitec

1/ Nguồn gốc: Chiết xuất từ nhựa cây thuốc phiện (Papaver somniferum họ thuốc phiện Papaveraceae)

Phương pháp chiết xuất như sau:

2/ Tính chất

a Lý tính:

- Bột kết tinh trắng hình kim, ko màu

- Dễ thăng hoa, dễ biến màu ngoài không khí

- Độ tan: + Tan trong nước, glycerin, dung dịch kiềm mạnh

+ Khó tan trong EtOH, không tan trong Ether

- Hấp thụ UV mạnh

- IR đặc trưng, có góc quay cực riêng

b Hóa tính:

- Phản ứng của Nitơ bậc 3→ có t/chất của Alcaloid → cho phản ứng với thuốc thử chung của alcaloid

- Phản ứng của nhóm - OH phenol → có tính acid

- Tính khử

- Nhân thơm → hấp thụ UV

- Cho Phản ứng của ion Cl

-3/ iểm nghiệm

a Định tính:

- đo phổ hồng ngoại, so sánh với chất chuẩn

- Đo góc quay cực

- Phản ứng với thuốc thử alcaloid:

+ Dragendoff → tủa da cam

+ Marquis → tủa đỏ tía sau chuyển sang màu tím

+ Frod → có màu tím chuyển sang xanh

- Với nhóm –OH phenol:

+ Tác dụng với FeCl3 → màu tím

+ Tác dụng với muối Diazoni / OH- → màu đỏ của phẩm màu nitơ

- Định lượng HCl bằng phương pháp đo bạc

- Định lượng bằng pp đo quang

- định lượng = pp HPLC

4/ Dƣợc động học

a Hấp thu:

- Qua đường: uống, tiêm, hô hấp trong đó đường tiêm hấp thu nhanh và mạnh hơn

- SKD đường uống thấp khoảng 25%, vì chuyển hóa qua gan lần đầu lớn

b Phân bố:

- Liên kết Protein huyết tương khoảng 30%

- Tập trung ở cơ vân, gan, phổi, thận

- Qua được hàng rào máu não, nhau thai, sữa mẹ

c Chuyển hóa và thải trừ:

- Chuyển hóa ở gan chủ yếu là liên hợp với a.glucoronic

- Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, một phần qua phân ( có chu kỳ gan ruột), T1/2 là 2-3h

- Ức chế trung tâm ho và phản xạ ho → giảm ho

c Trên tuần hoàn:

+ Liều điều trị: ít ảnh hưởng

+ Liều cao: chậm nhịp tim, giãn mạch, hạ huyết áp

d Trên tiêu hóa:

+ Làm giảm nhu động dạ dày- ruột, giảm tiết dịch tiêu hóa → táo bón

+ Co cơ vòng Oddi gây tăng áp lực ống mật chủ

e Trên tiết niệu : thuốc gây co cơ vòng bàng quang → gây bí tiểu

f Tác dụng khác:

+ Dễ gây nôn do kích thích trung tâm nôn

+ Hạ thân nhiệt do kích thích trung tâm tỏa nhiệt

+ Tăng tiết hormon tuyến yên

+ Giảm chuyển hóa, giảm oxy hóa

+ Kích thích trung tâm dây III → co đồng tử

+ Giảm tiết dịch, tăng tiết mồ hôi

6/ Chỉ định:

- Đau nặng hoặc đau không đáp ứng với các thuốc giảm đau khác như sỏi mật, sỏi thận, ung thư…

- Phù phổi cấp thể nhẹ hay vừa

- Dùng làm thuốc tiền mê

7/ Tác dụng MM

- Buồn nôn, nôn, táo bón

- Ức chế hô hấp

- Co đồng tử

- Độc tính cấp: khi dùng liều 0,05-0,06g , liều gây chết 0,1-0,15g

+ Triệu chứng: hôn mê, co dồng tử, suy hô hấp nặng → giãn mạch, suy hô hấp → tử vong

+ Xử trí: dùng chất đối kháng morphin như Naloxon kết hợp Atropin

- Độc tính mãn: - Dùng 2-3 tuần liên tục → quen thuốc → nghiện

- Nếu không tiếp tục dùng → hội chứng cai thuốc

Xử trí: + Cách ly với môi trường gây nghiện

+ Kết hợp lao động chân tay và vật lý trị liệu

+ Dùng chất đối kháng với opiat

- Đau bụng cấp không rõ nguyên nhân

- Thận trọng với người già và PNCT

11/ Liên quan cấu trúc tác dụng : ( như phần đại cương)

- Khi thay đổi nhóm –OH ở C3 ; C6 trong phân tử morphin thì tác dụng dược lý và đặc tính DĐH thay đổi như sau:

+ Methyl hóa nhóm –OH ở C3: tác dụng giảm đau gây nghiện giảm;tác dụng giảm ho tăng lên; sinh khả dụng qua đường uống cũng tăng vd: codein

+ Acetyl hóa nhóm –OH ở C3 và / hoặc C6 : thuốc xâm nhập qua hàng rào máu não tốt hơn morphin; t/dụng giảm đau gây nghiện tăng Vd: Heroin

+ Khử H của –OH ở C6 tạo nhóm ceton hoặc ester hóa thì : tác dụng giảm đau và độc tính tăng, nhưng thời gian tác dụng lại ngắn vd: Hydromorphon

- Thay –CH3 ở C17 bằng nhóm allyl (- CH2-CH=CH2 ) thì được Nalorphin tác dụng đối kháng với Morphin

12/ Quy định quản lý thuốc gây nghiện: ????????

Tên khoa học: N-methyl- 4-phenyl-4-carbethoxypiperidin hydroclorid

Tên khác: Meperidin, Dolargan, Dolosal, Dolantin

1/ Nguồn gốc

- Là chất được tổng hợp hóa học, điều chế từ benzyl clorid

C6H5 CH2 Cl

NH( CH2 CH2 OH )2 ( diethanolamin ) C6H5 CH2 N( CH2 CH2 OH )2

2/ Tính chất

a Lý tính:

- Bột kết tinh trắng, không mùi

- Độ tan: + tan trong EtOH, nước

+ ít tan trong ether, benzen

- Đun chế phẩm với a.acetic và a Sulfuric → Ethyl acetat có mùi thơm đặc biệt

- Phản ứng của N bậc 3 : p/ứng với các TT chung của alcaloid

- Chế phẩm / nước + a picric → tủa ; tủa này có Tn / c 187-189oC

- Vô cơ hóa cho phản ứng của ion Cl- : Dd cho kết tủa trắng với AgNO3

b Định lượng:

- PP đo quang, HPLC

- Định lượng bằng phương pháp đo acid trong môi trường a.acetic khan: : ( hòa tan / CH3COOH; định lượng = 1 acid mạnh HClO4 0,1M; phát hiện điểm tương đương = chỉ thị tím tinh thể

- Định lượng HCl bằng phương pháp đo bạc hoặc pp trung hòa

Phương pháp trung hòa: tủa alkaloid bằng NaOH Hòa tan tủa vào HCl 0,1N dư Định lượng HCl dư bằng NaOH 0,1N với chỉ thị phenolphtalein

4/ Dƣợc động học

a Hấp thu:

- hấp thu qua đường tiêu hóa tốt hơn Morphin, SKD 50%

- Uống sau 1-2h đạt Cmax, duy trì tác dụng trong 2 - 4h

b Phân bố:

- Liên kết với Protein huyết tương khoảng 60%

c Chuyển hóa và thải trừ:

- Chuyển hóa ở gan tạo thành Normeperidin có t1/2 kéo dài hơn chất mẹ

- Thải trừ qua nước tiểu dưới dạng đã chuyển hóa, T1 / 2 = 3h

- Đau nặng hoặc đau không đáp ứng với các thuốc giảm đau khác như sỏi mật, sỏi thận, ung thư…

- Phù phổi cấp thể nhẹ hay vừa

- Dùng làm thuốc tiền mê

7/ Tác dụng MM

- Buồn nôn, nôn,

- Gây táo bón và bí tiểu nhưng ít hơn morphin

- Đau bụng cấp không rõ nguyên nhân

- Thận trọng với người già và PNCT

9/ Chế phẩm, liều dùng

- Chế phẩm: viên nén 25mg, ống tiêm 100mg / 2ml

- Liều dùng: 75 – 100mg / 24h

CHUYÊN ĐỀ 4 : THUỐC LỢI TIỂU

I/ Đại cương nhóm thuốc

1/ Định nghĩa

Thuốc lợi tiểu làm tăng khối lượng nước tiểu chủ yếu bằng cách làm tăng thải trừ Na+ và nước ở dịch ngoại bào gây lợi niệu

2/ Phân loại: Theo mục đích điều trị, phân thành 2 nhóm lớn:

- Lợi niệu giảm Kali :

+ Thuốc ức chế Carbonic anhydrase ( CA ): Acetazolamid

+ Lợi niệu quai: Furosemid

+ Lợi niệu Thiazid: Hydroclorothiazid

- Lợi niệu giữ K+ : Spironolacton, amilorid…

- Ngoài ra còn có thuốc Lợi niệu thẩm thấu: Manitol …và ko gây rối loạn ion

3/ Cơ chế tác dụng của từng nhóm :

a) Thuốc lợi niệu giảm Kali máu :

