THÔNG TIN TÀI LIỆU
Chuyên đề 1: THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO I – Đại cương bệnh 1/ Định nghĩa: Lao bệnh truyền nhiễm VK lao gây Bệnh biểu cấp tíh hay mạn tính 2/ Nguyên nhân: VK lao người (Mycobacterium tubercculosis) chủng chủ yếu gây bệnh lao TG Các VK khác thuộc họ Mycobacteria gây bệnh lao gặp Do vi khuẩn Mycobacterium tuberculosis gây ra, VK có đặc điểm: - vi khuẩn khí - Kháng cồn – kháng acid, bắt màu đỏ nhuộm Ziehl-Neelsen - Sinh sản chậm, thời gian phân đôi 15 – 22h, tồn môi trường từ – tháng 3/ Cơ chế bệnh sinh VK lao xâm nhập chủ yếu qua đường hơ hấp hít phải VK lao khơng khí từ bệnh nhân lao ho, khạc nhổ, hắt hơi; ngồi lây qua đường da, tiêu hóa Bệnh lao diễn biến qua giai đoạn: - Giai đoạn nhiễm lao ( lao sơ nhiễm) - Giai đoạn lao thứ phát ( bệnh lao ) Khoảng 10% lao sơ nhiễm chuyển thành bệnh lao hệ thống miễn dịch kém, 90% lại thường khơng có biểu lâm sàng tự khỏi hồn toàn 4/ Triệu chứng lao phổi 4.1 – Triệu chứng lâm sàng - Bệnh nhân gầy sút, mệt mỏi, chán ăn - Ra mồ hôi đêm, sốt nhẹ kéo dài chiều - Ho kéo dài > tuần, ho khan ho có đờm - Đau ngực âm ỉ - Khám phổi: khơng có đặc biệt có ran nổ rải rác 4.2 – Triệu chứng cận lâm sàng a/ Xét nghiệm tìm VK lao đờm: phương pháp đặc hiệu - Nhuộm soi trực phương pháp Ziehl-Neelsen,kết qủa AFB (+) - Nuôi cấy môi trường Loeweinstein sau tuần có khuẩn lạc mọc b/ Xét nghiệm máu - Số lượng tỷ lệ bạch cầu lympho tăng - Tốc độ máu lắng tăng cao c/ Phản ứng da với tuberculin: Mantoux (+) d/ X quang phổi Các tổn thương đa dạng, thường gặp đám mờ đỉnh hạ đòn 1hoặc bên phổi Các dạng tổn thương: - Nốt mờ - Đám thâm nhiễm - Hang lao - U lao - Nốt vơi hóa - Các dải xơ phổi 5/ Điều trị 5.1 Nguyên tắc điều trị: - Fải fối hợp thuốc - Fải dùg thuốc đúg liều đủ time quy địh - Fải dùng thuốc liên tục, đặn - Đ.trị thường chia giai đoạn: giai đoạn công g.đọan trì - Đ.trị có kiểm sốt - Cải thiệ chế độ dinh dưỡng 5.2 Phác đồ điều trị Các thuốc hay dùng: Isoniazid: H Rifampicin: R Pyrazinamid: Z Ethambutol: E Streptomycin: S a/ Điều tri lao mới: 2SHRZ/6HE Chỉ định: - Điều trị cho tất bệnh hân lao - Sau tháng công Xno AFB (+) dùng thêm tháng HRZ, sau chuyển sang điều trị trì - Sau tháng AFB (+) chuyển sang dùng phác đồ điều trị lại - Các trường hợp lao phổi nặng, lao màng não, lao kê… kéo dài thời gian điều trị b/ Phác đồ điều trị lại: 2SHRZE/1HRZE/5H3R3E3 tháng đầu điều trị thuốc SHRZE, 1tháng sau dùng HRZE, tháng cuối dùng HRE x 3lần/tuần Chỉ định: - Lao điều trị thất bại: sau hoàn thành phác đồ AFB (+) - Lao tái phát: sau hoàn thành phác đồ AFB (-), sau bệnh lại tái phát c/ Điều trị lao trẻ em: 2HRZ/4RH Chỉ định: - Dùng thể lao trẻ em - Nếu lao nặng: lao màng não, lao kê dùng thêm S tháng đầu 6/ Phòng bệnh - Cắt đứt nguồn lây: Điều trị cho người mắc lao & giữ vệ sinh môi trường - Dự phòng đặc hiệu: tiêm vaccin BCG - Dự phòng Ko đặc hiệu: thực tốt chế độ ăn uống, nghỉ nghơi, vệ sinh… - Dự phòng thuốc chống lao: Isoniazid cho bệnh nhân nhiễm HIV II – Đại cương nhóm thuốc Nhóm I ( hạng 1, nhóm ) thuốc thường dùng, có hiệu qủa điều trị gồm SHRZE Nhóm II ( hạng 2, tuyến ): dùng thay thuốc nhóm bị kháng thuốc hay bị dị ứng với nhóm 1, gồm: Ethionamid, Kanamycin, Amikacin, PAS, Cycloserin,Viomycin… ISONIAZID O NH2 N H N Tên khác (biệt dược): Rimifon, Isotamine, Laniazid, Nydrazid 1- Nguồn gốc: Tổng hợp hoá học (TH toàn phần từ hydrazin acid isonicotinic) 2- Điều chế: Hydrazin T/ dụng với Methyl isonicotinat 3- Tính chất: * Lý tính: - Bột kết tinh trắng tinh thể khơng màu, ko mùi - Dễ tan/ nước, khó tan/ dmhc - Hấp thụ UV - IR * Hóa tính: Nhân pyridin: + Đun với Na2CO3 giải phóng pyridin mùi đặc biệt + Tác dụng với 1-cloro-2,4-dinitrobenzen/OH tạo màu đỏ nâu Nhóm chức hydrazid: Tính khử, acid p/ứ ngưng tụ: + Tác dụng AgNO3 tạo tủa đen + Tác dụng với dd CuSO4 tạo màu xanh da trời tủa Đun nóng chuyển sang màu xanh ngọc thạch có bọt khí bay + Tác dụng với vanilin tạo tủa vàng 4- Kiểm nghiệm: * Định tính: Nhân pyridin: + Đun với Na2CO3 giải phóng pyridin mùi đặc biệt + Tác dụng với 1-cloro-2,4-dinitrobenzen/OH tạo màu đỏ nâu + Hấp thụ tia UV Nhóm chức hydrazid: Tính khử, acid p/ứ ngưng tụ: + Tác dụng AgNO3 tạo tủa đen + Tác dụng với dd CuSO4 tạo màu xanh da trời tủa Đun nóng chuyển sang màu xanh ngọc thạch có bọt khí bay + Tác dụng với vanilin tạo tủa vàng + = pp so sáh fổ h.thụ tử ngoại, hồg ngoại so với fổ chuẩn * Định lượng: + Đo UV + Đo acid/ mtr khan + Đo brom iod 5- Dược động học: * Hấp thu: + Hấp thu tốt qua đường uống, trực tràng, tiêm + Sau 1-2h thuốc đạt Cmax / máu + Duy trì tác dụng từ 10-24h + Th.ăn antacid làm jảm h.thu of T’ * Phân bố: + phân bố tất mô dịch thể, đạt n.độ cao hoạt dịch, dịch màg bụg, màg fổi + Nồng độ thuốc / dịch não tủy tương đương nđộ / huyết tương * Chuyển hóa: Chuyển hóa gan * Thải trừ: qua thận / 24h đầu dạng chuyển hóa 6- Tác dụng chế: * Tác dụng: + Vừa có td kìm khuẩn, diệt khuẩn + ’có td tốt dạg lao /và fổi, thểcấp thể mạn * Cơ chế: ’ (-) acid mycolic thàh fần chủ yếu tạo nên lớp vỏ fosfolipid of vk lao Vì acid mycolic có vk lao nên điều jải thích đc ’chỉ có td đặc hiệu vk lao mà ko có td vk 7- Chỉ định: Fòg θ thể lao /và ngồi fổi, sơ nhiễm tái fát Phòng điều trị thể lao phổi, cấp mãn tính 8- Tác dụng khơng mong muốn: - Bệnh TKTW ngoại biên - RL tạo máu, RL t.hóa - Dị ứng - V.gan, hoại tử tb gan: nguy (tuổi, nghiện rượu, dùg cùg rifampicin) 9- Chống định: - Động kinh, RL tâm thần hưng cảm - Bệnh gan, thận nặng - Mẫn cảm với thuốc 10- Tương tác thuốc: - Làm tăng độc tính Phenytoin - Rifampicin làm tăng độc tính INH gan - Rượu làm tăng độc tính INH - Thức ăn Antacid: làm giảm hấp thu thuốc Chế phẩm liều dùng * Chế phẩm: + Biệt dược: Rimifon,INH, Nydrazid… + Viên nén 50, 100, 150mg Dạng ống tiêm 500mg/ 5ml * Liều dùng: + Liều công: 5mg/ kg/ 24h; tối đa 300mg/ 24h + Liều trì: 10mg/ kg/ 1lần x lần/ tuần 15mg/ kg/ lần x lần/ tuần RIFAMPICIN Me Me HO AcO OH O Me OH Me MeO Me OH NH Me O R OH O Me O Tên khác: Rifampin, Tubocin, Rimactan 1- Nguồn gốc: Bán tổg hợp từ KS thiên nhiên Rifamycin Các Rifamycin thiên nhiên chiết xuất từ Streptomyces mediterian 2- Tính chất: - Bột kết tinh màu đỏ cam đỏ nâu Ko bền bị ẩm - Dễ tan Cloroform, tan/ MeOH, tan/ H2O, Ether, EtOH - Dạng dd không bền, biến đổi theo pH to - Hấp thụ UV 3- Kiểm nghiệm: * Định tính: - Đo UV - Pư màu với Amoni persulfat/ đệm phosphat pH 7,4 cho m.da camđỏ tím - SKLM, so sáh với Rifamycin chuẩn * Định lượng: - HPLC - Đo quang phổ UV bước sóng 254nm 4- Dược động học: * Hấp thu: + Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, SKD > 90% + Đạt Cmax / máu sau 2-4 h Duy trì tác dụng 8-12 h + Th.ăn làm jảm h.thu thuốc * Phân bố: 80% thuốc liên kết không bền với Pr huyết tương + Pbố rộng rãi vào mô dịch / thể, đ.biệt vào fổi dịch PQ + Thuốc wa đc thai, sữa mẹ dịch não tủy màng não bị viêm * Chuyển hóa: Chuyển hóa gan * Thải trừ: Thải trừ 65% qua phân, 30% qua nước tiểu T1/2 3-5 h 5- Tác dụng chế : * Tác dụng: - Là KS phổ rộng: Td VK Gr (+) Gr (-) lậu cầu, não mô cầu, liên cầu, kể chủng kháng Methicilin ( trừ cầu khuẩn đường ruột ) - Td tốt chủng VK M.tuberculosis M.laprae - Td với VK hội: M.bovis, M.avium * Cơ chế: - Rifampicin gắn vào tiểu đơn vị β ARN- polymerase, làm sai lệch thông tin enzym này→ ức chế khởi đầu qúa trình tổng hợp ARN Thuốc có tác dụng diệt khuẩn - VK kháng Rifampicin thay đổi cấu trúc tiểu đơn vị β ARNpolymerase 6- Chỉ định: - Điều trị dạng lao: sơ nhiễm, thứ phát, cấp mãn tính… - Điều tri bệnh phong ( phối hợp thuốc theo phác đồ ) - Phòng điều trị viêm màng não H influenzae N meningitidis Điều trị nhiễm khuẩn nặng Staphylococcus kháng Methicilin 7- Tác dụng không mong muốn: - RLTH: nôn, buồn nơn - Viêm gan RL chuyển hóa porphyrin: gặp người mắc bệnh gan, nghiện rượu, phối hợp với thuốc độc với gan - Mệt mỏi, thiếu máu, phát ban, giảm tiểu cầu - Khi dùng chế độ ngắt quảng 2lần/tuần gặp hội chứng giả cúm 8- Chống định: - Suy gan nặng, RL chuyển hóa porphyrin, người mẫn cảm với thuốc - Thận trọng với người mang thai, tháng cuối, dễ gây xuất huyết 9- Tương tác thuốc: - Rifampicin gây cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc microsom gan P 450: + Không dùng đồng thời rifampicin với thuốc chẹn kênh Calci + Điều chỉnh liều kết hợp với viên uống tránh thai, Digoxin, Diazepam… - Các thuốc làm giảm hấp thu Rifampicin antacid, bentonid…, khắc phục cách uống cách 2h - Thức ăn làm giảm hấp thu Rifampicin; rượu, INH làm tăng độc tính R - Chế phẩm liều dùng * Chế phẩm: + Viên nang 150, 300, 500mg + Hỗn dịch 1% lọ 120ml để uống, lọ bột pha tiêm 300, 600mg * Liều dùng: + Giai đoạn công: 10mg/ kg/ 24h, tối đa 600mg/ 24 h + Giai đoạn trì: 10mg/ kg /24h x 2-3lần/ tuần Chuyên đề 2: THUỐC HẠ SỐT – GIẢM ĐAU I- Đại cương bệnh 1- Định nghĩa: + Sốt: - Nhiệt độ thể người định mức 37oC, thân nhiệt ln giữ ổn định nhờ điều hòa trình sinh nhiệt nhiệt - Sốt P/ư tự nhiên để bảo vệ thể có tác nhân gây bệnh ngồi mơi trường xâm nhập bất thường thể sinh - Sốt trạng thái tăng thân nhiệt trung tâm điều hòa thân nhiệt bị rối loạn tác nhân gây bệnh,thường gặp nhiễm khuẩn + Đau: - Đau chế tự vệ thể chống lại kích thích có hại, biểu cảm giác cảm xúc, liên quan đến tổn thương có thật tổn thương tiềm tàng thể 2- Nguyên tắc điều trị: có nguyên tắc sau ( Thuốc giảm đau ngoại vi ) - Lựa chọn thuốc phù hợp với người bệnh - Tránh vượt mức liều giới hạn - Tôn trọng nguyên tắc phối hợp thuốc - Lưu ý biện pháp hỗ trợ không dùng thuốc dùng thuốc để giảm TDKoMM II- Đại cương nhóm thuốc 1- Tác dụng chế: Hạ sốt: - Cơ chế gâysốt: Chất gây sốt ngoại lai k.thích B.cầu sx ch.gây sốt nội tại hoạt hóa Prostaglandin synthetase làm tăng tổng hợp PGE1 PGE2 từ acid arachidonic vùng đồi gây cân = chế diều nhiệt gây nên sốt - Cơ chế hạ sốt T’ hạ sốt (-) Prostaglandin synthetase, làm jảm tổng hợp PGE1 PGE2, (-) qtr’ sih nhiệt, tăng cườg qtr’ thải nhiệt, làm hạ sốt - Td hạ sốt: liều điều trị,T’ hạ sốt bật kỳ ng/nhân có td đ.trị tr.chứng, ko hạ nhiệt người ko sốt Giảm đau: - Cơ chế jảm đau: T’ làm jảm tổg hợp PGF2, làm jảm tíh cảm thụ of dây tk cảm jác với chất gây đau of pứ viêm bradykinin, serotonin - Td jảm đau: jảm đau từ nhẹ đến vừa, jảm đau ngoại vi, td tốt với loại đau viêm Khác với nhóm opiat, T’ nhóm ko có td jảm đau mạh, ko jảm đau sâu trog nội tạng, ko gây (-) h.hấp, ko gây lệ thuộc T’ dùg kéo dài Chống viêm: - Cơ chế chốg viêm: T’ (-) enzym cyclooxygenase (COX), ngăn cản tổg hợp Prostaglandin chất trug jan hóa học gây viêm, làm jảm qtr’ viêm - Có loại COX: COX-1 cần cho td sih lý of số c.quan (d.dày, T.cầu, thận, ); COX-2 có v.trò tạo PG gây viêm số T’ (-) chọn lọc COX-2 ảh tới ch.năg sih lý b.thườg, jảm TDKMM Chống kết tập tiểu cầu: - Là ’ (-) COX1 ngăn cản thromboxan A2 (TXA2 ) y/tố gây hoạt hóa kết díh TC máu ko đôg - (-) enzyme thromboxan synthetase thromboxan A2 có t/d chống kết tập TC - Còn acetyl hóa of Cyclooxygenase, làm tổng hợp of enzym nàylàm TXA2 of tiểu câu máu ko đơg 2- TDKMM: - Trên t.hóa: Kích ứg, đau thượg vị, nặg loét dd – tt, x’ huyết t.hóa - Trên máu: kéo dài time đơg máu, máu ko nhìn thấy wa fân, tăg nguy chảy máu - Trên thận: jảm lưu lượg wa thận, jảm sức lọc cầu thận, nguy ứ nước, tăg kali máu viêm thận kẽ - Trên h.hấp: gây hen jả người ko bị hen or làm tăg hen người bị hen PQ - Các TDKMM khác: mẫn cảm, độc với gan, dị tật thai nhi (if dùg T’ trog thág đầu), kéo dài thời kỳ mag thai chuyển dạ, xuất huyết sinh 3- Chỉ định: - Giảm đau mức độ nhẹ trung bình, đau viêm - Hạ sốt nguyên nhân gây sốt - Chống viêm cấp mãn tính 4- Phân loại: - Dẫn chất Acid salicylic - Dẫn chất Pyrazolon - Dẫn chất Indol - Dẫn chất Oxicam - Dẫn chất Acid propionic - Dẫn chất Acid phenylacetic - Dẫn chất Acid fenamic - Nhóm Coxib - Nhóm Aminophenol (dẫn chất Anilin) - Dẫn chất Acid floctafenic II- Thuốc cụ thể ASPIRIN COOH OCOCH3 Tên khác: Acid acetylsalicylic 1- Nguồn gốc: Ester hóa nhóm OH acid salicylic anhydrid acetic 2- Điều chế: tổng hợp = pp hóa học 3- T/c lý hóa: - Bột kết tinh màu trắng, tinh thể khơng màu, khơng mùi - Ít tan/ nc, tan/ dd kiềm lõag - H.thụ UV - IR 4- Kiểm nghiệm * ĐT: thủy fân với dd NaOH, để nguội acid hóa dd a.salicylic a.acetic - A.salicylic td với FeCl3 tủa m.tím - A.acetic: đun với ethanol & vài jọt H2SO4 mùi thơm ethyl acetat - Nhân thơm h.thụ UV - IR so sáh với fổ chuẩn * Thử tinh khiết: - Chế phẩm ko có mùi dấm - fải thử jới hạn acid salicylic tự * ĐL: pp trung hòa - Trung hòa chức acid NaOH 0,1N với thị phenolphtalein / EtOH Chú ý: to thấp ko thao tác wá chậm - Td với lượg kiềm dư để thủy fân chức ester sau ĐL kiềm dư = acid chuẩn 4- Dược động học * Hấp thu: Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa - Uống sau 2h đạt Cmax , phát huy td sau 30 phút, trì td 4h * Phân bố: - Liên kết với protein huyết tương 70 – 80% - Phân bố tới hầu hết mô dịch thể, qua hàng rào máu não rau thai * Chuyển hóa thải trừ : - Chuyển hóa qua gan - Thải trừ qua nước tiểu dạng chuyển hóa - Thời gian bán thải T1/2 = 6h 5- Tác dụng chế 5.1 Tác dụng: Tùy thuộc vào liều dùng: - Liều cao có t/d chống viêm( > 4g/ 24h) - Liều trung bình có t/d hạ sốt giảm đau - Liều thấp( 70- 320 mg) có t/d chống kết tập tiểu cầu kéo dài thời gian đông máu dùng làm thuốc dự phòng huyết khối - Liều 1- 2g/ngày or thấp làm giảm thải trừ acid uric qua thận, liều > 2g làm tang thải trừ acid uric qua thận, ko dùng làm T’ điều trị gút 5.2 Cơ chế: - Cơ chế jảm đau: T’ làm jảm tổg hợp PGF2, làm jảm tíh cảm thụ of dây tk cảm jác với chất gây đau of pứ viêm bradykinin, serotonin - Cơ chế chốg viêm: T’ (-) enzym cyclooxygenase (COX), ngăn cản tổg hợp Prostaglandin chất trug jan hóa học gây viêm, làm jảm qtr’ viêm - Cơ chế chống kết tập tiểu cầu: Thuốc có t/d (-) enzyme thromboxan synthetase thromboxan A2 có t/d chống kết tập TC 6- Chỉ định: - Giảm đau: dùng trường hợp đau nhẹ đau vừa đau đầu, đau , đau khớp , đau bụng kinh - Hạ sốt: nguyên nhân gây sốt (trừ sốt xuất huyết sốt virus) - chống viêm: trường hợp viêm nhẹ - dự phòng huyết khối - Dự phòng thứ phát nhồi máu tim đột quỵ 7- TDKMM: - Dug nạp tốt liều chốg kết tập TC Khả năg gây loét - Mẫn cảm với thuốc: dị ứng , phú Quink, mày đay, sốc phản vệ -Gây kích ứng đường t.hóa: lt DD, TT, xuất huyết t.hóadùg v.bao tan / R., hệ đệm,P.O sau ăn - Dễ gây chảy máu; co thắt PQ, gây hen Tăng HA, phù - Thận trọg ’ jà, có suy chức năg thận, PNCT - Liều độc gây RL thăng kiềm toan, RL hô hấp 8- Ccđ: - Lt đườg t.hóa - RLđơng máu -Bệnh gan thận nặng - ’ mag thai - Mẫn cảm với T’; - sốt virus; - Thiếu men G6PD 9- Tương tác thuốc: - Do cạnh tranh liên kết với Pr huyết tương → tăng td độc tính số thuốc Warfarin, Phenytoin, Thiopental, naproxen, thyroxin → điều chỉnh liều kết hợp thuốc - Giảm thải trừ a.uric qua thận → giảm td số thuốc: Probenecid, Sulfinpyrazon → ko dùng cho bệnh nhân viêm khớp gout 9- Chế phẩm liều dùng * Chế phẩm: Viên nén, viên bao tan ruột 100, 320, 500, 600mg - Viên sủi 320, 500mg - Gói bột 80 – 320mg- Dạng tiêm: lọ 500mg * Liều lượng: - Chống viêm: 3-6g / 24h- Hạ sốt, giảm đau: 0,5 – 2g /24h - Dự phòng huyết khối: 100-150mg /24h PARACETAMOL NHCOCH3 OH - Tên khác: Acetaminophen - Biệt dược: Panadol, Efferalgan, Pandol… 1- Nguồn gốc: Điều chế tổng hợp hóa học NO2 NHCOCH3 NH2 CH3 CO + OH + H2 O CH3 CO CH3COOH OH + CH3COOH OH P Nitrophenol P Aminophenol Paracetamol - Khử hóa p-nitrophenol sau acetyl hóa = anhydrid acetic / dmơi a.acetic 2- Tính chất * Lý tính: - Bột kết tinh trắg, ko mùi ,vị đẳng nhẹ - Hơi tan/ nc Tan nhiều / nc sơi, khó tan/ cloroform, ether - Tan / ethanol dd kiềm - DD bão hòa / nc có pH # 5,3 – 5,6; pKa = 9,51 - Hấp thụ UV, IR - * Hóa tính: nhóm –OH phenol, acetamid nhân thơm - Nhóm OH phenol: td với dd muối Sắt III cho màu tím - Thủy fân = dd HCl, thêm TT kali bicromat m.tím - Thủy fân = dd HCl, dịch thủy fân cho pứ tạo fẩm màu nitơ - Đun nóng với H2SO4 mùi a.acetic - Nhân thơm: Hấp thụ UV, IR 3- Kiểm nghiệm * Định tính: - Nhóm OH phenol: td với dd muối Sắt III cho màu tím - Thủy fân = dd HCl, thêm TT kali bicromat m.tím - Thủy fân = dd HCl, dịch thủy fân cho pứ tạo fẩm màu nitơ - Đun nóng với H2SO4 mùi a.acetic * Định lượng: - PP đo Nitơ: vơ hóa để giải phóng N dạng NH3, cho chất td với H2SO4 dư, định lượng acid dư NaOH chuẩn - Thủy phân chế phẩm acid ĐL P.aminophenol phép đo Nitrit - Đo UV môi trường EtOH mtr kiềm 4- Dược động học - H.thu nhah, gần h.tồn wa đườg t.hóa, đạt n.độ tối đa sau 30-60 phút - P.bố nhah tới hầu hết mô / thể Lk với protein –HT 25% - Chuyển hóa gan (oxy hóa CYP450, liên hợp glutathion) - Thải trừ wa nc tiểu dạg chuyển hóa 5- Tác dụng: - GĐ, hạ sốt, ko có td chốg viêm - Cơ chế: T’làm jảm tổg hợp prostaglandin F2, làm jảm tíh cảm thụ of dây tk cản jác với chất gây đau of pứ viêm 6- Chỉ định - đau ngoại vi từ đau nhẹ đến trung bình: đau đầu, đau răg, đau bụg kinh… - Hạ sốt ng/nhân, kể trường hợp CCĐ với Aspirin NSAIDS 7- TDKMM: - Ít tác dụng không mong muốn, gặp phản ứng dị ứng, buồn nôn, nôn, rối loạn tạo máu - Độc tính với gan thận dùng Paracetamol liều cao, kéo dài Xử trí: - Cho bệnh nhân uống tiền chất Glutathion Methionin Acetyl cystein sớm tốt - Nếu xử trí chậm sau 36h, gan bị tổn thương khó hồi phục 8- Chống định: - Mẫn cảm với thuốc - Thiếu men G6PD - Bệnh gan nặng - Fối hợp với ’ gây độc gan: INH, Rifampicin - Ko uống rượu dùng thuốc 9- Chế phẩm liều dùng - Chế phẩm: viên nén, viên sủi, cốm, đạn, gói bột… 80 – 650mg - Liều: người lớn TE > 11 tuổi 500mg / lần x 3-4 lần / ngày TE < 11 tuổi 80 – 500mg / lần Cứ 4-6h dùng lần ( THAM KHẢO ĐÁP ÁN 2010) Chuyên đề 3: THUỐC GIẢM ĐAU GÂY NGHIỆN I- Đại cương bệnh 1- Định nghĩa: - Đau chế tự vệ thể chống lại kích thích có hại, biểu cảm giác cảm xúc, liên quan đến tổn thương có thật tổn thương tiềm tàng thể 2- Nguyên nhân: Đau nhiều nguyên nhân khác nhau: - Đau tổn thương thực thể - Đau tâm lý tự kỷ, ám thị bệnh nhân 3- Nguyên tắc điều trị: Tùy theo mức độ đau Mức độ đau Thuốc sử dụng Opioid NSAID Opioid mạnh ( Tiêm ) Kết hợp NSAID Nặng Opioid mạnh Kết hợp NSAID Vừa Opioid yếu ± NSAID Nhẹ Ko dùng NSAID Rất nặng Có nguyên tắc sử dụng thuốc giảm đau TW: * Chỉ sử dụng trường hợp đau mức độ nặng vừa, nhóm giảm đau ngoại vi không đủ hiệu lực * Sử dụng đơn độc phối hợp tùy mức độ đau * Thuốc dùng đặn để có nồng độ máu ổn định với đau ung thư * Lưu ý việc dùng biện pháp hỗ trợ thuốc để giảm tác dụng không mong muốn II- Đại cương nhóm thuốc 1- Khái niệm: Thuốc đau có td làm or c.jảm đau mà ko td lên ng/nhân gây đau, ko làm cảm jác khác ko làm ý thức 2- Td & chế chung thuốc giảm đau TW: a/ Td: - Td đ.hiệu R-opioid bị td ch.đối khág naloxon naltrexon - Td đau mạnh ,chọn lọc đau sâu nội tạg - AT, GN - Ức chế h.hấp - nhu độg ruột - Gây sảg khoái gây nghiện b/ Cơ chế td: Các R of opioid cặp đôi với protein Gi Khi opioid gắn vào R opioid (µ,k,) làm k.thích R này, gây ức chế adenylcyclase 3- Liên quan cấu trúc tác dụng: - Các thuốc nhóm có cấu trúc nhân Phenanthren cấu trúc định tác dụng giảm đau thuốc - Khi th.