 Thuốc ức chế Carbonic anhydrase ( CA ):

- Trong tế bào ống thận, enzyme CA xúc tác cho việc giải phóng ion H+ theo phản ứng sau:

- Sau khi được giải phóng, H+ sẽ bài xuất vào long ống thận và trao đổi với Na+ được tái hấp thu

- Khi enzyme CA bị phong tỏa, lượng H+ giảm hoặc ko được giải phóng Vì vậy, Na+ giảm or ko được tái hấp thu , thải trừ ra ngoài nước tiểu, kéo theo nước nên lợi tiểu

- Mặt khác do sự tranh chấp bài xuất giữa H+ và K+ , khi thiếu H+ thì K+ tăng thải trừ và hạn chế chuyển

NH3 thành NH4+ như vậy, thuốc phong tỏa CA làm tăng thải trừ Na+ , K+, HCO3- , giảm Kali máu và gây nhiễm acid chuyển hóa nếu dùng kéo dài

 Thuốc lợi tiểu quai: vị trí t/dụng ở quai henle t/dụng lợi tiểu nhanh mạnh nhưng thời gian t/dụng

ngắn

- Tác dụng lợi tiểu theo các cơ chế sau:

+ Phong tỏa cơ chế đồng vận chuyển ở nhánh lên of quai Henle, làm tăng thải trừ Na+, Cl-, K+ kéo theo nước nên lợi tiểu

+ Giãn mạch thận, tăng lưu lượng máu qua thận, tăng sức lọc cầu thận, phân phối lại máu có lợi cho các vùng sâu ở vỏ thận Kháng ADH tại ống lượn xa

+ Giãn TM, giảm ứ máu ở phổi, giảm áp suất thất trái

+ Tăng đào thải Ca++, Mg++ làm giảm Ca++, Mg++ máu

 Thuốc lợi niệu thiazid :

- Ức chế tái hấp thu Na+ và Cl- ở đoạn pha loãng của ống lượn xa, theo cơ chế đồng vận chuyển như nhánh lên of quai Henle

- Liều cao gây ức chế enzym carbonic anhydrase (CA)

- Tăng thải trừ K+ theo 2 cơ chế :

o Thuốc ức chế CA, H+ giảm thải trừ nên K+ tăng thải

o Do ức chế tái hấp thu Na+ nên nồng độ Na+ tăng cao ở ống lượn xa, gây phản ứng bù trừ tăng thải K+

để kéo Na+ lại

b) Thuốc lợi niệu giữ ali: ức chế tái hấp thu Na+ = cơ chế trao đổi với K+ vì thế giảm thải trừ K+ tăng thải Na+ kéo theo nước nên lợi tiểu hiệu lực lợi tiểu yếu và gây tăng K+ nên thường phối hợp với thuốc lợi tiểu giảm Kali máu để giữ được t/dụng của thuốc và khác phục tăng K+ máu

c) Thuốc lợi niệu thẩm thấu: các thuốc trong nhóm này được lọc tự do qua cầu thận, ít hấp thu qua ống

thận do phân tử lượng lớn, làm tăng áp lực thẩm thấu ở ống thận nên kéo theo nước trong lòng ống

gây lợi tiểu

2/ Tính chất

a Lý tính:

- Bột kết tinh trắng hoặc hầu như trắng, không mùi, không vị

- Ko bền với ánh sáng, nhưng bền vững ngoài không khí

- Ton/c = 210oC

- Độ tan: + Không tan trong nước, khó tan trong ether, hơi tan trong EtOH

+ Tan trong aceton, MeOH, dd kiềm loãng

+ Rất dễ tan trong dimethylformamid

+ Furosemid tan/các dd kiềm do tạo muối với KL kiềm

+ Thủy phân furosemid = acid, thêm Natri nitrit rồi thêm amoni sulfamat và N-(1-naphtyl) ethylendiamin dihydroclorid thì tạo màu từ đỏ đến màu tím

- Nhóm sulfonamide : có tính acid:

- Nhóm amin thơm: (tính base)

Tính khử: làm mất màu TT có tính oxi hóa ( KMnO4 )

Phản ứng tạo phẩm màu Nitơ:

Ar- NH2 + dd NaNO2/ HCl → Ar – [ N+ = N ] Cl ( muối diazoni) + NaCl + 2H2O

Ar – [ N+ = N ] Cl ( muối diazoni) + β – naphtol → Ar – N = N - β – naphtol ( màu đỏ)

- Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, SKD theo đường uống là 60% Đạt Cmax sau 1,5h

- Xuất hiện tác dụng nhanh: 3-5 phút sau tiêm tĩnh mạch, 10-20 phút sau khi uống

b Phân bố:

- Liên kết với protein huyết tương cao > 90%

- Thời gian tác dụng 4-6h

c Chuyển hóa, thải trừ:

- Thải trừ chủ yếu qua thận, một phần qua mật T1/2 = 1-1,5h

5/ Tác dụng và cơ chế ( như phần đại cương thuốc lợi tiểu quai)

vị trí t/dụng ở quai henle t/dụng lợi tiểu nhanh mạnh nhưng thời gian t/dụng ngắn Tác dụng lợi tiểu theo

+ Giãn TM, giảm ứ máu ở phổi, giảm áp suất thất trái

+ Tăng đào thải Ca++, Mg++ làm giảm Ca++, Mg++ máu

6/ Chỉ định

- Cấp cứu: phù phổi cấp, phù nặng (xơ gan cổ chướng) ; cơn tăng huyết áp

- Phù do bệnh gan, phổi, thận và phòng sản giật

- Suy tim trái cấp; suy tim mãn tính đã kháng các thuốc lợi niệu khác

- Điều trị chứng Ca++ máu cao

- Thuốc đạt hiệu quả cao trong Suy thận urê huyết cao

7/ Tác dụng MM

- Rối loạn điện giải do tác dụng nhanh, mạnh nên thuốc thải nhanh nước và điện giải → cơ thể mệt mỏi, chuột rút, có thể hạ huyết áp tư thế đứng

- Nhiễm base: do giảm Cl- , K+, Ca++ , H+ trong máu

- Rôí loạn chuyển hóa: tăng a uric máu , tăng glucose máu, tăng cholesteron

- Rôí loạn chức năng gan, thận

- Rôí loạn tiêu hóa, rối loạn tạo máu ( giảm tiểu cầu, bạch cầu)

- Độc với dây TK VIII: chóng mặt, ù tai ( có thể gây điếc)

- Dị ứng: nổi mẩn, đau cơ, đau khớp…

8/ Chống chỉ định

- Mẫn cảm với thuốc

- Xơ gan, gout

- Giảm K+ máu, giảm thể tích máu → hạ HA

9/ Chế phẩm và liều dùng

- Chế phẩm: viên 20, 40, 80mg hoặc ống tiêm 20mg / 2ml

- Liều dùng: uông 20-80 mg / ngày Tiêm bắp, TM 1-2 ống/lần/ngày

10/ Tương tác

- Phối hợp với kháng sinh aminosid: tăng độc tính dây VIII → điếc

- Phối hợp các thuốc gây xoắn đỉnh : Quinidin, Aminodaron, Astemisol, erythromycin… tiêm tĩnh mạch làm tăng nguy cơ rối loạn nhịp tim

- Phối hợp với thuốc ức chế men chuyển → hạ HA đột ngột

- Phenytoin làm giảm tác dụng lợi tiểu của thuốc

- Dùng đồng thời với Glycosid trợ tim loại Digitalis → tăng độc tính của các thuốc này

2 HYDROCHLOROTHIAZID:

S NH

N

O O

H

H2NO2S

Cl

2 3 4

1 7

8

5 6

Tên khoa học: 6-cloro-3,4 –dihydro-2H-1,2,4 –benzothiadiazin-7-sulfonamid-1,1- dioxyd

Biệt dƣợc: Apo- hydro, Hypothiazid, Hydro-chlor

1/ Nguồn gốc

Tổng hợp hóa học:

Acyl hóa 3 – chloroanilin bằng a chlorosulfonic → 4,6 – disulfonylchlorid + NH3

→ 4,6 – disulfonamid + Formaldehyd (đun nóng) → Hydrochlorothiazid

2/ Tính chất

a Lý tính:

- Bột kết tinh trắng, không mùi

- Độ tan: ít tan trong nước, tan tốt trong một số dung môi hữu cơ

- Hấp thụ UV, IR đặc trưng

b Hóa tính:

- Tính acid yếu (sulfonamid), base yếu (amin thơm), dễ bị thủy phân

- Nhân thơm → hấp thụ mạnh bức xạ tử ngoại

- tan trong các dd kiềm

- cho phản ứng với các TT chung của alkaloid

- thủy phân = kiềm, giải phóng amoniac

- thủy phân = acid giải phóng amin thơm bậc 1

- vô cơ hóa trog sự có mặt của chất oxy hóa

3/ iểm nghiệm

a Định tính:

- Hydrochlorothiazid dễ tan trong các dd kiềm, T/d với một số muối → muối mới ↓ hoặc dd có màu