đổi nhóm –OH C3 ; C6 nhóm C17 td dược lý thay đổi + Methyl hóa nhóm –OH C3 → Codein: td giảm đau gây nghiện giảm; td giảm ho tăng ; SKD đường uống tăng + Acetyl hóa nhóm –OH C3 C6 → Heroin: xâm nhập hàng rào máu não tăng; giảm đau gây nghiện tăng + Khử H –OH C6 → Hydromorphone: td giảm đau& độc tính tăg, nhưg tg td lại ngắn - Thay –CH3 C17 nhóm alkyl (- CH2-CH=CH2 ) → Nalorphin td >< Morphin 4- P.loại: Dựa vào chế td, chia ’ đau tw thàh loại: - ’ chủ vận R opioid: + Các opioid tự nhiên: Morphin, Codein, + Các opioid : Pethidin, Methadon, - ’ chủ vận –đối khág h.hợp chủ vận từg fần R-opioid: Pentazocin, Nalorphin, Nalbuphin, Butorphanol - ’ đối khág đơn R-opioid: Naloxon, Naltrexon 5- TDKMM: - Buồn ngủ, ngủ gà, nh.đầu, chóng mặt, lú lẫn, điều hòa độg tác …- Độc tính cấp mạn… - Có thể: ngủ, kth, có ác mộng, sợ hãi - RL ch’ hóa porphyrin, dị ứng, HC, th.máu dothiếu a.folic 6- Chỉ định: - Giảm đau: từ đau trung bình đến đau nặng: Codein Pentazocin, Morphin… - Làm thuốc tiền mê: Morphin, Dolargan, Fentanyl - Giảm ho: Codein, Dextromethorphan MORPHIN HYDROCLORID HO 11 12 O HO 10 13 14 HCl 3H2O 17 N 15 CH3 16 Biệt dược: Epimor 1- Nguồn gốc: alkaloid thuốc phiện, thường dùng dạng muối(chiết xuất từ wả thuốc fiện) 2- Tính chất: * Lý tính: - Bột kết tinh trắng hình kim hay khối vg - Dễ biến màu, thăng hoa - Tan/nước, khó tan /EtOH 96%, ko tan /Ether Tan tốt/ dd kiềm mạnh - H thụ UV mạnh - Góc quay cực riêg * Hóa tính: - Nhóm OH phenol: Tính acid dễ tan/OH Tính khử dễ OXH - Có N có tíh kiềm (Ứng dụng để ĐT,ĐL) - HCl phân tử: Dạng dùng muối(cho p/ư phân tử HCl) - Có nhân thơm hấp thụ As tử ngoại tốt (Ưng dụng để ĐT) - Là Alc nên cho p/ư kết tủa với TT chung Alc: Mayer, Dragendoff, Bouchardat, Marquis 3- Kiểm nghiệm a/ Định tính: - Có N b3 t/c Alc Cho pứ chung với TT Alc (TT Dragendoff cho m.da cam, với TT Marquis cho m.đỏ tía sau chuyển thàh tím) - Có –OH phenol tính acid tạo fức với FeCl3 m.tím - Có –OH phenol td với muối diazoni tạo fẩm màu nitơ - Thể tíh khử: dễ bị oxh + Td với KI jải fóng Iod + Td với K3 [ Fe(CN)6] / HCl tạo m.xanh lam fổ.( Kalifericyanid) - Pứ ion Cl- TT AgNO3 - Các pứ khác: + Morphin tác dụng với H2O2 , NH3 / CuSO4 m.đỏ + Morphin tác dụng với H3PO4đ Apomorphin td HNO3 m.đỏ b/ Thử tạp: tạp chất liên quan xác định SKLM c/ Định Lượng:- Đo acid/ mtr khan.- PP đo bạc (ĐL HCl k.hợp) - PP đo quang 4- Dược động học * Hấp thu: - Qua đường: uống, tiêm, hơ hấp / tiêm h.thu nhanh - SKD đường uống thấp khoảng 25%, chuyển hóa qua gan lần đầu lớn * Phân bố: - Liên kết Pr huyết tương khoảng 30% - Tập trung vân, gan, phổi, thận - Qua hàng rào máu não, thai, sữa mẹ * Chuyển hóa thải trừ: - Chuyển hóa gan chủ yếu liên hợp với a.glucoronic - Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, phần qua phân, T1/2 2-3h, kéo dài bn suy thận trẻ SS 6-30h 5- Tác dụng chế: * Cơ chế: - Các R of opioid cặp đôi với protein Gi Khi opioid gắn vào R-opioid (, , ) làm (+) R gây ức Adenylcyclase - Cơ chế đau: Morphin có td chọn lọc R- làm j.fóng ch.dẫn.tr’ tk ngưỡg chịu đau * Td: chọn lọc R- tktw - đau mạh, đau nội tạg chọn lọc.AT, GN liều thấp liều đau ’ cao tuổi Ko gây b.ngủ người trẻ tuổi nhưg b.nôn, rứt Liều cao cho TE co jật Gây cảm jác sảg khoái, mơ màg, trí tưởg tượg, cảm jác đói khát, buồn fiền Dùg lâu gây nghiện - ức tr.tâm hh, gây co thắt trơn PQ, f.xạ ho - liều cao chậm nhịp tim, j.mạch, HA - trươg lực nhu độg sợi dọc, tiết dịch THtáo bón kéo dài.trươg lực sợi vòg t.hóa,co thắt mơn vị, hậu mơn, - Co vòg BQ bí tiểu - Các td khác: Dễ gây nơn, hạ thân nhiệt, tiết hormon t’ yên, ch’ hóa, oxy, co đồg tử kt, tiết dịch nhưg tiết mồ hôi * Chỉ định: - đau, đau wặn sỏi thận, sỏi mật, ug thư gđ - đau sau p.thuật, sản khoa, nhồi máu tim - Fù fổi cấp thể nhẹ vừa - Tiền mê 7- TDKMM: - Buồn nơn, nơn, t.bón, ức hh, co đồg tử - áp lực đườg mật, bí tiểu, mề đay, - Độc tính cấp mạn 8- Chống định: - Suy hô hấp, HPQ - Chấn thương não or áp lực sọ não - Trạng thái co giật - Nhiễm độc rượu cấp - Đang dùng men IMAO - Trẻ em < 30 tháng tuổi - Suy gan nặng - Đau bụg cấp ko rõ ng/nhân - Thận trọg với ’ già PNCT 9- Tương tác thuốc: - Ko dùng k.hợp với thuốc (-) TKTW khác - Ko đc phối hợp với IMAO → trụy tim mạch, mê, tử vong 10- Chế phẩm liều dùng - Viên nén, viên nang 10-200mg - Ống tiêm 10mg/ml ; 20mg/2ml - Người lớn: 5-20mg x 2-4 lần / 24h - Trẻ em > 30 tháng: 0,1-0,2mg / kg / lần PETHIDIN HYDROCLORID CH3 N HCl H5C6 COOC2H5 Tên khác: Meperidin, Dolargan, Dolosal, Dolantin 1- Nguồn gốc: opoid tổng hợp dẫn xuất phenylpiperidin 2- Tính chất: * Lý tính: - Bột kết tinh trắng, khơng mùi - Dễ tan/ nc, ethanol Ít tan/ ether, bezen - Bền / ko khí - Hấp thụ UV, IR * Hóa tính: - Tính kiềm nhân: tủa Alc - Nhóm chức Ester: dễ thủy fân - HCl tạo muối: ĐT, ĐL với Ag - Gốc phenyl: hấp thụ UV 3- Kiểm nghiệm: * Định tính: - Đo UV - Đo fổ IR so với fổ chuẩn - Đun với a.acetic + H2SO4 → cho mùi thơm Ethyl acetat - Có Nitơ b3 cho pứ với TT chung of Alc (TT Dragendoff cho m.da cam, với TT Marquis cho m.đỏ tía sau chuyển thàh tím) - DD trg nc thêm dd acid picric cho tủa Tủa có độ chảy 187 oC -189 oC - Vơ hóa cho pứ ion Cl- * Định lượng: - PP đo acid/mt khan - PP trung hòa: tủa alcaloid = dd NaOH, hòa tan tủa lượng dư dd HCl ĐL HCl dư = dd NaOH 0,1N - PP đo quang 4- Dược động học: * Hấp thu: - Hấp thu qua đường tiêu hóa tốt Morphin, SKD 50% BN suy gan h.thu tốt (SKD 80%) - Uống sau 1-2h đạt Cmax , trì tác dụng 2h * Phân bố: Liên kết với Pr huyết tương khoảng 60% * Chuyển hóa thải trừ: - Chuyển hóa gan tạo thành Normeperidin - Thải trừ qua nước tiểu dạng chuyển hoá, T / = 3h 5- Tác dụng chế: * Cơ chế: Các R of opioid cặp đôi với protein Gi Khi opioid gắn vào R-opioid (, , ) làm (+) gây ức chế Adenylcyclase * Td:- đau Morphin 10 lần AT, gây sảg khối, g.nghiện ức hh nhưg ko có td ho - HA, j.mạch, lưu lượg tim, nhịp tim - táo bón, áp lực đườg mật Mor nhưg mạnh > Codein 6- Chỉ định: - đau trog tr.hợp đau nặng, đau wặn sỏi thận, sỏi mật, ug thư gđ - đau sau p.thuật, sản khoa, nhồi máu tim - Fù fổi cấp thể nhẹ vừa - Tiền mê 7- TDKMM: - Buồn nơn, nơn - Ít t.bón bí tiểu Mor - Tim nhah, j.đồg tử, khô miệng - f.xạ, ảo jác, co jật - Gây nghiện dug nạp chéo với opiod khác 8- Chống định: - Nhịp tim nhah - Suy hh; Hen PQ - Chấn thươg sọ não or áp lực sọ não - Tr.thái co jật - Nhiễm độc rượu cấp - Đag dùg IMAO - Suy gan nặng - TE < 30 thág tuổi - Đau bụg ko rõ ng/nhân - Thận trọg với người cao tuổi người mag thai 9- Tương tác thuốc: - Các ’ làm td, độc tính pethidin (-) chuyển hóa: ’ chống trầm cảm vòng, IMAO, Clopromazin… → giảm liều - Isoniazid gây co giật, / chế hô hấp - Thuốc tránh thai kéo dài tác dụng pethidin Chế phẩm, liều dùng - chế phẩm: viên nén 25mg, ống tiêm 100mg / 2ml - Liều dùng: 75 – 100mg / 24h Chuyên đề 4: THUỐC LỢI TIỂU 1- Định nghĩa:Thuốc lợi tiểu làm tăng khối lượng nước tiểu cách làm tăng thải trừ Na+ nước dịch ngoại bào gây lợi niệu 2- Phân loại: * Theo chế tác dụng: - Lợi niệu thẩm thấu: Manitol, sorbitol, isosorbid - Ức chế Carbonic anhydrase ( CA ): Acetazolamid - Lợi tiểu Thiazid: Hydroclorothiazid., clorothiazid, indapamid - Tác dụng quai Henlé: Furosemid, acid ethacrynic, bumetamid - Lợi tiểu giữ K+ : Spironolacton, triamteren, amilorid * Theo mục đích điều trị: - Lợi niệu giảm K+ : + (-) CA + Lợi niệu quai + Thiazid - Lợi niệu giữ K+ - Lợi niệu thẩm thấu 3-P.loại ’ lợi tiểu theo vị trí td theo khả hạ kali máu * Theo vị trí td: - Tại ống lượn gần: Na+ tái h.thu + V.chuyển ngược chiều với H+ + V.chuyển chiều với HCO3- chất hữu hòa tan, với anion + Nhờ enzym Carbonic Anhydrase (CA) mà 80% HCO3- tạo trg tb ống thận tái h.thu trở lại máu với Na+ + Nước tái h.thu thụ động theo Na+ ’ t/d: Acetazolamid, lợi niệu thẩm thấu - Ức chế CA → giảm thải trừ H+ → tăng thải K+ tranh chấp với H+ - Không tăng thải trừ HCO3- → Ko gây nhiễm acid máu - Tại nhánh lên of quai Henle: Na+ tiếp tục tái h.thu theo chế đồng v.chuyển 1Na+/ 1K+/ 2Cl-: ’ t/d: Furosemid Phong tỏa chế đồng vận chuyển nhánh lên quai Henlé làm tăng thải trừ Na+ , K+ , Cl- → kéo theo nước → lợi tiểu - Tại ống lượn xa: - Tại ống lượn xa: + Phần đầu ống lượn xa: Na+ tiếp tục tái h.thu theo chế đồng v.chuyển 1Na+/ 1K+/ 2Cl- K+ xuất vào lòng ống thận, phụ vào yếu tố: Aldosteron: tăng thải K+ Trạg thái cân = aicd-base: nhiễm acid làm xuất K+ ngược lại Bài xuất cạnh tranh với H+ Thuốc t/d: thiazid - Ức chế tái hấp thu Na+ Cl- đầu ống lượn xa, theo chế đồng vận chuyển - Do (-)tái h.thu Na+ nên n.độ Na+ cao ống lượn xa, gây pứ bù trừ thải trừ K+ để kéo Na+ lại + Phần sau of ống lượn xa ống góp: Na+ tái h.thu phụ thuộc aldosteron Aldosteron làm tái h.thu Na+ xuất K+ + Bài xuất K+ H+ ống lượn xa có cạnh tranh + Trao đổi Na+ H+ phụ thuộc vào cạnh tranh cân = acid-base: nhiễm aicd có thải trừ H+ nên tái h.thu Na+ ngược lại + Nước tái h.thu phụ thuộc vào ADH Thuốc t/d: thiazid, kháng Aldosteron - Do (-)tái h.thu Na+ nên n.độ Na+ cao ống lượn xa, gây pứ bù trừ thải trừ K+ để kéo Na+ lại * Theo khả hạ kali máu: ( chế tác dụng theo thuốc cụ thể) - Lợi niệu Kali: + Thuốc (-)enzym CA: acetazolamid + Lợi niệu quai: furosemid + Lợi niệu Thiazid: hydrochlorothiazid, indapamid - Lợi niệu giữ Kali: spironolacton, amilorid, triamteren FUROSEMID Cl H N CH2 O H2NO2S COOH Tên khác: Frusemid Biệt dược: Lasix; Novosemide 1- Nguồn gốc: Tổng hợp hóa học: Đun acid 2,4 – diclorobenzoic + a clorosulfonic → cho tác dụng với NH3 → đun hồi lưu với Furfurylamin ( dư nhiều ) / NaHCO3 → Furosemid thô → kết tinh từ EtOH lỗng → Furosemid 2- Tính chất: * Lý tính: - Bột kết tinh trắng - Kém bền với ánh sáng, bền vững ngồi khơng khí - Ko tan /nước, khó tan / ether, tan /EtOH - Tan aceton, MeOH, dd kiềm loãng - Rất dễ tan dimethylformamid * Hóa tính: - Nhóm Carboxylic tan/ đ kiềm lõag (tạo muối) - Nhóm sulfonamid - Nhóm amin thơm - Nhân thơm h.thụ UV, IR 3- Kiểm nghiệm: * Định tính: - Tính acid → tan dung dịch kiềm - Thủy fân = dd acid tạo amin thơm cho pứ tạo azo màu đỏ với -naphtol or với aminsulfâmt N-1-naphtylethylendiamin cho m.đỏ đỏ tím - Thủy fân = kiềm cho NH3 xah jấy wỳ đỏ - [O] tạo SO42-, pứ Ba2+ cho tủa trắg * Định lượng: - PP đo kiềm / mtr khan (dd chuẩn: NaOH, dm: dimethylformamid, CT: xanh Bromothymol) - Đo UV 10 II- Các thuốc cụ thể ACID NALIDIXIC CIPROFLOXACIN HYDROCLORID O F O H3C N COOH HCL H2O COOH N N C2H5 Biệt dược: Negram, Nelidic 1- Tính chất * Lý tính:- Là quinolon hệ I Bột tinh thể trắng vàng nhạt - Độ tan: + Không tan nước.; + Tan methylenclorid, dd kiềm lỗng.;+ Ít tan aceton, alcol * Định tính: + Đo UV,mt:NaOH; + TLC; + Pư màu: Chế phẩm/ HCL + βnaphtol/ EtOH → màu đỏ cam * Định lượng: PP đo acid: + Môi trường: methylenclorid – propanol – nước; + Dd chuẩn: NaOH/ EtOH;+ Chỉ thị: đo điện 2- Dược động học - Hấp thu:+ Nhanh gần hồn tồn qua đường tiêu hóa.; + Uống 1g, đạt Cmax = 20 - 50μg/ ml, sau 2h - Phân bố: + Đạt nồng độ cao nước tiểu (20 - 50μg/ ml ); + Ít qua rau thai sữa mẹ - Chuyển hóa: phần thành acid hydronalidixc có hoạt tính gần giống chất mẹ - Thải trừ: thải hết qua nước tiểu vòng 24h 3- Phổ chế tác dụng.- Phổ: Chỉ tác dụng Gram (-): E.coli, Salmonella, Klebsiella, Enterobacter; + Khơng td Gr (+) VK kỵ khí - Cơ chế: Ức chế AND-gyrase → Ư/c tổng hợp acid nhân VK 4- Chỉ định.- Nhiễm khuẩn tiết niệu, sinh dục: Viêm bàng quang, đài bể thận, niệu quản… ;- Viêm đường tiêu hóa Gr (-) : viêm dày, viêm ruột;+ Phòng nhiễm khuẩn hậu phẫu.;+ Tiêu chảy, lỵ tái phát 5- Tác dụng KoMM, CCĐ, tương tác.Xem phần chung 6- Chế phẩm, liều dùng.- Negram, viờn nộn, viờn nang , hỗn dịch ;- Liu dựng: + Người lớn: 1g x 4lần/ 24h x 7ngày + trẻ em > 3tháng: 50mg/ kg/ 24h chia 4lần N HN Tên khoa học: Acid 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1piperazinyl)-3-quinolein carboxylic monohydroclorid monohydrat Biệt dược: Cicloxan, Ciproxin, Ciflox 1- Tính chất * Lý tính:- Bột kết tinh vàng - Độ tan: + Tan nước;+ Khó tan / MeOH, khó tan / EtOH;+ Khơng tan/ Aceton, Dicloromethan * Định tính:- IR, TLC;- Thử tạp HPLC * Định lượng:- HPLC 2- Dược động học - Hấp thu: + Hấp thu qua đường tiêu hóa SKD ®-êng ng 70 -95%; + Thức ăn antacid làm chậm hấp thu - Phân bố:+ Rộng khắp mơ dịch thể.;+ Ít qua hàng rào máu não người bình thường, qua tốt màng não bị viêm;+ Qua rau thai, sữa mẹ - Thải trừ: chủ yếu qua thận, T1/2 = – 10h 3- Phổ tác dụng, chế, CĐ, CCĐ, TDKoMM.Xem phần chung 4- Tương tác thuốc.- Thuốc làm chậm hấp thu Cipro: Antacid, thuốc có chứa ion LK hóa trị 2, thuốc chống ung thư Vincristin, Cyclophosphamid, Doxorubicin;- Thuốc làm tăng td Cipro: thuốc chống viêm ko steroid ( Ibuprofen, Indoethacin ) cạnh tranh liên kết với Pr huyết tương.;- Qinolon Ư/c enzym chuyển hóa → tăng td thuốc chống đông, Theophylin 5- Chế phẩm, liều dùng.- Ciprofloxacin: viên nén, nang 250 – 500mg; dd tiêm truyền 2mg/ ml; thuốc nhỏ mắt 3,5mg/ ml;- Liều dùng: 250 – 750mg/ ngày x – 7ngày 49 Chuyên đề 17: THUỐC CHỐNG VIÊM STEROID A- Đại cương:Hormon vỏ thượng thận gồm nhóm sau: + Glucocorticoid: lớp bó ( lớp ) tiết ra; tác dụng chuyển hóa ( glucid, lipid, protid ) ,t/d quan tuyến tác dụng chống viêm, dị ứng, ức chế miễn dịch + Mineralocorticoid: lớp cầu ( lớp ) tiết ra; tác dụng chủ yếu trao đổi muối nước + Androgen ( hormon SD nam ): lớp ( lớp ) tiết Như thuốc chống viêm Steroid → nhóm Glucocorticoid 1- Cấu trúc nguồn gốc: Pregna-4-en-17α,21-dihydroxy-3,10-dion - Nhóm Glucocorticoid ln có 17-OH: nhóm có vai trò quan trọng với tác dụng chống viêm - Nguồn gốc: + Tự nhiên: vùng bó vỏ thượng thận SX gồm chất hydrocortisone( cortisol) cortison + Tổng hợp: sinh tổng hợp từ steroid tự nhiên gồm nhiều chất khác 2- Tính chất * Lý học:- Bột kết tinh trắng, khó tan nước, tan nhiều dung mơi hữu - Có nhiều C* → đo góc quay cực riêng α để định tính, định lượng - Có nối đơi liên hợp điện tử → hấp thụ UV → TLC, đo UV, HPLC để ĐT, ĐL - Hấp thụ ánh sáng hồng ngoại → phổ IR đặc trưng * Hóa học:- Do có nhóm ceton với nối đôi liên hợp: - Phản ứng Zimmerman - Tạo hydrazon: + Với phenylhydrazin tạo hydrazon màu vàng + Với 2,4-dinitrophenylhydrazin tạo hydrazon màu đỏ R1R2C=O + NH2NH-Ph R1R2C=N-NH-Ph - Nếu có phần acid mạch thẳng (aliphatic acid): thủy phân p/ư với FeCl3 - Phản ứng với thuốc thử oxi hóa (H2SO4 đặc, TT Marki) cho màu đỏ huỳnh quang đặc trưng - Phản ứng đặc trưng khác: Phản ứng oxi hóa: Tiếp theo, thực p/ư với AgNO3 (tạo Ago) TT Fehling (tạo Cu2O đỏ gạch) - P/ư tính khử: + Dùng TT Fehling, khử AgNO3 / NH4OH Hg2+ muối K2HgI4 thành Hgo / môi trường kiềm + Khử muối tetrazolium (không màu) → Formazon có màu đỏ * Định tính: Dùng TLC * Định lượng:- Đo màu: sau Pư với phenyltetrazolium xanh tetrazolium;HPLC, đo UV 3- Dược động học - Hấp thu: tốt qua nhiều đường uống, IV, IM, bôi da, phun mù… - Phân bố: + vào tất mô thể, qua rau thai, sữa mẹ; + Liên kết với Pr huyết tương > 90% - Chuyển hóa gan - Thải trừ qua thận 4- Tác dụng * Trên chuyển hóa: - Glucid: + Tăng tạo glycogen gan;+ Tăng tạo glucose từ protein acid amin; + Tăng tổng hợp Glucagon, giảm tổng hợp Insulin →↑ đường huyết → dùng corticoid lâu ngày → đái đường - Protid: + Ư/c tổng hợp protid ; + Tăng dị hóa protid để chuyển a.amin từ cơ, xương vào gan để tạo glucose → dùng corticoid lâu ngày → teo cơ, xốp xương, t/c liên kết bền vững - Lipid: + Thay đổi phân bố lipid thể: ↑ TH mỡ thân, ↓ TH mỡ chi.; + Dùng corticoid lâu ngày → mỡ tập trung nhiều mặt nửa thân → mặt trăng tròn ; + Kích thích dị hóa lipid mơ mỡ (chủ yếu chi); tăng td chất gây tiêu mỡ khác → ↑ acid béo tự do/ huyết tương ↑ tạo cetonic thể - Muối nước: + ↑ thải kali qua nước tiểu → ↓kali máu.;+ ↑ thải Ca++ qua thận, ↓ hấp thu Ca++ ruột →↓ Ca++ máu → tuyến cận giáp huy động Ca++ từ xương vào máu → thưa xương, xốp xương, dễ gẫy, TE còi xương;+ ↑ tái hấp thu Na+ H2O → phù, tăng HA * Trên quan tuyến:- TKTƯ: gây kích thích bồn chồn, ngủ, ảo giác…;- Tiêu hóa: ↑ tiết dịch vị,↓ SX chất nhày → gây loét dầy tá tràng.Trên máu: ↓ bạch cầu ưa acid,↓ số lượng t.bào lympho, mono và↑ tạo HC, TC, bạch cầu trung tính,↑ q trình đơng máu.;- Tổ chức hạt: Ư/c tái tạo T/c hạt → chậm lên sẹo, chậm lành vết thương 50 * Chống viêm, chống dị ứng ức chế miễn dịch: - Chống viêm:- Glucocorticoid kích thích tổng hợp lipocortin → Ư/c phospholipase A → giảm tổng hợp leucotrien prostaglandin - Ức chế hóa hướng động bạch cầu, Ư/c di chuyển bạch cầu tới tổ chức viêm - Chống dị ứng: - Khi vào thể Dị nguyên + kháng thể IgE → phức hợp; phức hợp gắn bề mặt t.bào mast → hoạt hóa phospholipase C - Phospholipase C xúc tác cho Pư chuyển Phosphatidyl inositoldiphosphat → Diacylglycerol + Inositol triphosphat → thay đổi tính thấm dưỡng bào +làm vỡ bạch cầu → giải phóng Histamin, Serotonin, Bradykinin → Pư dị ứng - Glucocorticoid Ư/c phospholipase C →↓ giải phóng chất trung gian gây dị ứng → chống dị ứng - Ức chế miễn dịch:- Do làm giảm số lượng tế bào lympho ;- Do Ư/c ch.năng thực bào, Ư/c sx kháng thể, Ư/c giải phóng td enzym tiểu thể ;- Do Ư/c hướng hóa động bạch cầu, Ư/c di chuyển bạch cầu 5- Tác dụng KoMM - Phù, tăng HA giữ Na+ H2O ;- Loét dầy tá tràng ;- Vết thương chậm lên sẹo, dễ nhiễm trùng ;- Tăng đường huyết → đái tháo đường ;- Nhược cơ, teo ;- Loãng xương, xốp xương ;- RL phân bố mỡ ;- Suy thượng thận cấp ngừng thuốc đột ngột 6- Chỉ định.- Điều trị thay vỏ thượng thận không tiết đủ hormon ;Các bệnh tự miễn: lupus ban đỏ, viêm khớp dạng thấp, thấp tim, ghép quan… ;- Dị ứng, shock phản vệ, bệnh liên quan đến dị ứng hen PQ, viêm mũi dị ứng… ;- Viêm cơ, khớp, viêm da…;- chẩn đoán hội chứng cushing 7- Chống định.- loét dầy tá tràng, mẫn cảm với thuốc ;- Nhiễm nấm, virus, dùng vaccin ;- Thận trọng: đái tháo đường, phù, cao HA, loãng xương… 8- Những điều cần ý dùng Corticoid.- Nên chọn mức liều thấp có hiệu tránh dùng kéo dài ;- Nên chọn loại có thời gian bán thải ngắn vừa ;- Suy thượng thận tai biến dùng Corticoid, thường xẩy dùng kéo dài điều trị cho người cao tuổi Để tránh suy TT cấp → không ngừng thuốc đột ngột, với mức liều thấp với thời gian kéo dài ;- Có thể gặp tượng mệt mỏi, chán ăn, trầm cảm sau ngừng thuốc, tượng sau thời gian ;- Khi dùng chế phẩm có tác dụng giữ muối nước ( Hydrocortison, Cortison, Prednisolon, Prednison ), cần ý lượng Na+ sử dụng sau: + Hạn chế lượng Na+ điều trị khoảng 10mg Prednisolon/ ngày + Kiêng muối hoàn toàn dùng liều cao ( > 0,5mg/ kg/ 24h tính theo liều Prednisolon ); bị phù, tăng HA - Lượng K+ phải đủ, thiếu phải bổ xung K+ dùng chế độ ăn giàu K+ - Phải giám sát K+ máu dùng Corticoid liều cao, kéo dài, phối hợp với thuốc lợi tiểu thải K+ - Khi điều trị kéo dài, phải bổ xung Ca++ khoảng 1g/ ngày kết hợp với khoảng 400đv vitamin D - Điều chỉnh chế độ ăn: Tăng protein, hạn chế glucid, đường, chất béo B- Thuốc cụ thể HYDROCORTISON ACETAT Tên khoa học: 11β, 17, 21- trihydroxy pregn-4-en-3,20-dion-21-acetat Tên khác: Cortisol acetat Biệt dược: Cortef, Colifoam… 1- Điều chế.Bán tổng hợp từ Diosgenin, Cholesterol mộnt Sterol thực vật 2- Tính chất, định tính, dịnh lượng.