- Hydrochlorothiazid tan trong HCL, DD cho P/ứng dương tính với TT chung của alkaloid

- Phản ứng của nhóm sulfonamide

- Đun với dd kiềm giải phóng NH3 làm xanh giấy quì đỏ

- T/d với hydroperoxyd hoặc HNO3 → ion sulfat, phát hiện ion sulfat bằng BaCl2:

- Thủy phân hydroclorothiazid giải phóng nhóm amin thơm tự do , phát hiện amin này = p/ứng tạo phẩm màu azo

- Định tính = đo phổ tử ngoại so sánh phổ chuẩn

- Thuốc qua được rau thai và sữa mẹ

c Chuyển hóa, thải trừ

- Liều cao gây ức chế enzym carbonic anhydrase (CA)

- Tăng thải trừ K+ theo 2 cơ chế :

o Thuốc ức chế CA, H+ giảm thải trừ nên K+ tăng thải

o Do ức chế tái hấp thu Na+ nên nồng độ Na+ tăng cao ở ống lượn xa, gây phản ứng bù trừ tăng thải K+

để kéo Na+ lại

- Không tăng thải trừ HCO3- → khôngnhiễm acid máu

b Tác dụng:

- Td lợi niệu trung bình, tác dụng cả trong môi trường acid và base

- Ít làm RL thành phần dịch ngoại bào

- Làm giảm tiết a.uric qua ống thận → tăng a.uric máu

- Dùng lâu: làm giảm Ca++ niệu , tăng thải trừ Mg++ → giảm Mg++ máu

- Làm hạ huyết áp trên bệnh nhân tăng HA do thải muối và ức chế tại chỗ tác dụng của các chát co mạch như Vasopressin, No-adrenalin

6/ Chỉ định

- Phù các loại bệnh về gan, thận, tim mạch và nhiễm độc thai nghén

- Tăng HA Thường phối hợp với các thuốc hạ HA khác

- Tăng Ca++ niệu ko rõ ng/ nhân → gây sỏi thận

7/ Tác dụng MM

- RL điện giải: dùng lâu gây giảm Na+, giảm K+, giảm Mg++ và tăng Ca++ máu → mệt mỏi, nhức đầu, buồn nôn, nhiễm base chuyển hóa

- RL chuyển hóa:

+ Tăng a.uric máu → làm bệnh gout nặng thêm và phát triển

+ Làm nặng thêm bệnh đái đường tụy do ư / c giải phóng Insulin và tăng bài xuất Catecholamin → tăng Glucose máu và cholesteron huyết

- Gây dị ứng

8/ Chống chỉ định

- Trạng thái giảm K+ máu trên bệnh nhân xơ gan

- Đang điều trị bằng chế phẩm Digitalis

- Bệnh nhân gout, hay suy gan, thận

10/ Bào chế : đề thi tốt nghiệp LTTH năm 2013

a) Trình bày vai trò các tá dược trong công thức viên nén sau :

Nước tinh khiết vừa đủ

b) Trình bày nhãn của lọ thuốc, mỗi lọ chứa 500g bột hydroclorothiazid

- Nêu những nội dung bắt buộc cần phải có trên nhãn

- Vẽ nhãn của lọ thuốc trên

Giải :

a Nêu vai trò các tá dược trong công thức

- Dược chất ít tan trong nước, cần sử dụng cá tá dược làm tăng độ rã và độ hòa tan

- Avicel PH 101 (cellulose vi tinh thể) : tá dược rã, độn, có khả năng chịu nén tốt, tá dược dính khô

- Lactose : tá dược độn

- Natri croscarmellose: tá dược siêu rã, rã theo cơ chế trương nở

- PVP K30: tá dược dính thân nước

- Magnesi stearat , Talc: tá dược trơn ( nghiền qua rây 180) điều hòa sự chảy

- Aerosil 200: tá dược trơn điều hòa sự chảy

- Natrilaurylsulfat: tá dược trơn, chất diện hoạt, cải thiện độ hòa tan cho dược chất

- Nước tinh khiết

b Trình bày những nội dung bắt buộc phải có trên nhãn của lọ thuốc chứa 500g bột

hydroclorothiazid

Nhãn nguyên liệu

- Tên nguyên liệu

- Khối lượng tịnh/ thể tich

- Số đăng ký (nếu có)

- Hàm lượng, nồng độ

- Số lô SX, ngày SX

- Tên và địa chỉ cơ sở sản xuất, xuất xứ

- Tiêu chuẩn của nguyên liệu

- Hạn dụng, điều kiện bảo quản

- Tên, địa chỉ cơ sở nhập khẩu

CHUYÊN ĐỀ 5 : THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT P

+ 90-95% không rõ nguyên nhân

+ 5-10%: do bệnh lý tim, thận hoặc do di truyền …

* Các cơ quan bị ảnh hưởng nhiều do THA:

- Tim: phì đại tâm thất, cơn đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim, suy tim

- Não: xuất huyết não → đột quỵ, thiếu máu não cục bộ thoáng qua

- Thận: suy thận, THA do thận

- Mắt: xuất huyết võng mạc, phù gai thị

3/ Nguyên tắc điều trị

- Điều trị sớm và lâu dài

- Đưa HA về mức tối ưu: mức thấp nhất mà b/n có thể sinh hoạt được bình thường

- Kết hợp điều trị thuốc với chế độ sinh hoạt hợp lý

- Chọn thuốc ít tác dụng phụ, phù hợp với đối tượng bệnh

- Điều trị các yếu tố nguy cơ và bệnh mắc kèm nếu có

5/ Điều trị cụ thể:

a Biện pháp không dùng thuốc:

Điều chỉnh cách sinh hoạt phù hợp với bệnh nhân:

- Ngừng hút thuốc lá

- Giảm cân nặng (nếu thừa cân)

- Hạn chế uống rượu, hạn chế ăn mặn

- Tăng hoạt động thể lực

b Biện pháp dùng thuốc: dùng thuốc hạ HA tác động vào cơ chế gây tăng HA: tăng thải ion Na + , chống co mạch….:

- Thuốc lợi tiểu → tăng thải Na+ và nước

- Thuốc chẹn β, α giao cảm và giao cảm TW → ngăn cả tác động của TK giao cảm

- Thuốc ư /c men chuyển, thuốc đối kháng thụ thể angiotensin, thuốc chẹn kênh Ca++ , thuốc giãn mạch trực tiếp → chống co mạch

II- ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM THUỐC

1/ Phân loại:

Theo cơ chế điều hòa HA, chia thành 5 nhóm:

- Nhóm 1: Thuốc lợi tiểu

- Nhóm 2: Thuốc giảm hoạt động hệ giao cảm và hủy receptor adrenergic

- Nhóm 3: Thuốc giãn mạch trực tiếp

- Nhóm 4: Thuốc chẹn kênh Ca++ tác dụng trên tim mạch

- Nhóm 5: Thuốc ức chế hệ RAA

+ Ức chế enzym chuyển dạng angiotensin (ECA – Angiotensin Coverting Enzym)

+ Ức chế receptor AT1 của angiotensin II

2/ Cơ chế điều hòa HA:

- HA phụ thuộc 2 yếu tố chính: Cung lượng tim và sức cản ngoại vi

- 2 yếu tố này lại phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác: hoạt dộng của hệ TKTW, hệ TK thự c vật của vỏ và tủy thượng thận, ADH, hệ RAA, tình trạng cơ tim

- 2 thông số của HA là tiền gánh và hậu gánh phụ thuộc vào sự co hẹp lòng mạch

→ Thuốc điều trị THA phải tác động lên các khâu của cơ chế điều hòa để làm giãn mạch, giảm lưu lượng tim → hạ HA

Sơ đồ cơ chế hình 1.5 : sgk dược lý 2 trang 55

LƯU Ý: xem thêm cơ chế tác dụng của các nhóm thuốc trong sgk dược lý 2 trang 55

+ Không tan trong nước

+ Tan trong MeOH, EtOH

+ Dễ tan trong ether, cloroform

- Hấp thụ UV mạnh, IR đặc trưng

- Nhóm Nitro thơm Ar-NO2 khử hóa tạo amin thơm → phản ứng tạo màu:

 Tính khử: làm mất màu TT có tính oxi hóa ( KMnO4 )

 Phản ứng tạo phẩm màu Nitơ:

Ar- NH2 + dd NaNO2/ HCl → Ar – [ N+ = N ] Cl ( muối diazoni) + NaCl + 2H2O

Ar – [ N+ = N ] Cl ( muối diazoni) + β – naphtol → Ar – N = N - β – naphtol ( màu đỏ)

-

3/ Kiểm nghiệm

a Định tính:

- Đo phổ hấp thụ tử ngoại

- Đo phổ hồng ngoại so sánh với phổ của chất chuẩn, SKLM

- Tạo phẩm màu nitơ: Khử hóa nhóm nitro thành amin thơm bậc I → tạo muối diazoni với HNO2, sau đó ngưng tụ với một phenol → phẩm màu nitơ (màu đỏ)