- Xem phần chung, ngòai ra: - Oxy hóa H2SO4 → đỏ nâu đậm dần; pha loãng nước → màu - Thử gốc acetyl: Thủy phân = H3PO4 , xác định acid acetic = FeCl3 Pư với hydroxylamin sau tạo phức với FeCl3 3- Tác dụng, CĐ, CCĐ, TDKoMM- Là thuốc có thời gian tác dụng ngắn 812h ;- Các phần khác xem phần chung 4- Công dụng:- Thiểu năng, suy cắt (chuẩn bị cắt) thượng thận - Shock, dị ứng mạnh, hen nặng ác tính - Chống viêm loại 5- Chỉ định , cách dùng: - Thiểu năng: 20mg vào buổi sáng 10mg vào buổi chiều tối - Dị ứng mạnh hen nặng ác tính, sốc: liều (IV): 100- 500mg/lần x 3-4 lần/ 24h - Chuẩn bị phẫu thuật người thiểu TT ( IM or IV): 100mg/ la62nx 3la62n/ 24h Giảm dần sau ngày tới liều trì: 20- 30mg/ 24h - Chống viêm: + tiêm( IM) vào tổ chức mềm: 100-200mg/lần; + tiêm vào khớp 5-50mg/lần (tùy khớp to hay nhỏ); + dùng dạng kem, mỡ, dd, nồng độ 0,1-2,5% 6- Dạng thuốc: Viên nén 5,10,20 mg; hỗn dịch( IM) 125mg/ 5ml dạng acetat; dd (IM,IV), ống 25mg,100mg 51 PREDNISOLON Cơng thức: khác Hydrocortison có thêm ∆1 Tên khoa học: 11β, 17, 21- trihydroxy pregn-1, 4-dien-3,20-dion Biệt dược: Delta-cortef, Hydrocortancyl, Prenisol… 1- Điều chế.- Dùng Corynebacterium simplex để loại hydro Hydrocortison vị trí 2- Tính chất.- Xem phần chung - Pư màuvới H2SO4 đặc, sau 5’ → màu đỏ đậm, huỳnh quang đỏ nâu/ UV 365; pha loãng = nước → màu nhạt dần huỳnh quang vàng/ UV 365 có tủa xám 3- Các đặc điểm khác.- Xem phần chung, ngồi ra: - Là thuốc có thời gian tác dụng trung bình 12-36h ;- Tác dụng chống viêm > Hydrocortison - lần ;- Ít giữ Na+ H2O → phù tăng HA ;- Ư/c mạnh ACTH 4- Chỉ định , cách dùng: - Chỉ định chung glucocorticoid Dùng uống, tiêm dùng - Hay dùng dạng ester khác - Uống ( viên 5mg): 5-60mg/24h - Tiêm( dd IV, IM): liều tương tự uống T/dụng nhanh - Tiêm( hỗn dịch): 25- 100mg/lần x1-2/tuần - Tiêm vào khớp: 5- 25mg/lần - Dùng ngoài: dạng thuốc mỡ, dd nhỏ mắt, nhỏ tai 0,5 %, 1% - Đường trực tràng: bơm hay đặt *Liều tối đa: 250mg/24h DEXAMETHASON Công thức: khác với Prednisolon có thêm 9-F 16α-CH3 Biệt dược: Dexadron, Dexason, Decacort… 1- Điều chế.- Bán tổng hợp từ Diosgenin 2- Tính chất đặc điểm khác.- Xem phần chung, ngồi ra: - Là thuốc có thời gian tác dụng dài 36-72h.;- Ít ảnh hưởng đến chuyển hóa muối nước.;- Chống viêm > Hydrocortison 30 lần.;- Điều trị trường hợp viêm cấp, shock phản vệ, phù não cấp.;- Ức chế mạnh tăng trưởng, làm tăng tỷ lệ xương Ư/c trục Dưới đồi – Tuyến yên – Thượng thận Công dụng: chống viêm, sốc, phù não, u não, hen, viêm mũi dị ứng Dạng dùng: uống, tiêm, phun mù, kem, mỡ( viên nén: 0,5; 0,75; 4; mg ; dd phun 0,04%; 0,1%; mỡ 0,05%- 0,1%) Chuyên đề 18:THUỐC ĐIỀU TRỊ VIÊM LOÉT DẠ DẦY TÁ TRÀNG I- Đại cương bệnh 1- Định nghĩa: Loét dầy tá tràng thường có viêm mạn kèm theo Loét DDTT phá hủy vị trí thành of DD, TT sâu tới lớp niêm mạc or Vị trí hay gặp loét bờ cong nhỏ, môn vị, hang vị hành tá tràng 2- Bệnh bệnh sinhcủa viêm loét dầy tá tràng: - Là cân yếu tố công yếu tố bảo vệ: - Yếu tố công: tăng + Acid chlohydric pepsin; + Thuốc chống viêm Steroid ( làm tăng tiết acid ) NSAID (do chất acid); + Rượu, thuốc lá.; + Vi khuẩn Helicobacter pylori ( H pylori ) - Yếu tố bảo vệ: giảm + Chất nhầy mucin + Mạng lưới mao mạch niêm mạc + Muối kiềm Bicarbonat Prostaglandin - Nguyên nhân dẫn đến cân chưa rõ, có liên quan đến Stress, rối loạn nội tiết ( u tụy, u thượng thận, basedow ) di truyền, yếu tố thể trạng, thần kinh, thuốc , người ta công nhận H pylori nguyên nhân gây loét DDTT 3- Triệu chứng lâm sàng: - Thể điển hình: + Các triệu chứng điển hình bệnh ợ hơi, ợ chua, đau Loét DD thường xuất sau bữa ăn, Loét TT thường đau đói vào ban đêm; + Thăm khám lâm sàng: co cứng vùng thượng vị - Thể khơng điển hình: + Khơng có triệu chứng kể trên, phát có biến chứng nơn máu, ngồi phân đen 4- Các triệu chứng cận lâm sàng: - Thăm dò hình thái: + Chụp X quang: PP gián tiếp phát tổn thương, độ tin cậy khơng cao, dễ bỏ sót tổn thương nhỏ.; + Nội soi: Trực tiếp, độ tin cậy cao, sinh thiết giải phẫu bệnh, điều trị cầm máu, cắt polyp - Thăm dò chức tiết dịch vị:+ Hút dịch vị lúc đói, đánh giá tình trạng tiêt dịch vị.;+ Làm nghiệm pháp kích thích tiết dịch vị - Chẩn đoán H pylori: q.trọng để định điều trị diệt HP 5- Nguyên tắc mục đích điều trị:- Giảm yếu tố gây loét: dùng thuốc làm giảm tiết HCl (các chất giảm tiết) trung hòa HCl (các antacid);- Tăng yếu tố bảo vệ: thuốc bang niêm mạc, kích thích tiết chất nhầy tái sinh t.bào niêm mạc – Diệt trừ HP thuốc KS, kết hợp với muối Bismuth 52 6- Phác đồ điều trị HP (+): * Các thuốc có phác đồ, dùng phối hợp thuốc sau: + Các chất giảm tiết: kháng H2 chẹn bơm Proton + Kháng sinh: số KS sau: Amoxicilin, Clarithromycin, Tetrecyclin, Imidazol ( Metronidazol Tinidazol ) + Bismuth hữu cơ: TDB, CBS * Cấu tạo phác đồ: + Fác đồ 3: 2KS + chất giảm tiết ( chẹn bơm Proton kháng H ) Omeprazol + Amoxicilin + Clarithromycin Omeprazol + Clarithromycin + Metronidazol + Phác đồ 4: 2KS + chất giảm tiết + Bismuth Omeprazol + h/c Bismuth + Tetracyclin + Metronidazol Omeprazol + h/c Bismuth + Tetracyclin + Amoxicilin Điều trị cơng 1-2 tuần, trì – tuần II- Đại cương nhóm thuốc - Thuốc tác dụng lên TKTƯ: Cắt dẫn truyền lên vỏ não: Sulpirid, Diazepam… - Thuốc tác dụng lên TKTV: Cắt dẫn truyền qua sinap phế vị ( dây X ): Atropin, Pirenzepin 1- Phân loại thuốc chữa viêm, loét DD-TT: Nhóm thuốc hạn chế q trình tiết dịch vị: - Thuốc kháng acid( antacid): Maalox, Gastropulgite… - Thuốc kháng receptor H2 : Cimetidin, Ranitidin, Famotidin… - Thuốc kháng acetylcholine receptor M1- cholinergic( RM1): Pirenzepin, telenzepin… - Thuốc kháng gastrin: proglumid - Ức chế bơm Proton: Omeprazol, Pantoprazol, Lanzoprazol… Nhóm tang cường yếu tố bảo vệ: Prostaglandin, Sucralfat, chế phẩm Bismuth Nhóm trị nhiễm khuẩn HP: - Kháng sinh: Amoxicilin, Tetracyclin, Clarithromycin, kết hợp với ức chế bơm proton 2- Tương tác nhóm thuốc: - Nhóm Antacid bao niêm mạc: + Cản trở hấp thu niêm mạc tiêu hóa + Trung hòa dịch vị → thay đổi pH dầy + Kiềm hóa nước tiểu - Nhóm giảm tiết HCl: + Cimetidin, Omeprazol Ư/c Cyt P450 →↑ td, độc tính of ’ CH gan + Thay đổi pH nước tiểu III- Thuốc cụ thể Thuốc kháng Receptor H2 – Histamin CIMETIDIN 1- CẤU TRÚC & TÍNH CHẤT H N CH3 N CN CH2 S CH2 CH2 NH C NH CH3 N Biệt dược: Tagamet, Peptol * Nguồn gốc: tổng hợp hóa học( đun hồi lưu CH3- NH- (CN)2- S-CH3 với dẫn chất imidazole thích hợp * Lý tính:- Bột kết tinh trắng trắng - Độ tan: + Ít tan nước; + Tan EtOH, acid vơ lỗng;+ Khó tan Cloroform, không tan Ether - Hấp thụ UV ĐT, ĐL - Đo IR so với phổ chuẩn * Hóa tính: - N phân tử → tính base yếu Tính base mạnh N vị trí vòng → tác dụng với acid tạo muối Ứng dụng để diều chế dạng muối dễ tan / H2O để pha dung dịch tiêm - Cimetidin/ H2O tạo hỗn dịch đục + HCl → trở lại + a Silicovolframic tạo tủa - Hấp thụ tử ngoại → đo UV • Định tính + IR, UV, SKLM, + P/Ứ với TT alcaloid + P/Ư ion clorid (nếu muối HCl) + T/d với acid citric/anhydrid acetic đỏ tím (BP2007) ( đăc trưng) • Định lượng: đo quang, HPLC, đo acid/mt khan: + Dung môi: acid acetic khan; + Dung dịch chuẩn: HClO4;+ Chỉ thị: đo điện 2- Dược động học - Hấp thu: + nhanh hồn tồn qua đường tiêu hóa.; + Đạt Cmax / huyết tương sau 1-2h;+ SKD đường uống 30-80% - Phân bố:+ Gắn với Pr huyết tương 50%;+ Qua dịch não tủy, rau thai, sữa mẹ - Chuyển hóa: gan khoảng 30% - Thải trừ:+ Thải trừ qua thận > 60% dạng chưa chuyển hóa.; + T1/2 : Cimetidin 1,5-2h; 53 3- Cơ chế tác dụng.- Do công thức gần giống Histamin → kháng H2 tranh chấp với Histamin RH2 tế bào thành dầy → Ư/c tiết acid nguyên nhân gây tăng tiết histamin dầy ( VD: cường phó giao cảm, thức ăn, tăng tiết gastrin…);- Làm giảm tiết số lượng nồng độ HCl;- Thuốc khơng có td RH1 mà có td chọn lọc RH2 4- Tác dụng.- Ức chế RH2 :+ Làm giảm tiết acid dịch vị ( histamin, gastrin, cường phó giao cảm…); + Khả giảm tiết dịch vị tăng dần: Cimetidin (50%) < Ranitidin (70%) < Famotidin (94%);Làm giảm tiết số lượng nồng độ HCl of dịch vị.Ko ảnh hưởng tiết dịch tiêu hóa khác chức of DD - Tác dụng không liên quan đến Ư/c RH2 : + Cimetidin Ư/c Cyt P450 gan; + Cimetidin gây kháng Androgen gắn vào R- Androgen 5- Chỉ định.- Loét dầy tá tràng: hiệu với loét cấp tính.;- Hội chứng Zollinger-Ellison ( HC tăng tiết acid khối u gây tăng tiết gastrin tuyến tụy );- Điều trị chứng trào ngược dầy-thực quản;- Làm giảm tiết dịch vị trường hợp loét đường tiêu hóa có liên quan đén tăng tiết dịch vị ( viêm loét thực quản, loét miệng nối dầy – ruột ) 6- TDKMM.- RLTH: buồn nơn, táo bón, tiêu chảy;- RLTKTƯ: chóng mặt, nhức đầu, ngủ gà;- Đau khớp, đau cơ;- Cimetidin gây hạ HA, loạn nhịp tim tiêm TM.;- Nội tiết: Cimetidin kháng androgen tăng tiết prolactin → chứng vú to nam, liệt dương, giảm tinh dịch.;- RL tạo máu: thiếu máu, giảm bạch cầu;- Gan: ứ mật cimetidin,;- Do giảm độ acid → số VK ↑, tạo Nitrosamin từ thức ăn → gây ung thư 7- Tương tác thuốc.- Cimetidin Ư/c Cyt P450 gan → thay đổi SKD, tăng tác dụng độc tính thuốc CH qua Cyt P450 , tăng T1/2 thuốc: Phenyltoin, Theophylin, Phenobarbitan…;- Antacid làm giảm hấp thu kháng H2 → nên uống cáh – 2h 8- Ccđ.- PNCT cho bú: thuốc qua rau thai sữa mẹ → dùng cần thiết;- Thận trọng tiêm cimetidin đề phòng tụt HA, loạn nhịp tim 9- Chế phâm, liều dùng.- Cimetidin ( Tagamet) + Viên nén 200, 300, 400, 800mg Dd uống 300mg/ 15ml Dd tiêm 200mg/ 2ml + Liều dùng: uống 200mg x 3lần/ ngày 400mg trước ngủ Đợt điều trị kéo dài – tuần Liều trì 400mg/ ngày trước ngủ + Khi loét tiến triển, chảy máu dầy, nôn tiêm bắp TM – ống/ ngày Sau ngày chuyển sang dạng uống Thuốc ức chế H+/ K+ ATPase OMEPRAZOL 1- Cấu trúc & tính chất O H N CH3O S N CH3 N OCH3 CH3 Biệt dược: Omez, Losec, Prilosec * Lý tính.- Bột kết tinh trắng trắng.;- Độ tan: tan/ nước, tan MeOH, EtOH Dd kiềm loãng - Hấp thụ UV ĐT, ĐL - Đo IR so với phổ chuẩn * Hóa tính.- Tính base nhân pyridin mang lại: + Chế phẩm/ H2O → hỗn dịch đục + HCl, lắc → trở lại + Chế phẩm/ HCl + a.picric → tủa vàng; + a.silicovolframic → tủa trắng - Tính acid H vị trí mang lại, tính acid hiệu ứng cảm ứng nhóm Sulfinyl gây + Chế phẩm/ H2O → hỗn dịch đục + NaOH, lắc → trở lại + Trung hòa kiềm dư, td với KL nặng KL màu → tạo muối kết tủa muối màu - Tính chất nhân thơm: hấp thụ UV - Định tính : dựa vào tính chất * Định lượng - Đo acid môi trường khan - Đo base: Dm EtOH, thị đo điện - Đo UV so với chuẩn *TC lý, hóa ứng dụng bào chế, kiểm nghiệm: Bào chế: + Bền mt kiềm, tạo muối natri pha dung dịch muối natri tiêm + Không bền mt acid bào chế viên bao tan/ruột Định tính: + IR, UV, HPLC, đo nhiệt độ nóng chảy, làm SKLM + Có tính acid: pKa2 = 8,7 Tan dd kiềm tạo muối Các muối cho tủa phức màu với số ion kim loại 54 + Có tính base: pKa1= 3,97 Tan dd acid vô Cho p/ư với TT alcaloid Định lượng: Đo quang đo acid/mt khan 2- Dược động học - Hấp thu: nhanh qua đường tiêu hóa, thay đổi tùy thuộc liều pH dầy.;+ SKD đường uống 70% - Phân bố: + Gắn mạnh vào Pr huyết tương - Chuyển hóa qua gan, T1/2 = 30 – 90 phút - Thải trừ qua thận 80%, 3- Cơ chế tác dụng.- Ư/c H+/K+ ATPase;- Khi vào thể pH < 5, Proton hóa thành dạng: acid Sulphenic Sulphenamic - chất gắn thuận nghịch với nhóm sulfhydryl H+/K+ ATPase tế bào thành dầy → Ư/c tiết acid nguyên nhân 4- Tác dụng.- Ư/c đặc hiệu không hồi phục bơm Proton, tác dụng chọn lọc tế bào thành dầy → td nhanh hiệu cao - Ít ảnh hưởng đến khối lượng dịch vị, tiết Pepsin, yếu tố nội dầy, co bóp dầy 5- Chị định.- Loét dầy tiến triển hoăc dùng kháng H2 mà khơng có hiệu quả.;- HC Zollinger – Ellison HC trào ngược dầy, thực quản 6- Tác dụng KoMM.- RLTH: buồn nơn, táo bón, tiêu chảy;- RLTKTƯ: chóng mặt, nhức đầu, ngủ gà;- Do Ư/c tiết acid → pH tăng → số VK↑ gây ung thư.- Ư/c Cyt P450 gan nên có ảnh hưởng đến t/d of thuốc khác dùng đồng thời 7- Chống định.- Mẫn cảm với thuốc.;- Loét dầy ác tính.;- PNCT cho bú 8- Chế phẩm, liều dùng.- Omeprazol ( Losec, Mopral ): viên nén, viên bao tan ruột 20mg + Điều tri loét dầy tá tràng: 20 – 40mg/ ngày x – tuần.;+ Điều trị trào ngược: 20 – 40mg/ ngày x – 12 tuần.;+ Điều trị Zolliger – Ellison: > 120mg/ ngày chia 2-3 lần vào buổi sáng trươc ăn, dùng tuần Chuyên đề 19: THUỐC ĐIỀU TRỊ HO – HEN I- Đại cương bệnh HO* Định nghĩa: Ho động tác thở mạnh, đột ngột gồm thời kỳ: + Hít vào sâu nhanh + Bắt đầu thở nhanh, mạnh + tham gia thở ra; nắp môn đóng lại → áp suất lồng ngực tăng cao + Thanh mơn mở đột ngột → khơng khí phổi tống Ho phản xạ bảo vệ of thể cho phép đẩy chất tiết of PQ hệ thống tiêu mao làm chất nhầy bị biến đổi hay tải Ho triệu chứng of số bệnh viêm nhiễm đường hô hấp nhiễm lạnh, viêm họng, viêm PQ, viêm phổi * Cơ chế:Các thành phần phản xạ ho gồm: + Kích thích Receptor ho niêm mạc họng, quản, KQ, PQ + Xung động từ R ho → sợi cảm giác dây X → truyền TT ho (ở hành tủy) + Từ TT ho, xung động → sợi vận động dây X, TK tủy, TK hoành → thở → điều khiển động tác thở + Sự phối hợp co quản, hoành, bụng, thành ngực → thở mạnh → chất nhầy, vật lạ đường hô hấp bị đẩy ngồi * Ngun nhân.- Các bệnh đường hơ hấp.;- Bệnh tim mạch gây tăng áp lực tiểu tuần hoàn.;- Do tác dụng KoMM thuốc… HEN PHẾ QUẢN * Định nghĩa: HPQ bệnh hệ hô hấp, đặc trưng tắc nghẽn đường thở có hồi phục, viêm mãn tính tăng tính đáp ứng đường thở nhiều kích thích khác * Cơ chế:Khi hít phải kháng nguyên( KN) → phức hợp IgE – KN hình thành gắn vào tế bào mast → vỡ tế bào mast → giải phóng chất trung gian hóa học ( histamin, leucotrien, prostaglandin ), đồng thời hoạt hóa bạch cầu toan → loạt Pư: + Co thắt trơn PQ.; + Phù nề niêm mạc PQ.; + Tăng tiết nhầy niêm mạc PQ.;+ Tổn thương bong niêm mạc PQ Những yếu tố phối hợp → tắc nghẽn đường thở * Triệu chứng: - Lâm sàng: + Xẩy đột ngột, thời tiết thay đổi.; + Khởi đầu tức ngực, ho khan; + Cơn khó thở tăng, khó thở chậm, khó thở ra.; + Có tiếng cò cử.; + 55 Khám: phổi có ran rít, ran ngáy; nhịp tim nhanh, HA tăng;+ Sau khó thở: ho nhiều, khạc đờm - Cận lâm sàng: + X quang phổi: - Lồng ngực hoành di động;- Các xương sườn nằm ngang; - phổi sáng + Chức hơ hấp:Rối loạn thơng khí tắc nghẽn biểu bằng: - Chỉ số FEV1, PEF, Tiffeneau giảm.; - VC bình thường.; - Chỉ số sức cản đường thở tăng Test kích thích PQ test giãn PQ (+) + Khí máu: PaO2 ↓ ; PaC2↑; SaO2↓; pH máu ↓ : toan hô hấp + Test da vớ dị nguyên (+) * Điều trị: Mục tiêu điều trị: - Điều trị kịp thời hen cấp, đợt hen cấp;- Điều trị dự phòng hen để hen xẩy hơn.;- Duy trì chức hơ hấp bình thường tối ưu.;- Đảm bảo chất lượng sống - Ưu tiên dạng thuốc hít để hạn chế tác dụng phụ - Dự phòng tắc nghẽn phổi không hồi phục, hạn chế tử vong Thuốc điều trị: A- Thuốc cắt cơn.:- Khi có cơn: dùng thuốc giãn PQ Salbutamol, Terbutalin dạng hít- Khi có hen nặng: Thuốc giãn PQ ( khí dung, uống, tiêm TM ) + Corticoid (Hydrocortison) tiêm TM B- Thuốc dự phòng hen - Corticoid: + Thường dùng dạng khí dung : Beclomethason ( Becotid, Beclofort ); + Dạng uống: Prednisolon; + Dạng tiêm TM: Hydrocortison - Sodium cromoglycat: thuốc làm ổn định màng TB mast TB viêm khác CODEIN CH3O 11 12 O HO H2O 10 13 14 17 N 15 CH3 16 1- Nguồn gốc, điều chế.- Bán tổng hợp từ Morphin, Methyl Morphin - Điều chế: Methyl hóa Morphin trimethyl phenylamoni hydroxyd 2- Tính chất a/ T/C lý học: - Bkt trắng tinh thể khơng màu, Khơng mùi, vị đắng, tan/nước, tan nhiều hơn/nước sơi, tan/ethanol 96%, cloroform acid lỗng - Hấp thụ UV mạnh ĐT, ĐL - Phổ IR đặc trưng - Góc quay cực riêng: -155o đến -159o* b/ T/C hóa học ứng dụng/ ĐT: - Có N b3 T/C alcaloid Cho P/ư chung với TT alcaloid - Demethyl = acid sulfuric tạo nhóm OH phenol, cho phản ứng với FeCl3 cho màu tím - Đun nóng với giọt FeCl3 1ml acid sulfuric xuất màu xanh lam Thêm giọt HNO3 tạo màu đỏ 3- Kiểm nghiệm * Định tính:- Đo độ chảy.;- Phổ IR, UV so với chuẩn; - Cf/ H2SO4 + FeCl3 đun nóng → xanh lam + HNO3 đặc → màu đỏ - Pư với TT chung Alc: + Dragendoff → tủa da cam.; + Marquis → tủa đỏ tía sau chuyển sang màu tím.; + Frod → có màu tím chuyển sang xanh * Định lượng: - Đo acid môi trường khan: + Dmôi: acid acetic khan; + DD chuẩn: HClO4; Or ĐL = dd NaOH( muối codein phosphate) + Chỉ thị: đo điện thế, tím tinh thể - Đo UV 4- Dược động học: - Hấp thu tốt qua đường uống sau uống 1-2g, t/d xuất kéo dài 4-6 g - Thuốc qua thai - Chuyển hoá gan - Thải trừ qua thận * Tác dụng định: có t/d giảm đau giảm ho - Codein chất chủ vận R opioid yếu Morphin Trong thể , codein chuyển hóa phần thành Morphin nên có t/d giảm đau gây nghiện Morphin Thường phối hợp với thuốc giảm đau ngoại vi - Có t/d giảm ho mạnh làm thuốc giảm ho Công dụng.- Giảm đau morphin, thường phối hợp với giảm đau ngoại vi ( Efferalgan codein, Dafalgan codein ) - Ư/c trung tâm ho → giảm phản xạ ho - Giảm tiết dịch, giảm nhu động ruột Chỉ định:- Chữa ho - Tiêu chảy.- An thần, giảm đau ( p/hợp với giảm đau ngoại vi ) 56 7- Chống định:- Mẫn cảm với thuốc - TE< tuổi - Bệnh gan - Suy hô hấp * Liều lượng:- Uống : 0,05g/ lần; 0,2g/ 24h - Tiêm: 0,03 – 0,08g/ 24h SALBUTAMOL SULPHAT CH3 HO CH OH CH2OH CH2 NH C CH3 CH3 H2SO4 Biệt dược: Albuterol, Sultamol *Nguồn gốc: tổng hợp tồn phần 1- Tính chất: *Lý tính ứng dụng định tính: + Bột kết tinh trắng, gần trắng Hơi tan/nước, tan/ethanol 96%, khó tan/ether, cloroform + Hấp thụ UV mạnh ĐT, ĐL + Phổ IR ĐT, so sánh với phổ chuẩn - Độ tan: + Hơi tan nước; + Tan EtOH 96%; + khó tan Ether + Có góc quay cực riêng 2- Hóa tính *Hóa tính ứng dụng định tính: + Tính base: tan/dd acid lỗng, cho pư với TT chung alcaloid + Nhóm OH phenol: Phản ứng với TT FeCl3 cho màu tím + Tính khử nhóm OH phenol: bị [O] kali fericyanid tạo quinon, sau tạo iminoquinon với 4-aminophenazon đệm borat Chiết= cloroform, lớp dm hữu có màu đỏ cam + P/ư ion sulfat * Định lượng:- Đo acid môi trường khan: + Dung môi: acid acetic khan; + Dung dịch chuẩn: HClO4; + Chỉ thị: đo điện thế, tím tinh thể - Đo UV 3- Dược động học.- Hấp thu: dùng đường uống hoặckhí dung; + Uống có tác dụng sau 30’ trì td 4-6 h; + Khí dung có tác dụng sau 2-3’ 4- Tác dụng chế.- Thuốc kích thích chọn lọc Receptor β2 – adrenergic làm tăng tổng hợp AMP vòng → làm giãn trơn khí phế quản, giãn trơn tử cung, mạch máu kích thích vân 5- Chỉ định.- Hen phế quản;- Dọa đẻ non 6- Tác dụng KoMM.- Run cơ, đánh trống ngực, nhịp tim nhanh, nhức đầu, chóng mặt, ngủ.;- Khi dùng kéo dài → quen thuốc 7- Chống định.