- Đạt nồng độ tối đa trong huyết tương sau 0,5 – 1 giờ

- Dạng giải phóng kéo dài đạt nồng độ tối đa sau 6 – 8 giờ

- Thải trừ chủ yếu qua thận thời gian bán thải : 16 – 18 giờ

5/ Tác dụng và cơ chế

a Tác dụng:

- Giãn mạch ngoại vi nhiều → giảm hậu gánh → hạ HA

- Không tác dụng đến nút nhĩ thất → không ảnh hưởng đến dẫn truyền TK tim, nhưng gây phản xạ giaocảm → tăng nhịp tim

- Cải thiện chức năng thận do: Tăng lượng máu vào thận Không ảnh hưởng tới hệ RAA

+ NH3

- Điều trị tăng HA

- Cơn đau thắt ngực thể ổn định và Prizmetal, thể không ổn định

- Adalat viên bọc đường 10mg, viên nén 20mg tác dụng nhanh, ngắn

- Adalat LA 30mg, Adalat LP 20mg tác dụng kéo dài, liều 20 - 60mg/ngày

10/ Bào chế : đề thi LTTH năm 2009

a) Viên nén nifedipin có công thức sau:

- Nêu vai trò các thành phần trong công thức

- Trình bày vắn tắt các bước trong quy trình bào chế

b Trình bày nội dung tờ HDSD thuốc nifedipin viên nén 10mg

+ DD PVP 10% trong ethanol 900C : tá dược dính

+ Natri croscarmellose, natri starch glycobat: tá dược siêu rã

+ Magnesi stearat , Talc , Aerosil: tá dược độn, trơn chống dính, điều hòa sự chảy

- Trình bày vắn tắt các bước trong quy trình bào chế

+ Nghiền và rây nguyên liệu

+ Trộn bột kép tinh bột, nifedipin, lactose, natri starch glycobat theo nguyên tắc đồng lượng

+ Nhào ẩm với dd PVP

+ Xát hạt qua rây (0,6 – 0,8 mm) có thể dùng pp thủ công hoặc thiết bị phù hợp

+ Sấy cốm tới độ ẩm thích hợp ( 2- 3%)

+ Sửa cốm qua rây

+ Trộn tá dược trơn, natri croscarmellose ( đã rây qua rây 180 hoặc 125)

+ Dập viên, đóng gói

b Trình bày nội dung tờ HDSD thuốc nifedipin viên nén 10mg ( phần Pháp chế dược)

- tên thuốc : tên quốc tế, tên biệt ược nếu có

- công thức 1 viên nifedipin 10mg ( trong công thức phải ghi hàm lượng nifedipin và hàm lượng tá dược)

- Dạng bào chế: viên nén

- Quy cách đóng gói: (ví dụ hộp 10 vỉ x 10 viên nén)

- Chỉ định

- Điều kiện bảo quản ( bào quản ở nhiệt độ phòng 250C)

- Tên, địa chỉ cơ sở SX, điện thoại, Fax, e-mail nếu có

2 CAPTOPRIL

(Thuốc ức chế enzym chuyển dạng angiotensin – ECA)

N COOH

CO C CH2SH

CH3

H

Tên khoa học: Acid 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl) pyrolidin-2-carboxylic

Biệt dƣợc: Acepril, Capoten, Lopril

1/ Nguồn gốc Tổng hợp hóa học

2/ Tính chất

- Bột kết tinh màu trắng ngà., biến màu trong không khí, ánh sáng

- Độ tan: + Dễ tan trong nước, MeOH, methylenclorid

+ tan trong dung dịch NaOH loãng

- Đo phổ hồng ngoại so sánh với phổ của chất chuẩn, S LM

- Phản ứng của N bậc 3: có tính base yếu: Dd cho kết tủa với các thuốc thử chung của alkaloid

- Phản ứng của nhóm thiol : R- SH: tính khử: -> dễ bị oxh -> chức acid –SO3H làm mất màu iod

T/dụng với TT Natri Nitro prussiat → tím đậm

T/dụng với TT Fehling → ↓ đỏ gạch

T/dụng với AgNO3 → ↓ trắng

- Tính acid: tạo muối tan trong dd kiềm, tác dụng với muối tạo muối mới (có thể tạo tủa hay màu)

Định lƣợng:

- PP đo quang hoặc HPLC ( hỏi lại thầy ??????? )

- Bằng phép do iod: dd chuẩn độ Iod 0,05M, chỉ thị đo điện thế

4/ Dƣợc động học

a Hấp thu:

- Hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, thức ăn làm chậm hấp thu

- SKD 75%, xuất hiện tác dụng sau 1h, kéo dài td 6-8h

- Thuốc qua được nhau thai và sữa mẹ

b Chuyển hóa, thải trừ:

- Không chuyển hóa qua gan lần đầu

- Thải trừ qua thận ở dạng đã chuyển hóa khoảng 40-45% T1/2 = 4h

- Không tác dụng trực tiếp trên nút xoang , không thay đổi nhịp tim

- Giảm sự phì đại và xơ hóa tâm thất, vách lên thất

* Trên thận:

- Tăng thải Na+, giữ K+ do làm giảm tác dụng của aldosteron → hạ huyết áp

- Tăng thải a uric

- Tăng tuần hoàn đến thận → tăng sức lọc cầu thận

* Chuyển hóa:

- Tăng nhạy cảm với Insulin và Tăng hấp thu glucose

b Cơ chế:

- ECA có nhiều trong huyết tương và các mô như thành mạch, tim, thận, tuyến thượng thận, não

- ECA xúc tác cho quá trình tạo angiotensin II là chất có t/dụng gây co mạch, tăng giữ Na+ và làm giáng hóa Bradykinin → tăng huýêt áp Khi dùng Thuốc ức chế ECA, angiotensin II ko được hình thành và Bradykinin bị ngăn giáng hóa → giãn mạch, tăng thải Na+ làm hạ HA

6/ Chỉ định

- Điều trị tăng huyết áp do tổn thương thận, do tiểu đường

- Điều trị suy tim xung huyết mạn tính do thuốc làm giảm tiền gánh và hậu gánh

- Dùng sau nhồi máu cơ tim

7/ Tác dụng MM

- Hạ HA hay gặp ở liều đầu tiên

- Ho khan do tích lũy Bradykinin và Prostaglandin trong phổi

- Tăng K+ máu khi chức năng thận kém, hoặc dùng phối hợp với thuốc lợi niệu giữ K+, NSAID, ưc chế β adrenergic

- Suy thận cấp hay gặp ở bệnh nhân hẹp động mạch thận

- Dị ứng , phát ban, sốt, albumin niệu…

- Phù mạch thần kinh do thoát nước qua mao mạch Phù niêm mạc nũi, họng, thanh quản…

- Thay đổi vị giác

8/ Chống chỉ định

- Mẫn cảm với thuốc - PNCT và cho con bú

- Thận trọng với người suy thận - Thận trọng với người suy thận

- Hẹp động mạch thận - Hạ HA

9/ Chế phẩm và liều dùng

- Viên nén 25mg và 50mg

- Liều THA: 25-50mg x 2-3 lần / ngày

- Liều suy tim: khởi đầu 6,25mg/lần ; duy trì 50mg x 3 lần / ngày

10/ bào chế - Pháp chế: ????

Chuyên đề 6: THUỐC CHỐNG VIÊM NSAIDs VÀ DƯỢC LIỆU CHỮA

THẤP HỚP

I ĐẠI CƯƠNG VỀ THUỐC:

1 Tác dụng và cơ chế:

- Tác dụng hạ sốt: Cơ chế hạ sốt: chất gây sốt ngoại lai kích thích bạch cầu sản xuất chất gây sốt nội

tại, hoạt hóa prostaglandin synthetase làm tăng tổng hợp PGE1 và PGE2 từ acid arachidonic ở vùng dưới đồi gây mất cân bằng cơ chế điều nhiệt gây nên sốt Thuốc ức chế Prostaglandin synthetase, làm giảm tổng hợp PGE1 và PGE2, ức chế quá trình sinh nhiệt, tăng cường quá trình thải nhiệt, làm hạ sốt

+ Tác dụng hạ sốt: thuốc hạ sốt do bất kỳ nguyên nhân nào và chỉ có tác dụng điều trị triệu chứng, không

hạ thân nhiệt ở người không sốt

- Tác dụng giảm đau: Cơ chế giảm đau: thuốc giảm tổng hợp PGE2, làm giảm tính cảm thụ của ngọn

dây thần kinh cảm giác với các chất gây đau của phản ứng viêm như bradykinin, serotonin

+ Tác dụng giảm đau: giảm đau từ nhẹ đến vừa, giảm đau ngoại vi, tác dụng tốt với các loại đau do viêm Khác với nhóm opiat, thuốc nhóm này không có tác dụng giảm đau mạnh, không giảm đau sâu trong nội

tạng, không gây ức chế hô hấp, không gây lệ thuộc thuốc khi dùng kéo dài

- Tác dụng chống viêm: Cơ chế chống viêm: thuốc ức chế enzym cyclooxygenase (COX), ngăn cản

tổng hợp prostaglandin là chất trung gian hóa học gây viêm, làm giảm quá trình viêm

+ Có 2 loại COX: COX-1 cần cho tác dụng sinh lý của một số cơ quan (dạ dày, tiểu cầu, thận…); COX-2

có vai trò tạo PG gây viêm Một số thuốc ức chế chọn lọc COX-2 ít ảnh hưởng tới chức năng sinh lý bình thường, giảm tác dụng không mong muốn

2 Tác dụng MM:

- Trên tiêu hóa: kích ứng, đau thượng vị, nặng hơn là loét dạ dày tá tràng, xuất huyết tiêu hóa…

- Trên máu: kéo dài thời gian đông máu, mất máu không nhìn thấy qua - phân, tăng nguy cơ chảy máu

- Trên thận: giảm lưu lượng qua thận, giảm sức lọc cầu thận, nguy cơ ứ nước, tăng kali máu và viêm

thận kẽ

- Trên hô hấp: gây cơn hen giả trên người không bị hen hoặc làm tăng cơn hen ở người hen phế quản

- Các tác dụng không mong muốn khác: mẫn cảm, độc với gan, dị tật thai nhi (nếu dùng thuốc trong 3

tháng đầu), kéo dài thời kỳ mang thai và chuyển dạ, xuất huyết khi sinh…

3 CĐ: - Giảm đau ở mức độ nhẹ và trung bình, nhất là đau do viêm

- Hạ sốt do mọi nguyên nhân gây sốt

Tên khoa học: Acid – 2- (4- isobutylphenyl) propionic

Biệt dược: Mofen, Femafen, Ibulgan…

1/ Nguồn gốc Tổng hợp hóa học: điều chế từ acid phenyl propionic

2/ Tính chất

- Bột kết tinh trắng hoặc tinh thể không màu

- Độ tan: + Không tan trong nước, tan trong dung dịch kiềm và carbonat kiềm

+ Dễ tan trong aceton, ether, MeOH, cloroform

- Tn / c = 75-78oC

- Hấp thụ UV, IR đặc trưng, có góc quay cực riêng

- Phản ứng của nhóm phenyl

+ Nitro hóa: tác dụng với HNO3 → dẫn chất màu vàng

+ Phản ứng với TT Marki HCHO/H2SO4 → màu Đỏ

- Tính acid

3/ iểm nghiệm

a Định tính:

- Đo Tn / c so với chất chuẩn

- Đo phổ hấp thụ tử ngoại, đo góc quay cực

- Đo phổ hồng ngoại so sánh với phổ của chất chuẩn, S LM

- Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, sau 2h đạt Cmax

- Thuốc liên kết với protein huyết tương rất cao 99%

- Thải trừ qua nước tiểu

5/ Tác dụng, cơ chế

a Tác dụng: hạ sốt, giảm đau, chống viêm

- Hạ sốt kém → không dùng làm thuốc hạ sốt đơn thuần

- T/d chống viêm, giảm đau mạnh

- Chống kết tập tiểu cầu yếu hơn Aspirin

b Cơ chế: xem phần đại cương

6/ Chỉ định

- Giảm đau nhẹ và vừa như thống kinh nhức đầu, đau răng

- Điều trị viêm khớp dạng thấp, viêm khớp, viêm cơ…

7/ Tác dụng MM

- Buồn nôn nóng rát dạ dày Kéo dài thời gian chảy máu, phát ban, chóng mặt

- Mẫn cảm chéo với Aspirin → ko dùng khi bệnh nhân dị ứng với aspirin

- Giảm bạch cầu hạt, suy thận cấp, viêm thận kẽ

8/ Chế phẩm, liều dùng

- Chế phẩm: viên nén, viên nang 100-400mg; đạn 500mg; dạng gel 5%

- Liều: người lớn 1,2 – 1,8g / 24h ; trẻ em 20mg /kg / 24h

2 DICLOFENAC

Tên khoa học: 2- (2,6 – dicloroanilino) phenylacetat natri

Biệt dƣợc: Voltaren, Difenac, Volfenac, cataflam

b Hóa tính: diclofenac dễ bị oxy hóa do nhóm amin thơm và hóa tính của muối Natri

- Chế phẩm / MeOH + HNO3 đặc → có màu đỏ nâu

- Chế phẩm / EtOH cho Phản ứng với Kalifericyanid, FeCl3 và HCl →↓màu xanh

- Cho Phản ứng của Na+ tác dụng với TT Streng cho kết tủa vàng

- P/ứng của ion Cl-: T/dụng với AgNO3 → ↓ trắng

b Định lượng:

- PP acid môi trường khan: Hòa tan / CH3COOH; ĐL = dung dịch acid mạnh HClO4; Xác định điểm tương đương = pp đo thế hoặc chỉ thị màu

- Dạng acid: ĐL = dd KOH/MeOH dung môi là cloroform

- pp đo quang (pp đo phổ hấp thụ tử ngoại)

4/ Dược động học

- Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, thức ăn làm chậm hấp thu Đạt Cmax sau uống 2 – 3 giờ

- Phân bố: liên kết với protein huyết tương 99%

- Chuyển hóa: qua gan lần đầu → SKD còn 50%

- Thải trừ: qua nước tiểu (65% ), T1/2 = 1,5h

5/ Chỉ định

- Điều trị các cơn đau cấp: đau TK, đau sỏi thận, đau bụng kinh, đau dây thần kinh

- Điều trị viêm khớp, thoái hóa khớp cấp và mãn

6/ Tác dụng MM

Tương tự thuốc chống viêm khác:buồn nôn,nóng rát dạ dày, gây mất bạch cầu hạt

7/ Chế phẩm, liều dùng

- Chế phẩm: + Viên nén 25, 50, 100mg (dạng bao bao tan / ruột), dạng gel dùng ngoài

+ Viên đạn 25 và 100mg, ống tiêm 75mg / 2ml, thuốc nhỏ mắt 1%

- Liều dùng: đau cấp tính: uống 50mg x 3 lần / 24h; hoặc sáng uống 50mg, tối đặt 1 viên đạn Liều duy trì: 75-100mg / 24h hoặc tối đặt 1 viên đạn

Chuyên đề 7: THUỐC KHÁNG HISTAMIN

I- ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH:

1/ Định nghĩa: Dị ứng là tình trạng bệnh lý của phản ứng miễn dịch với dị nguyên, gây ra tổn thương tổ

chức và rối loạn chức năng các cơ quan

2/ Nguyên nhân

- Bụi: nhà, giá sách, quần áo, đường phố…

- Tế bào biểu bì, vảy, da lông súc vật

- Có tiếp xúc với dị nguyên

- Biểu hiện rất đa dạng, ở nhiều cơ quan khác nhau

- Xuất hiện từng đợt, xen kẽ với lúc hoàn toàn bình thường

- Triệu chứng xuất hiện và thoái lui hoàn toàn đột ngột

- Có liên quan đến tiền sử dị ứng

b Các thể dị ứng thường gặp:

-Mày đay: sẩn màu hồng, xung quanh có viền đỏ, hình tròn hay bầu dục

- Viêm mũi, viêm xoang dị ứng: hắt hơi, sổ mũi nhiều, nếu bội nhiễm thì nuớc mũi đục, có mủ

- Hen phế quản thường xẩy ra ngay sau khi tiếp xúc với dị nguyên

- RLTH do di ứng với thức ăn

- Chàm: hay gặp ở trẻ em

- Nặng: Shock phản vệ → tử vong nếu không cấp cứu kịp thời

4/ Cơ chế dị ứng có 3 giai đoạn:

a Giai đọan mẫn cảm: Dị nguyên xâm nhập cơ thể lần đầu → kích thích cơ thể sinh kháng thể dị ứng IgE

b Giai đoạn sinh hóa bệnh:

- Dị nguyên xâm nhập lại vào cơ thể

- Dị nguyên + IgE trong màng tế bào mast → phá vỡ tế bào mast → giải phóng chất trung gian hóa học: Histamin, serotonin…

c Giai đoạn sinh lý bệnh:

- Các chất trung gian hoá học được giải phóng, tác động lên cơ quan → gây rối loạn chức năng hoặc tổn thương tổ chức → bệnh lý:

+ Rôí loạn vận mạch

+ Co thắt cơ trơn các tạng

+ Giãn mạch, tăng tính thấm mao mạch…

5/ Điều trị

a Nguyên tắc 1: Loại trừ tác động của dị nguyên

+ Tránh tiếp xúc với dị nguyên

+ Giải mẫn cảm đặc hiệu: Đưa dị nguyên vào cơ thể nhiều lần với liều nhỏ và tăng dần → hình thành kháng thể bao vây IgG → ngăn cản dị nguyên kết hợp với IgE → không phát sinh dị ứng

b Nguyên tắc 2: Điều trị triệu chứng

+ Thuốc kháng H1 : giảm sự giải phóng chất trung gian hóa học

+ Corticoid: chống viêm

+ Theophylin và thuốc kích thích β giao cảm: giảm khó thở, co thắt phế quản

II- ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM THUỐC:

- Histamin là chất nội sinh, được tạo thành từ Histidin

- Trong cơ thể tồn tại ở 2 dạng: dạng tự do có hoạt tính và dạng liên hợp ko có hoạt tính Dạng liên hợp được dự trữ trong dưỡng bào