- Loạn nhịp tim;- Suy mạch vành;- Tăng HA;- Người có thai tháng đầu 8- Chế phẩm, liều dùng - Salbutamol ( Ventolin, Albuterol ): viên nén 2mg, 4mg; - Khí dung: 100μg/ lần hít x 4lần/ 24h - Uống: – 4mg/ lần x -4 lần/ 24h Chuyên đề 20: THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG I- Đại cương bệnh 1- Định nghĩa:ĐTĐ bệnh mãn tính, gây thiếu hụt tương đối tuyệt đối insulin, dẫn đến RL chuyển hóa hydrat carbon Bệnh đặc trưng tình trạng tăng đường huyết mãn tính RL chuyển hóa 2- Phân loại: - Đái tháo đường typ I: ĐTĐ phụ thuộc insulin - Đái tháo đường typ II: ĐTĐ không phụ thuộc insulin - Đái tháo đường typ đặc hiệu khác: + ĐTĐ thứ phát: bệnh lý tụy ngoại tiết, nội tiết…; + ĐTĐ mang thai;+ Rối loạn dung nạp Glucose 3- Cơ chế bệnh sinh: * Đái tháo đường typ I: a/ ĐTĐ typ I bệnh tự miễn: Các tế bào β tiểu đảo Langerhans bị phá hủy theo chế tự miên dịch: + Có thâm nhiễm lympho T tế bào β + Có tự kháng thể kháng tiểu đảo Langerhans máu + Có kháng thể kháng insulin máu ( chưa dùng insulin ) + Có kháng thể kháng Glutamat decarboxylase máu → có triệu chứng LS hầu hết tế bào β bị phá hủy → khả tiết insulin tế bào β cạn kiệt dần b/ Hệ gen nhạy cảm: Những đối tượng dễ nhạy cảm với ĐTĐ typ I thường có kháng nguyên HLA DR3 HLA DR4 c/ Yếu tố môi trường: Nhiễm khuẩn, nhiễm độc, Stress * Đái tháo đường typ II: - Tăng tính kháng Insulin: + Giảm td insulin giảm thụ thể insulin tế bào + Giảm khả kết dính insulin vào thụ thể - Rối loạn tiết insulin: + Tăng insulin máu bù trừ + Tăng tiền chất hoạt tính ( Proinsulin ) + Mất tính chất tiết insulin theo đợt 57 - Yếu tố di truyền: có tính chất gia đình - Cơ thể béo phì: yếu tố tăng nguy ĐTĐ typ II - Chế độ ăn uống, sinh hoạt không phù hợp, vận động 4- Sinh lý bệnh * Đái tháo đường typ I: - Thiếu insulin tuyệt đối → tế bào ko đc cung cấp đủ glucose → hậu quả: + Mô chuyển a.amin → huydrat carbon → tăng glucose/ máu + Mỡ dự trữ bị chuyển hóa → sản phẩm cuối a.béo tự - Sự oxy hóa a.béo tự thành thể ceton → hậu quả: + Các thể ceton chuyển từ mô vào máu →↑ ceton và↑glucose máu → bị đào thải vào nước tiểu + Thể ceton làm pH máu giảm → nhiễm toan ceton + Sự thải ceton & glucose wa nc tiểu → nước + điện giải → hôn mê - Tăng glucose huyết mãn tính → tổn thương mạch máu & biến chứng khác * Đái tháo đường typ II: - Thiếu insulin tương đối insulin không phát huy tác dụng nên: + Glucose vào đủ & tế bào mỡ → không sinh thể ceton + Do tăng áp lực thẩm thấu → glucose máu ↑ cao → hôn mê - Tăng glucose huyết mãn tính → tổn thương mạch máu & biến chứng khác 5- Triệu chứng ĐẶC ĐIỂM ĐTĐ TYP I ĐTĐ TYP II Tuổi khởi phát < 40 > 40 Thể trạng Gầy Béo bình thường Insulin máu Thấp Bình thường ko đo cao Kết hợp với Có Khơng HLA đặc hiệu Tiền sử g.đình Thường ko có Thường có Triệu chứng + Khởi phát đột ngột + Khởi phát & tiến triển + HC tăng đường huyết âm thầm ( ăn nhiều, uống nhiều, đái + Ko bộc lộ triệu nhiều, gầy nhiều ) chứng LS + Ceton niệu (+) + Ceton niệu (-) Biến chứng Nhiễm toan ceton Hôn mê tăng cấp tính áp lực thẩm thấu 6- Tiêu chuẩn chẩn đốn: - Mẫu đường huyết > 11,1mmol/ lit, kèm triệu chứng LS - Đường huyết lúc đói > 7mmol/ lit - Đường huyết 2h sau uống 75g glucose: > 11,1mmol/ lit 7- Biến chứng: B.C CẤP TÍNH B.C MÃN TÍNH B.C KHÁC + Nhiễm toan + Mạch máu lớn: suy vành, + Nhiễm khuẩn: hội ceton: typI viêm ĐM chi dưới, ĐM + tổn thương da: loét bàn, + Hôn mê tăng khác, tai biến mạch não, cẳng chân áp lực thẩm thấu: tăng HA + Khớp: khô cứng khớp typ II + Mạch máu nhỏ: võng mạc, + Hạ đường huyết: thận, thần kinh dùng thuốc liều; bn bị đói 8- Điều trị: * ĐTĐ typ I: Liệu pháp Insulin nguyên tắc: Liệu pháp Insulin: + Ổn định đường huyết cho BN; + Liều dùng, đường dùng: tùy thuộc vào cách sinh hoạt BN Chế độ ăn: + Khẩu phần ăn cân ( 50% Glucid; 30 - 5% Lipid; 10 – 15% Protid ) - Cung cấp đủ dinh dưỡng; - Hạn chế loại đường hấp thu nhanh + Nhu cầu lượng phụ thuộc BN; + Chia thành nhiều bữa ăn phải Kiểm soát đường huyết: + Định lượng đường huyết thường xuyên → điều chỉnh liều thuốc phù hợp Giáo dục BN: + Kiến thức & nguyên tắc điều trị → BN phối hợp với BS điều trị Khám định kỳ:+ Theo dõi biến chứng * ĐTĐ typ II: Chế độ ăn: - BN béo phì: + Ăn calo ( < 1200 Kcal/ ngày ), giảm 20 – 25% so với nhu cầu NL.; + Chia bữa/ ngày; + Cân phần; hạn chế đường hấp thu nhanh - BN cân nặng bình thường:+ Lượng calo tùy thuộc BN phải cân Vận động thể lực:+ Điều chỉnh tùy lứa tuổi tình trạng BN Thuốc hạ đường huyết: Được định sau chế độ ăn vận động thể lực kiểm soát đường huyết bị thất bại + Sulfonylurea: dùng cho BN cân nặng trung bình thừa cân nhẹ 58 + Biguanid: BN béo phì + Nếu kiểm soát đường chưa tốt: tăng liều phối hợp thuốc + Dùng Insulin đơn phối hợp thuốc hạ đường huyết thất bại Kiểm soát đường huyết; giáo dục BN; khám định kỳ: ĐTĐ typ I II- Thuốc cụ thể: INSULIN 1- Nguồn gốc.- Insulin tế bào β đảo Langerhans tiết ra.;- Phân lập điều chế từ tuyến tụy bò, lợn;- Tổng hợp công nghệ tái tổ hợp ADN 2- Cấu trúc - Insulin hormon protein có chất acid, cấu tạo từ 51 a.amin gồm 2chuỗi: + Chuỗi A có 21 acid amin.; + Chuỗi B có 30 acid amin.; + chuỗi nối với cầu disulfid; cầu disulfid thứ nằm chuỗi A; + Khi phá vỡ cầu disulfid insulin tác dụng - Receptor insulin glucoprotein cấu tạo bởi:+ chuỗi α giống nhau, chuỗi α có vị trí đặc hiệu để nhận diện insulin.;+ chuỗi β iống nhau, chuỗi β có hoạt động tyrosin kinase - Sự kết hợp insulin với receptor → làm giầu chất vận chuyển glucose màng tế bào → tăng tốc độ vận chuyển glucose qua màng tế bào 3- Tính chất.- Bột trắng trắng - Độ tan: + Không tan nước, ether, EtOH ; + Tan acid vô lỗng, kiềm lỗng * Định tính, định lượng: HPLC 4- Dược động học.- Khi uống bi thủy phân đường tiêu hóa → tác dụng.;- Hấp thu qua đường tiêm bắp nhanh da - Chuyển hóa gan Pư thủy phân dây nối đôi peptid cắy cầu disulfid → hoạt tính.;- Thải trừ qua nước tiểu, T1/2 ngắn ( < 10’ tiêm TM ) 5- Tác dụng chế * Trên chuyển hóa Glucid: làm giảm glucose máu do: - Giúp glucose dễ xâm nhập vào tế bào tế bào gan, cơ, mỡ làm giầu chất vận chuyển glucose màng tế bào Cơ chế: + Đầu tiên Insulin + Receptor → phức hợp Insulin – Receptor, tự phosphoryl hóa tạo tín hiệu → truyền tới nang dự trữ tế bào (nang mang Pr nhạy cảm với insulin ) + Các nang di chuyển đến màng tế bào, hòa vào màng tế bào, hướng chất vận chuyển glucose màng tế bào → tăng cường vận chuyển glucose vào tế bào với tốc độ nhanh + Khi nồng độ glucose cao → thúc đẩy insulin khỏi Receptor; + Thu hồi chất vận chuyển glucose vào nang dự trữ nội bào - Kích thích glycogen synthetase ức chế glycogen phosphorylase → tăng tổng hợp ức chế phân hủy glycogen - Khi thiếu Insulin: + Tế bào không sử dụng glucose; + Glucose không chuyển thành glycogen dự trữ gan → tăng glucose máu đái glucose * Trên chuyển hóa Lipid- Tăng tổng hợp dự trữ lipid gan;- Ngăn cản phân giải mỡ ức chế tạo cetonic → giảm nồng độ acid béo tự & glycerol huyết tương * Trên chuyển hóa Protid:- Tăng tổng hợp Protein từ acid amin;- Tạo glycoprotein thành mạch, thiếu isulin → thành mạch dễ bị tổn thương 6- Chỉ định.- ĐTĐ typ I ( phụ thuộc insulin );- ĐTĐ typ II: thuốc chống ĐTĐ tổng hợp khơng hiệu quả.;- TE gầy yếu, ăn, suy dinh dưỡng RL chuyển hóa đường.;- Gây shock insulin để điều trị tâm thần 7- Tác dụng KoMM.- Hay gặp nguy hiểm hạ đường huyết;- Dị ứng dùng insulin động vật ( tiêm Prednisolon trước để hạn chế dị ứng ).;- Teo mơ mỡ phì đại mơ mỡ chỗ tiêm;- Hạ K+ máu kích thích bơm H+/ K+ ATPase 8- Tương tác thuốc.- Các thuốc làm tăng tác dụng insulin gồm: Sulfonylure, EtOH, Salicylat, chẹn β;- Thuốc làm giảm tác dụng insulin: Adrenalin, Glucagon, viên uống tránh thai, Phenyltoin, chẹn kênh Ca ++ 9- Chế phẩm, liều dùng.- Ống tiêm chứa 5, 10, 40, 80, 100 UI/ML - Insulin tác dụng nhanh ( Actrapid MC, Valosulin, Neusulin ) : hòa tan , tiêm bắp, da, TM - Insulin tác dụng trung bình: insulin isophan, insulin pha, insulin globin kẽm, insulin kẽm BD: Isulatard HM, Monotard HM… - Insulin tác dụng chậm ( Ultra lente MC, Lente MC ): insulin protamin kẽm insulin kẽm dạng hỗn dịch - Liều dùng: Tùy thuộc vào BN :+ Khởi đầu 20 – 40 UI/ 24h, tăng dần khoảng 2UI/ ngày đến đạt nồng độ mong muốn máu 59 METFORMIN HYDROCLORID H3C H N N NH2 H3C NH GLIBENCLAMID NH Cl HCl Tên khoa học: 1,1-dimethylbiguanid hydroclorid Biệt dược: Apo-Metformin, Glucophage, Glycon, Novo-Metformin 1- Nguồn gốc:- Tổng hợp hóa học 2- Tính chất Tính chất lý-hóa kiểm nghiệm: - Tinh thể trắng - Độ tan: + Dễ tan/ H2O, khó tan/ EtOH;+ Khơng tan aceton Nhóm biguanid: + Tác dụng dd kiềm tạo NH3 + Tác dụng với a-naphtol môi trường kiềm natri hypobromid tạo màu hồng + Tính base: đt = TT alkaloid, đl = pp đo acid/mt khan Nhóm HCl kết hợp: + Định tính Cl- TT Bạc nitrat + ĐL HCl kết hợp = dd NaOH - Hấp thụ UV: Ngồi dùng IR TLC để định tính (hiện màu = thuốc thử hỗn hợp natri nitroprussiad kali fericyanid) 3- Tác dụng, chế - Các dẫn xuất Biguanid ức chế hấp thu glucose ruột.;- Tăng nhập glucose vào tế bào;- Kích thích phân hủy ức chế tái tạo glucose;- Ngồi td làm giảm lipid máu 4- Chỉ định.- Đái tháo đường typ II; kết hợp với sulfonylurea or insulin dùng ko hiệu 5- Tác dụng KoMM.- Tăng acid Lactic → toan máu;- Miệng có vị kim loại, buồn nơn, nơn, tiêu chảy;- Dùng kéo dài → chán ăn, đắng miệng, sụt cân 6- Chống định.- PNCT, suy gan, thận, suy tim, suy hô hấp 7- Chế phẩm, liều dùng.- Glucophage viên nén 500, 850, 1000mg;- Liều dùng: – 3g/ 24h O C NH CH2 CH2 O SO2 NH C NH OCH3 Tên khoa học: 1-[4-[2-(5-cloro-2-methoxybenzamido) ethyl] benzensulfonyl]3- cyclohexylure Tên khác: Glyburid Biệt dược: DiaBeta; Novo-glyburid 1- Tính chất * Lý tính:- Bột kết tinh trắng - Độ tan: + Tan dd kiềm lỗng.; + Khó tan MeOH, EtOH; + Không tan nước, ether - Nhân thơm: hấp thụ tử ngoại - Phổ IR đặc trưng - Ko có A0 * Hóa tính:;- Nhóm chức Sulfonylure: tính acid yếu, dễ bị thủy phân/ kiềm giải phóng NH3 → xanh giấy quỳ đỏ; acid hóa giải phóng CO2 * Định tính:- Dựa vào tính chất • Tính acid tan/dd NaOH lỗng tạo muối Na • Muối natri tạo kết tủa với AgNO3, tạo phức màu với ion kloại • Thủy phân = acid CO2 • Thủy phân = kiềm NH3 • Vơ hóa = chất oxi hóa: SO4-2 * Định lượng: - Đo kiềm môi trường khan: + Dung môi: EtOH; + Dung dịch chuẩn: NaOH;+ Chỉ thị: Phenolphtalein - HPLC, đo UV… 2- Dược động học.- Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa.;- Phân bố: liên kết mạnh với protein huyết tương 99%;- Chuyển hóa gan, thải trừ qua nước tiểu; T 1/2 = 3h 3- Tác dụng chế.- Kích thích trực tiếp tế bào β đảo Langerhans tăng SX insulin → giảm glucose máu;- Làm tăng số lượng Receptor insulin tế bào →↑ tác dụng insulin.;- Ư/c nhẹ Glucagon → hạ glucose máu 4- Chỉ định.- Đái tháo đường typ II ( không phụ thuộc insulin ) 5- Tác dụng KoMM.- Hạ đường huyết;- RL tiêu hóa, vàng da ứ mật.;- Dị cảm chóng mặt, RL tâm thần, ban da, RL tạo máu… 60 6- Chống định.