- Dị nguyên làm cho histamin liên hợp giải phóng ra các chất trung gian hóa học và histamin tự do → gây

ra các biểu hiện dị ứng như :

+ Trên mạch: giãn mạch, tăng tính thấm thành mạch → phù nề, xung huyết

+ Trên cơ trơn: tăng co bóp cơ trơn khí quản, ống tiêu hóa, tiết niệu, sinh dục

+ Trên tuyến ngoại tiết: tăng tiết dịch nước bọt, dịch dạ dầy…

+ Trên TKTW: kích thích gây bồn chồn, khó ngủ, co giật ở TE

+ Dẫn chất Ethanolamin (X là > C–O-): diphenhydramin, dimenhydrinat

+ Ethylendiamin (X là N và – C – C -): mepramin, methapyrilen

+Alkylamin(X là C): chlopheniramin, phenyramin

+ Piperazin (X là >N- và – C – C – N<): cyclizin, Cinarizin

+ Phenothiazin(X là N): promethazin, propiomazin

- Thế hệ II: gồm 3 nhóm:

+ Alkylamin: Acryvastin + Piperazin: Cetirizin + Piperidin:Astemizol, loratadin

c Cơ chế: Các thuốc kháng H1 đối kháng cạnh tranh với Histamin tại receptor H1 tại tế bào đích → ngăn chặn được tác dụng của Histamin lên tế bào đích

d Tác dụng:

- Trên mạch và HA:

+ Làm mất tác dụng giãn mạch và tăng tính thấm thành mạch của Histain

+ Làm giảm hoặc mất các P/ư viêm, dị ứng, giảm phù, giảm ngứa

- Trên cơ trơn:

+ giảm co thắt cơ trơn đường tiêu hóa → giảm đau bụng do dị ứng

+ tác dụng ko triệt để trên cơ trơn phế quản → không dùng để cắt cơn hen

- Trên tuyến ngoại tiết: ức chế sự bài tiết nước bọt và nước mắt do histamin

- Trên TKTW:

+ Kháng H1 thế hệ 1 ( TH1 ) có tác dụng ức chế TKTW → an thần, gây ngủ

+ Kích thích thần kinh → bồn chồn, khó ngủ; gặp ở trẻ em → dễ bị co giật

+ Giảm sự tỉnh táo, chậm chạp, mơ màng

- Kháng cholinergic: TH1 có tác dụng này → làm thuốc chống nôn, say tàu xe

- Một số thuốc TH1 như Prometazin có tác dụng gây tê tại chỗ

e Liên quan cấu trúc tác dụng:

X = C là C* đồng phân d có hoạt tính đồng phân L hầu như ko có tác dụng

C2 = C* : Đồng phân L tác dụng mạnh hơn đồng phân d

Halogen gắn vào nhân thơm ( vị trí para) làm tăng hoạt tính

f Chỉ định:

- Chống dị ứng: viêm mũi dị ứng, nổi mề đay, ngứa do dị ứng

- Chống say tàu xe: Cinarzin, Dimehydrinat, Promethazin

- Hôi chứng Meinère

- Nôn và buồn nôn trong thai nghén: Promethazin

- Phối hợp để điều trị ho

f Tác dụng MM:

- An thần, gây ngủ ( Thế hệ 1) → không dùng cho người lái tàu xe, vận hành máy móc

- TH1 làm tăng tác dụng của rượu và thuố ưc chế TKTW → chóng mặt, mệt mỏi

- Trên tiêu hóa: ăn không ngon, nôn, buồn nôn (Thế hệ 1)

- Kháng cholinergic → khô miệng, khô mũi họng (Thế hệ 1 )

g Chống chỉ định:

- Mẫn cảm với thuốc; - Người có thai và cho con bú.- Nhược cơ, Glocom, u xơ tiền liệt tuyến, tăng nhãn

áp

h Tương tác thuốc:

- Tăng tác dụng ức chế TKTW của thuốc an thần, gây ngủ, rượu

- Tăng tác dụng của thuốc kháng cholinergic

- Terphenadin phối hợp với Macrolid hoặc Ketoconazon → dễ có nguy cơ loạn nhịp thất, xoắn đỉnh

Tên khoa học: 3-(4-clorphenyl) -3-(2-pyridyl) propyldimethylamin hydromaleat

Biệt dƣợc: Trimeton Allersan, Allergy, Clorphenan…

1/ Nguồn gốc: Tổng hợp : Ngưng tụ 3-(4-clorphenyl) -3-(2-pyridyl) – 1-cloro – propan với

dymethylamin, có mặt sodamid, được clopheniramin base Tạo muối maleat = tác dụng đồng phân tử với acid maleic

- Bột tinh thể trắng, không mùi

- Độ tan: + Tan trong nước và dung dịch nước có pH 4-5

+ Tan ít trong ether, benzen

- Hấp thụ UV, IR, α0=0

b) Hóa tính : - Phản ứng của N bậc 3; Phản ứng của ion Cl- ; Phản ứng của nhóm maleic

+ Kiềm hóa dd chế phẩm bằng NaOH để chiết bỏ Clorpheniramin

+ 1 phần dịch còn lại, thêm dd resorsinol / H2SO4 đặc cách thủy 15’ Không có màu

+ 1 phần dịch + dd Br2 đun cách thủy đến sôi, để nguội; thêm dung dịch

resorsinol /H2SO4 đặc cách thủy 15’ xuất hiện màu xanh lam

- Tạo tủa clopheniramin picrat → đo Tn / c = 196 – 200oC

- Đo độ chảy của chế phẩm: Tn / c = 132 – 136oC

- Phản ứng với thuốc thử chung của alcaloid

- Phản ứng với AgNO3 tạo kết tủa trắng

b Định lượng:

- = pp đo acid trong môi trường a acetic khan, dd chuẩn HClO4 0,1N ; chỉ thị đo điện thế

- = pp đo quang

4/ Chỉ định

- Dị ứng đường hô hấp trên: viêm mũi dị ứng, sổ mũi theo mùa

- Dị ứng ngoài da: mề đay, mẩn ngứa…

- Phối hợp Adrenalin để điều trị shock phản vệ

- Phối hợp với thuốc giảm ho, giảmđau, hạ nhiệt, thuốc điều trị hen

- Bột tinh thể trắng, không mùi Tan trong nước

- Hấp thụ UV, IR đặc trưng, có góc quay cực riêng

b) Hóa tính : tính chất của N bậc 3 yếu, của nhân thơm, ion Cl-

-Với TT chung của alcaloid

- Nhân thơm : Với HNO3  màu đỏ

-Vô cơ hóa, phản ứng của Cl- : + AgNO3  tủa trắng

-Với FeCl3  màu đỏ hồng

b Định lượng:

- = pp đo acid trong môi trường a acetic khan, dd chuẩn HClO4 0,1N ; chỉ thị đo điện thế

- = pp đo quang

4/ Chỉ định

- Dị ứng đường hô hấp trên: viêm mũi dị ứng, sổ mũi theo mùa

- Dị ứng ngoài da: mề đay, mẩn ngứa…

- Phối hợp Adrenalin để điều trị shock phản vệ

- Phối hợp với thuốc giảm ho, giảm đau, hạ nhiệt, thuốc điều trị hen

- Không ức chế TKTW  ít gây buồn ngủ

Hay gặp nhất là hiện tượng ngủ gà Tỉ lệ gây nên phụ thuộc vào liều dùng

Ngoài ra thuốc còn gây mệt mỏi, khô miệng, viêm họng, chóng mặt, nhức đầu, buồn nôn

CHUYÊN ĐỀ 8: AN THẦN DẪN CHẤT BENZODIAZEPIN VÀ DL CÓ

TD AN THẦN

I/ ĐẠI CƯƠNG NHÓM THUỐC:

hái niệm: Thuốc an thần gây ngủ là thuốc ư/c TKTW Thuốc an thần có tác dụng giảm lo lắng bồn

chồn Thuốc ngủ td tạo ra trạng thái buồn ngủ và duy trì giấc ngủ tương tự giấc ngủ sinh lý

A – Nhóm dẫn chất BENZODIAZEPIN

1 Cấu trúc: Là dẫn chất 1,4 – benzodiazepin

2 Phân loại:

- Thuốc td kéo dài: Clorazepat, diazepam…

- Thuốc td nhanh: Lorazepam, Temazepam…

3 DĐH: Hấp thu: cả đường uống và đường tiêm

- Liên kết với protein huyết tương từ 70 – 99%; phân bố vào hầu hết các dịch cơ thể, rau thai sữa mẹ

- Chuyển hóa qua enzym gan

- Thgian bán thải: khác nhau tùy thuốc,

VD: T1/2 ngắn: Triazolam 2-3h ; T1/2 trung bình: alprazolam 12-15h; T1/2 dài: Diazepam 20-80h

4 Tác dụng, cơ chế:

* Tdụng chung: - An thần, gây ngủ

- Chống co giật, giãn cơ, giãn mạch, hạ HA nhẹ, chống loạn nhịp

* Cơ chế: - Receptor of Benzodiazepin có nhiều ở võ não, hệ lymbic & não giữa -> các receptor này là 1

fần of fức hợp GABA – kênh Cl-

- Bình thường khi chưa dùng benzodiazepin (BZD), các receptor của nó bị protein nội sinh (BZD nội sinh) chiếm giữ, khi đó GABA cũng ko gắn vào receptor GABA hoàn toàn, kênh Cl- đóng Khi đó BZD, do có ái lực với GABA mạnh hơn nên đã đẩy protein và chiếm chỗ, đồng thời tạo thuận lợi để GABA gắn được vào receptor GABA làm kênh Cl- mở ra, Cl- vào tế bào gây tăng lưu cực làm tăng ức chế TKTW BZD chủ yếu làm tăng tần suất mở kênh Cl- qua trung gian GABA

- Benzodiazepin tạo thuận lợi để GABA gắn được vào Receptor & gây ức chế TKTƯ

5 Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng: Dẫn chất 5- phenyl – 1,4 – benzodiazepin

* Ở vị trí C 7 : - Nếu R 2 là nhóm hút điện tử (Cl, Br, NO 2 ) → tăng hoạt tính của thuốc; sự hút điện tử càng mạnh → hoạt tính càng tăng

- Nếu R 2 là những nhóm giải phóng điện tử or những nhóm lớn → giảm hoạt tính

* Ở vị trí C 5 : - Gốc phenyl ở vị trí này làm tăng tác dụng của dẫn chất: ở vị trí ortho (2 ’ , 6 ’ ) là nhóm hút

điện tử → tăng tác dụng; ở vị trí para → giảm tác dụng

6 CĐ: Lo âu, căng thẳng; Các trạng thái mất ngủ nặng; Động kinh cơn nhỏ; Tiền mê; Các bệnh co

cứng

7 CCĐ: Nhược cơ; Suy hô hấp; Suy gan, thận nặng

8 TTT: Với các thuốc ức chế TKTƯ -> Hiệp đồng

- Với các thuốc ức chế or cảm ứng enzym Cyt P 450 -> tăng or giảm nồng độ benzodiazepin

VD: Cimetidin ứ/c chuyển hóa benzodiazepin → ↑ td và dễ gây ngộ độc; Rifampicin gây cảm ứng enzym

→ ↓ tác dụng của benzodiazepin

9 Tdkmm & độc tính: - Buồn ngủ, chóng mặt, lú lẫn, hay quên

- Độc tính cấp (quá liều) Độc tính mãn (kéo dài): lệ thuộc thuốc

B – NHÓM DẪN CHẤT BARBITURAT

1 Công thức chung :

2 Phân loại : Dựa vào thời gian tác dụng, chia thành 4Dựa

vào thời gian tác dụng, chia thành 4 nhóm :

- Tác dụng dài: 8 – 12h : Phenobarbital, barbital,

- An thần gây ngủ: barbital, pentobarbital

- An thần gây ngủ kèm giãn cơ vân : Phenobarbital, secobarbital

4 Cơ chế tác dụng chung: ức chế TKTW = cách tạo thuận lợi cho acid gama-amino-butyric (GABA)

gắn vào receptor GABA làm kênh Cl- mở ra, Cl- vào tế bào gây tăng lưu cực làm tăng ức chế TKTW

5 Chỉ định chung: An thần, gây ngủ, tiền mê, chống động kinh, chống co giật

II - Thuốc cụ thể: DIAZEPAM, PHENOBARBITAL

NH CO

CH2Ether

H

H N

N N

- Độ tan: + Dễ tan trong các dung môi hữu cơ

+ Khó tan trong nước

- Phản ứng của nhóm phenyl :

+ Nitro hóa: tác dụng với HNO3 → dẫn chất màu vàng

+ Phản ứng với TT Marki HCHO/H2SO4 → Đỏ

- Phản ứng của ion Cl- : vô cơ hóa rồi cho phản ứng với AgNO3

Hấp thu: cả đường uống và đường tiêm, đạt Cmax sau 1 – 2h

- Liên kết với protein huyết tương từ 70 – 99%; phân bố vào hầu hết các dịch cơ thể, rau thai sữa mẹ

- Chuyển hóa qua enzym gan

- Thgian bán thải: T1/2 dài: Diazepam 20-80h

5 Tác dụng :

- Trên TKTW : ức chế TKTW nên có t/dụng an thần, gây ngủ

+ An thần , giảm kích thích, căng thẳng, lo lắng, hồi hộp

+ Gây ngủ

+ Chống co giật, động kinh

- Giãn cơ: tác dụng giãn cơ vân và cơ trơn ngay cả liều an thần

- Tác dụng khác: Giãn mạch, hạ HA nhẹ

6 Cơ chế tác dụng: (như phần đại cương)

Receptor of Benzodiazepin có nhiều ở võ não, hệ lymbic & não giữa -> các receptor này là 1 fần of fức hợp GABA – kênh Cl-

- Bình thường khi chưa dùng benzodiazepin (BZD), các receptor của nó bị protein nội sinh (BZD nội sinh) chiếm giữ, khi đó GABA cũng ko gắn vào receptor GABA hoàn toàn, kênh Cl- đóng Khi đó BZD, do có ái lực với GABA mạnh hơn nên đã đẩy protein và chiếm chỗ, đồng thời tạo thuận lợi để GABA gắn được vào receptor GABA làm kênh Cl- mở ra, Cl- vào tế bào gây tăng lưu cực làm tăng ức chế TKTW BZD chủ yếu làm tăng tần suất mở kênh Cl- qua trung gian GABA

- Benzodiazepin tạo thuận lợi để GABA gắn được vào Receptor & gây ức chế TKTƯ

7 chỉ định: Lo âu, căng thẳng; Các trạng thái mất ngủ nặng; Động kinh cơn nhỏ; Tiền mê; Các bệnh co

cứng

8 CCĐ: Nhược cơ; Suy hô hấp; Suy gan, thận nặng

9 TTT: Với các thuốc ức chế TKTƯ -> Hiệp đồng

- Với các thuốc ức chế or cảm ứng enzym Cyt P 450 -> tăng or giảm nồng độ benzodiazepin

10 Chế phẩm, liều dùng

- Viên nén, viên nang 2, 5, 10 mg

- Ống tiêm 10mg/ 2ml, thuốc đạn 5, 10mg, siro 2mg/ 5ml

- Liều dùng: Người lớn 5-10mg/lần x 1 – 4 lần/24h tùy chỉ định; Giảm liều với trẻ em

2 PHENOBARBITAL

1 Công thức :

Tên khoa học : 5-ethyl-5-phenyl-1H,3H,5H-pyrimidin – 2,4,6 triol

Tên khác : Phenobarbitone, phenemalum

2 Tính chất

- Bột kết tinh màu trắng, ko mùi, vị đắng, bền trong không khí

- Khó tan trong nước, tan trong ethanol và 1 số dung môi hữu cơ, tan trong

+ Các phản ứng chung của Barbiturat

o T/d với NaOH ( đun nóng) → NH3 ↑

o T/d với NaOH ( loảng) → Muối Na+ ↓ trắng keo Phức màu tím

+ Phản ứng của nhóm phenyl

Nitro hóa: tác dụng với HNO3 → dẫn chất màu vàng

Phản ứng với TT Marki HCHO/H2SO4 → Đỏ

+ Co2+

AgNO 3

+ Phản ứng của N bậc 2: t/dụng với dd NaNO2/ HCl → hợp chất N-Nitroso amin có màu vàng

3 Định lượng : pp A hoặc B

a Phương pháp A: Đo kiềm/ mt khan (trực tiếp)

- Hòa tan / DMF (dimethyl formamid)

- ĐL = dung dịch kiềm LiOCH3 , NaOCH3

- Xác định điểm tương đương = pp đo thế hoặc chỉ thị màu

b Phương pháp B: Thêm AgNO3 dư trong dung môi pyridine Chuẩn độ pyridinium nitrat tạo thành = NaOC2H5 0,1N

Ngoài ra còn có thể định lượng = pp đo quang

+ Gây ngủ (liều trung bình): tạo giấc ngủ tương tự giấc ngủ sinh lý nhưng có nhiều giấc mơ

+ Chống động kinh: (liều trung bình hoặc liều cao) thuốc có tác dụng chống động kinh cơn lớn và động kinh cục bộ

- Tác dụng trên các cơ quan :

+ Liều ĐT : giảm nhẹ hoạt động của các cơ quan

+ Liều cao: ức chế tuần hoàn, hô hấp, giãn cơ trơn Giảm chuyển hóa,giảm thân nhiệt, giảm bài niệu

- Ngoài ra còn cóa t/dụng làm giảm tác dụng thuôc kích thích TKTƯ, tăng tác dụng thuôc ức chê TKTƯ

- Cơ chế : ức chế TKTW = cách tạo thuận lợi cho acid gama-amino-butyric (GABA) gắn vào receptor GABA làm kênh Cl- mở ra, Cl- vào tế bào gây tăng lưu cực làm tăng ức chế TKTW

Ngoài ra, Phenobarbital còn tăng cường chất dẫn truyền ức chế glycin hoặc (-) chất dẫn truyền kích thích là acid glutamic, ở nồng độ cao (-) kênh Na+

5 Dược động học:

- hấp thu tốt qua đường tiêu hóa Có thể tiêm tĩnh mạch nếu cần, ko tiêm bắp, tiêm dưới da vì gây đau và

dễ gây hoại tử nơi tiêm

- Sau khi uống 60 phút xuất hiện t/dụng, duy trì được 8 – 12h

- liên kết với protein huyết tương khoảng 50%, phân bố rộng ở các mô, não, qua được nhau thai, sữ mẹ

- chuyển hóa ở gan tạo chất chuyển hóa ko hoạt tính

- thải trừ qua nước tiểu

- tăng bilirubin huyết, vàng da ở trẻ sơ sinh

- phối hợp với các thuốc khác điều trị côn đau thắt ngực, đau nữa đầu, nhồi máu não…

7 Tác dụng MM:

- buồn ngủ, ngủ gà, chóng mặt, mất điều hòa động tác,

- Rối loạn chuyển hóa porphyrin, dị ứng, giảm hồng cầu…

8 Chống chỉ định: suy hô hấp, suy gan nặng, Rối loạn chuyển hóa porphyrin

9 Tương tác thuốc:

- phenobarbital là chất gây cảm ứng mạnh các enzym chuyển hóa thuốc ở CYP450 vì vậy làm giảm hoặc mất tác dụng của nhiều thuốc phối hợp: thuốc chống đông máu dẫn xuất coumarin, sulfamid chống tiểu đường, corticoid

- các thuốc làm tăng tác dụng của phenobarbital : thuốc an TK, thuốc ức chế TK…

10 Chế phẩm, liều dùng: chế phẩm Gardenal, viên nén 15,50 và 100mg dạng tiêm ống 1ml chứa 200mg Liều dùng: an thần : 30 -120mg/24h; gây ngủ : 100 – 320mg trước khi ngủ; chống co giật: 100 – 300mg/24h chia 2 – 3 lần

* Dựa vào vị trí tác dụng: chia làm 2 nhóm

+ Thuốc trị nấm bề mặt: Ketoconazol, Clotrimazol, Miconazol, Griseofulvin, Nystatin…

+ Thuốc trị nấm nội tạng: Amphotericin B, Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol

* Dựa vào cẩu trúc hóa học: chia thành 5 nhóm

+ Nhóm Polyen: Amphotericin B, Nystatin, Natamycin

+ Nhóm Griseofulvin: Griseofulvin

+ Nhóm Flucytosin: Flucytosin

+ Nhóm Azol: Ketocnazol, Clotrimazol, Fluconazol…

+ Các thuốc khác: Naftilin, Haloprogin, a Benzoic, a Salicylic

- Bột kết tinh trắng, hoặc hầu như trắng

- Độ tan: + Khó tan trong nước và ethanol

- Hấp thu: Tốt qua đường tiêu hóa, ko bị ảnh hưởng bởi thức ăn và pH dịch dạ dày

- Phân bố:ở hầu hết các dịch trong cơ thể kể cả dịch não tủy

- Chuyển hóa, thải trừ: Chuyển hóa ở gan

- Thải trừ qua nước tiểu, T1/2 = 25 – 30h

5/ Tác dụng: có t/dụng tốt với hầu hết các hủng nấm candida, kể cả nhiễm nấm ở giai đoạn cuối của

bệnh nhân AIDS đã kháng thuốc

6/ Chỉ định

- nhiễm nấm màng não do Cryptococus

- Nhiễm nấm candida thực quản ở bệnh nhân AIDS

7/ Tác dụng KMM: Buồn nôn, nôn, đau bụng tiêu chảy, ban da và tăng enzym gan

8/ Tương tác thuốc: làm tăng nồng độ phenytoin trong máu nên làm tăng độc tính của phenytoin

9/ Chế phẩm, liều dùng

- Viên nén 200mg, hỗn dịch 100mg/ 5ml, kem bôi 2%, dầu gội 2%

- Liều dùng:

Trị nấm đường tiêu hóa: 50mg/lần/24h trong 1 – 5 tuần

Trị nấm toàn thân: 200 - 400mg/lần/24h trong 4 – 6 tuần

Trị nấm âm đạo:liều duy nhất 150mg

- Bột kết tinh màu vàng hoặc vàng cam

- Độ tan: + Không tan / H2O và EtOH

+ Tan trong dimethylsulphoxid và propylen glycol

+ Rất khó tan trong trong MeOH

- Phân bố: vào dịch não tủy ít

- Thải trừ: bài tiết chậm qua thận, T1/2 = 24h

5- Tác dụng và cơ chế

* Tác dụng

- Phổ kháng nấm rộng, tác dụng cả nấm bề mặt và nội tạng như : Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Histoplasma…

- Nồng độ ư /c tối thiểu với các loại nấm từ 0,03 - 1μg/ ml

* Cơ chế: Thuốc gắn vào Ergosterol trên màng tế bào nấm → thay đổi tính thấm của màng tế bào với các ion K+ , Mg++ → tế bào nấm bị tiêu diệt

6- Chỉ định

- Nấm bề mặt: da, niêm mạc, miệng, âm đạo…

- Nấm nội tạng: các chủng nhạy cảm = đường tiêm

- Dự phòng và điều trị nấm cho bệnh nhân suy giảm miễn dịch

7- Tác dụng MM

- Phản ứng chung: + sốt, rét run, đau đầu, đau cơ khớp

+ Dùng trước kháng H1 hay Glucorticoid để ngăn chặn td này

- Độc với thận: giảm sức lọc cầu thận, hoại tử ống thận

- Tác dụng KoMM khác: + Độc với gan, thận

+ Thiếu máu, giảm K+ , Mg++ máu

+ Đau, viêm tắc TM nơi tiêm

8- Tương tác thuốc

- Tăng độc tính với thận khi phối hợp với Aminosid, Cyclosporin…

- Tăng tác dụng và độc tính với một số thuốc như Digitalis, Suxamethonium

9- Chế phẩm, lìều dùng

- Dạng uống: + Viên nén 100mg

+ Hỗn dịch, siro 10mg, 100mg/ ml

- Là bệnh truyền nhiễm do KST sốt rét Plasmodium gây ra

- Có 4 loại Plasmodium: P falciparum ;P Vivax ; P Malariae ; P ovale

- Ở Việt Nam bệnh sốt rét chủ yếu do P.falciparum ( 80-85%), thường gây sốt rét ác tính, P vivax ( 20% )

15 Bệnh sốt rét lây truyền qua đường máu:

+ Qua côn trùng trung gian: muỗi Anophen

+ Qua đường truyền máu

+ Lây từ mẹ sang con lúc mang thai

2- Chu kỳ phát triển của ST: 4 giai đoạn

2.1 Chu kỳ tiền hồng cầu;

Khi muỗi đốt, thoa trùng truyền từ muỗi→người → tế bào gan→ phát triển thành KST non (thể phân liệt

mô )

2.2 Chu kỳ hồng cầu:

- KST non đổ vào máu → chui vào TB hồng cầu → phát triển thành thể phân liệt hồng cầu → phá vỡ hồng cầu → ra ngoài, tiếp tục chui vào hồng cầu khác → gây cơn sốt rét có chu kỳ

- Thời gian 1 chu kỳ hồng cầu của P falciparum và P vivax là 48h, Malariae là 72h

2.3 Chu kỳ ngoại hồng cầu:

- Với P vivax và malariae , sau chu kỳ tiền hồng cầu, một số KST ở lại gan phát triển thành thể ẩn → gây sốt rét tái phát

2.4 Thể giao tử ( thể hữu tính )

- Một số KST ở lại huyết thanh → phát triển thành giao tử Khi muỗi hút máu → giao tử vào cơ thể muỗi

→ phát triển thành thoa trùng → cư trú ở tuyến nước bọt muỗi → tiếp tục truyền bệnh cho người khác

II- ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM THUỐC

1- Phân loại:

- Thuốc cắt cơn sốt ( diệt thể phân liệt trong H/C ): Quinin, Cloroquin, Artesunat

- Thuốc chống tái phát ( diệt thể vô tính ở chu kỳ ngoại H/C ) : Primaquin

- Thuốc chống lây truyền ( diệt giao tử ) : Primaquin

- Thuốc dự phòng ( diệt thể vô tính ở chu kỳ tiền H/C ) : Chloroquin, Fansidar…

2- Nguyên tắc điều tri:

- Chẩn đoán và điều trị sớm

- Dùng thuốc có mục tiêu, đủ liều

- Điều trị triệt để, toàn diện

Sốt rét nhiễm phối

hợp

Dưới 3 tuổi Artesunat or

Chloroquin

Artesunat Chloroquin Artesunat

Từ trên 3 tuổi Artesunat or

Chloroquin

CV-8 hoặc Artesunat + Primaquin

Chloroquin + Primaquin

Primaquin PNCT < 3

tháng

Artesunat or Chloroquin

Quinin Chloroquin Quinin PNCT > 3

tháng

Artesunat or Chloroquin

Artesunat Chloroquin Artesunat