- Đái đường typ I.;- PNCT;- Người suy gan thận 7- Tương tác thuốc - Cạnh tranh vị trí gắn với protein huyết tương → tăng tác dụng thuốc: Dicoumarol, Phenyltoin Salicylat, Phenylbutazol, Sulfamid… - Thuốc làm tăng tác dụng Sulfonylure: Cloramphenicol, IMAO, Probenecid… - Thuốc làm giảm tác dụng Sulfonylure: Corticoid, thuốc tránh thai, Rifampicin - Đặc biệt không phối hợp Sulfonylure + thuốc Ư/c β – Adrenergic gây nhịp tim nhanh, tăng huyết động hạ glucose máu 8- Chế phẩm, liều dùng.- Glyburid: viên nén 1,25 đến 5mg;- Liều dùng: 2,5 – 20 mg/ 24h Chuyên đề 21: THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ I- Đại cương bệnh 1- Định nghĩa:- Ung thư bệnh lý ác tính tế bào Khi bị kích thích tác nhân sinh ung thư ,tế bào tang sinh cách vô hạn độ, vô tổ chức, khơng tn theo chế kiểm sốt phát triển thể 1- Đặc điểm: Tế bào ung thư có đặc điểm khác với t.bào bình thường: - T bào tang sinh ko kiểm soát - T.bào biệt hóa ch.năng - Có xâm lấn: t.bào ung thư f.triển xâm lấn sang t.bào lân cận, tiết enzyme để phá hủy mô xung quanh thành lập mạch máu riêng đế ni dưỡng khối u - Có di căn: t.bào ung thư mơ ngun phát theo máu or hệ bạch huyết đến thành lập mô thứ phát quan khác - Có loại ung thư thường gặp: + Ung thư biểu mô ( Carcinom ): Xuất phát từ t.bào biểu mô tạng, quan K biểu mô thường di theo đường bạch huyết + Ung thư tổ chức liên kết ( Sarcom ): Xuất phát từ tế bào tổ chức liên kết thể Sarcom thường di theo đường máu Kết luận: Q.trình tiến triển of bệnh ung thư thường chậm kéo dài Các rối loạn ch.năng of thể x.hiện khối u f.triển to đủ để f.hiện lâm sang Triệu chứng đau thường xuất giai đoạn cuối of bệnh 3- Chu kỳ tế bào:- Chu kỳ tế bào trình phân chia tế bào, diễn tế bào bình thường lẫn tế bào ung thư, gồm pha: + Pha G1 ( tiền tổng hợp ADN ): Tổng hợp thành phần cần thiết chuẩn bị cho tổng hợp ADN + Pha S: Tổng hợp ADN + Pha G2 ( Tiền gián phân ): Nhân xếp lại chuẩn bị cho gián phân + Pha M ( gián phân ): Tế bào mẹ tách thành tế bào Đa số t.bào ung thư sau tạo thành lại tiếp tục phân chia để nhân lên Một sổ ko phân chia xếp vào Pha Go ( Pha nghỉ ): chờ hội thuận lợi trở lại chu kỳ t.bào gây tái phát→ thuốc khó tác động vào pha → nguyên nhân gây thất bại hóa trị ung thư II- Đại cương thuốc 1- Phân loại * Dựa vào vị trí tác động chu kỳ TB: - Thuốc tác động đặc hiệu pha: + Trên pha M: Alc Dừa cạn, dẫn xuất Taxan.+ Trên pha S: nhóm kháng chuyển hóa.+ Trên pha G1: asparangin + Trên pha G2 : podophyllotoxin, bleomycin - Thuốc tác động nhiều pha: Alkyl hóa, kháng sinh, dẫn xuất nitrourea - Thuốc tác động ko đặc hiệu chu kỳ t.bào: thuốc ko t/dụng of chu kỳ t.bào mà t.dụng pha G0 tức diệt t.bào phân chia ko phân chia: cytarabin, nhược điểm of thuốc diệt t.bào ung thư t.bào bình thường * Dựa vào cấu trúc hóa học chế: - Nhóm kháng chuyển hóa.;- Nhóm Alkyl hóa.;- Nhóm chống phân bào.;Nhóm kháng sinh.;- Nhóm hormon kháng hormon.;- Nhóm thay đổi đáp ứng miễn dịch .;- Nhóm thuốc khác 2- Cơ chế tác dụng thuốc trị ung thư: Nhóm kháng chuyển hóa: cấu trúc tương tự chất nội sinh, nên vào thể chúng ức chế cạnh tranh or ức chế tổng hợp purin, pyrimidin or acid folic chất q.trọng tổng hợp acid nucleic Nhóm Alkyl hóa: vào thể, chuyển hóa tạo gốc alkyl Các gốc alkyl lien kết cộng hóa trị với guanine vị trí N of mạch phân tử AND tạo liên kết chéo mạch of phân tử AND or phân tử mạch, ngăn cản tách đơi chép, ức chế tổng ho75o AND, ARN t.bào ung thư ko nhân lên, ko f.triển Thuốc t/ dụng nhiều pha of chu kỳ t.bào, t/ dụng ức chế miễn dịch Nhóm chống phân bào: thuốc gắn chọn lọc vào tubulin nên ngăn cản tập hợp dimer tubulin thành cấu trúc vi ống thành phần q.trọng of thoi gián phân, làm tan rã thoi gián phân ức chế tách đôi of nhiễm sắc thể t.bào ung thư bị tiêu diệt 61 Nhóm kháng sinh: kháng sinh thường xen vào p.tử AND or tạo l.kết chéo giữa p.tử AND, gây tổn thương AND nên ức chế phân chia t.bào Nhóm hormon kháng hormone: ức chế tiết or đối kháng t/ dụng hormone Nhóm thay đổi đáp ứng miễn dịch: nhiều thuốc với chế khác nhau: Interferon kích thích t.bào NK of lympho bào kích thích hoạt tính diệt khối u of bạch cầu đơn nhân In terleukin kích thích miễn dịch ức chế tang trưởng lan truyền of khối u 3- Sự kháng thuốc tế bào ung thư * Cơ chế: - Tăng cường sửa chữa ADN bị tổn thương - Tạo bẫy gắn vào thuốc → tác dụng thuốc - Giảm tích lũy thuốc → khơng đạt nồng độ để diệt TB ung thư - Thay đổi đích enzyme or hoạt tính enzym chuyển hóa → làm giảm tác dụng thuốc 4- Tác dụng KoMM.- Trên tủy xương: độc với tủy xương → giảm HC, BC, tiểu cầu.;- Trên hệ tiêu hóa: buồn nơn, nôn, tiêu chảy, loét ruột, loét miệng;Trên thần kinh: dị cảm, rối loan hành vi, cư xử, ngủ lịm, điếc.;- Với da, tóc: xạm da, rụng tóc, hói đầu.;- Trên sinh sản: dị dạng bào thai;- Các TDKoMM khác: suy tim, loạn nhịp, viêm phổi, RL chức gan, thận 5- Nguyên tắc sử dụng thuốc chống ung thư.- Chỉ dùng có chẩn đốn rõ ràng mơ b.học.;- Dùng thuốc phải kết hợp phẫu thuật chiếu xạ.;Dùng phối hợp nhiều thuốc để tăng hiệu quả, giảm kháng thuốc, giảm TDKMM, ko phối hợp thuốc có độc tính quan phải giảm liều so với dùng đơn độc.;- Lựa chọn thuốc phải phù hợp loại ung thư, giai đoạn bệnh, thể trạng BN;- Chọn liều đường dùng thích hợp III- Thuốc cụ thể – FLUOROURACIL H N O NH F O Tên khác: 5-FU, Phthoruracilum, Adrucil, Arumel 1- Tính chất a-/Lý tÝnh vµ øng dơng định tính: - Bột kết tinh trắng gần nh trắng, hầu nh không mùi, tan 80 phần nớc, 170 phần ethanol, 55 phần metanol; thực tế không tan tron cloroform, ether, benzen; tan/ dd kiÒm lo·ng - HÊp thụ UV mạnh: ĐT = phổ UV, SKLM - Hấp thụ IR: đo phổ IR, so sánh phổ chuẩn b Hãa tÝnh vµ øng dơng/KN: - TÝnh acid u, tan/ dd kiềm loãng tạo muối Muối cho tủa tạo phức màu với số ion kim loại - ĐL = PP ®o kiỊm/ mt khan .2- Dược động học - Hấp thu: đường tiêm TM bơi ngồi da - Phân bố: + Khuếch tán nhanh vào vào tổ chức ung thư: tủy xương, niêm mạc ruột;+ Vào dịch não tủy - Chuyển hóa gan - Thải trừ: + Qua phổi 60%;+ Qua thận 3- Tác dụng chế.- Thuốc chống ung thư loại kháng Pyrimidin * Cơ chế: + 5-FU vào thể → 5-fluoro-2-deroxyuridin-5’-monophosphat (5-FdUMP) + 5-FdUMP cạnh tranh với Deroxyuridin monophosphat (dUMP) nên Ư/c Thymidilat synthetase → gây thiếu Thymidin cho trình tổng hợp ADN → làm tế bào ung thư bị tiêu diệt 4- Chỉ định.- Điều trị khối u đường tiêu hóa : thực quản, dầy, tụy, gan;K biểu mô đường hô hấp, K vú, K buồng trứng, K da 5- Tác dụng KoMM.- Viêm loét da, niêm mạc;- Tiêu chảy, xuất huyết tiêu hóa, nơn, buồn nơn;- Độc với máu, rụng tóc, đau ngực, thay đổi điện tim… 6- Chế phẩm, liều dùng.- Ống tiêm 250mg/ 5ml, 500mg/ 10ml Thuốc mỡ 5% tub 20g.;- Liều dùng: – 12mg/ kg/ 24h Liều tối đa: 80mg /24h VINBLASTIN Tên khác: Vincaleukoblastine sulfat, Velban 1- Nguồn gốc.- Tổng hợp hóa học.- Chiết từ dừa cạn 2- Tính chất a/-T/C lý học ứng dụng/KN - Bét kÕt tinh trắng vàng nhạt, dể hút ẩm Chế phẩm tan 10 phần nớc, thực tế không tan/ ethanol, ether - Dung dÞch 0,15% nưíc cã pH tõ 3,5 ®Õn 5,0 - []D = -28o ®Õn 35o (trong methanol) 62 - Nhiệt độ nóng chảy = 284o -285o (vinblastin base nóng chảy 216-217o, không tan níc, tan ethanol, aceton, cloroform) - HÊp thụ UV mạnh ĐT (quét phổ UV, SKLM), ĐL (đo quang, HPLC) - Hấp thụ IR ĐT = phỉ IR, so s¸nh phỉ chn b/-T/C hóa học: - Hoà chế phẩm vào dung dịch pha vanilin 1% acid hydrocloric có màu hồng (phản ứng cđa nh©n indol) - Trén mét Ýt chÕ phÈm víi dimethylaminobenzaldehyd acid acetic kết tinh cho thêm acid sulfuric có màu hồng 3- Dc ng hc - Hấp thu: + Qua đường tiêu hóa, đường tiêm.; + Đạt Cmax sau uống 1h, sau tiêm 30’ - Phân bố: + Liên kết Pr huyết tương 50 – 60%.;+ Vào mơ tốt, vào dịch não tủy - Chuyển hóa : + Ở gan tế bào ung thư.;+ Chất chuyển hóa: Polyglutamin 7- hydroxy methotrexat - Thải trừ: Qua nước tiểu 4- Tác dụng chế.- Thuốc chống ung thư, chống nguyên phân alcaloid dừa cạn , ức chế bạch cầu T.bào ung thư phát triển * Cơ chế: ức chế tạo thành vi ống thoi gián phân dẫn tới ngừng phân chia TB pha ( pha M) nồng độ cao vinblastin cò thể nhiều t.dụng phức tạp tổng hợp acid nucleic & protein 5- Chỉ định.- Sarcôm lymphô & sarcôm lưới u biểu mô rau thai, Hodgkin , u tủy mạn, ung thư vú & ung thư tinh hoàn 6- Tác dụng KoMM Thường gặp: - toàn than mệt mỏi , đau bụng, đau chân, chán ăn, đau vùng nơi có khối u, đau hàm - máu: giảm bạch cầu hạt thiếu máu, giảm tiểu cầu, - tiêu hóa: táo bón , buồn nơn, nơn - da: rụng tóc Ít gặp: tồn thân ( đau đầu), tim mạch ( tăng huyết áp), tiêu hóa ( liệt ruột, viêm miệng, viêm họng ), thần kinh ( bệnh lý thần kinh ngoại vi, phản xạ gân sâu) Hiếm gặp : tiêu hóa ( viêm tiểu – kết tràng chảy máu) , thần kinh ( co giật) 7- Chống định.- giảm bạch cầu , suy tủy, nhiễm khuẩn 8- Chế phẩm, liều dùng.- thuốc tiêm hàm lượng 10mg/ml tiêm tĩnh mạch trực tiếp truyền với liều bắt đầu: 0,1 – 0,25mg/kg/7 ngày 5-10mg/ m2 bề mặt thân thể/ ngày Tiếp dùng liều trì: 0,15mg/kg/14 ngày 63 ... liều đầu - Ho khan - K+ máu - Suy thận có hẹp ĐM thận or bên - Dị ứng, fù mạch tk - Th.đổi vị jác 8- Chống định: - Hẹp ĐM thận - Hẹp ĐM chủ nặg - Hạ HA - Có thai, cho bú - Mẫn cảm- thận trọng/Suy... Bromothymol) - Đo UV 10 4- Dược động học( Lợi niệu giảm K+) :- Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa - L.kết tốt với P-HT( 9 0- 98%) - Xh td nhah sau uốg 3-5 ’/ tiêm, 1 0-2 0ph/ U, time td 4-6 h - Thải trừ... gđ - đau sau p.thuật, sản khoa, nhồi máu tim - Fù fổi cấp thể nhẹ vừa - Tiền mê 7- TDKMM: - Buồn nơn, nơn - Ít t.bón bí tiểu Mor - Tim nhah, j.đồg tử, khô miệng - f.xạ, ảo jác, co jật - Gây
Ngày đăng: 01/08/2018, 10:27
Xem thêm: