Tiêu chuẩn Quốc gia TCVN 8026-1:2010 quy định các yêu cầu chung và cung cấp hướng dẫn về các quá trình, chương trình và quy trình để triển khai, đánh giá xác nhận và kiểm soát thường quy của quá trình sản xuất đối với các sản phẩm chăm sóc sức khỏe đã được quá trình vô khuẩn.
TIÊU CHUẨN QUỐC GIA TCVN 8026-1:2010 ISO 13408-1:2008 QUÁ TRÌNH VƠ KHUẨN SẢN PHẨM CHĂM SĨC SỨC KHỎE - PHẦN 1: YÊU CẦU CHUNG Aseptic processing of health care products - Part 1: General requirements Lời nói đầu TCVN 8026-1:2010 hoàn toàn tương đương với ISO 13408-1:2008 TCVN 8026-1:2010 Viện trang thiết bị cơng trình y tế biên soạn, Bộ Y tế đề nghị, Tổng cục Tiêu chuẩn Đo lường Chất lượng thẩm định, Bộ Khoa học Công nghệ công bố Bộ tiêu chuẩn TCVN 8026 Quá trình vơ khuẩn sản phẩm chăm sóc sức khỏe, gồm tiêu chuẩn sau: - TCVN 8026-1:2009 (ISO 13408-1) Phần 1: Yêu cầu chung - TCVN 8026-3:2009 (ISO 13408-3) Phần 3: Sự đông khô - TCVN 8026-4:2009 (ISO: 13408-4) Phần 4: Công nghệ làm chỗ - TCVN 8026-5:2009 (ISO 13408-5) Phần 5: Tiệt khuẩn chỗ Bộ ISO 13408 với tên chung Aseptic procesing of helth care products, ngồi phần nêu có phần sau: - ISO 13408-2 Phần 2: Sự lọc - ISO 13408-6 Phần 6: Hệ thống phân tách QUÁ TRÌNH VƠ KHUẨN SẢN PHẨM CHĂM SĨC SỨC KHỎE - PHẦN 1: YÊU CẦU CHUNG Aseptic processing of health care products - Part 1: General requirements Phạm vi áp dụng 1.1 Tiêu chuẩn quy định yêu cầu chung cung cấp hướng dẫn trình, chương trình quy trình để triển khai, đánh giá xác nhận kiểm sốt thường quy q trình sản xuất sản phẩm chăm sóc sức khỏe q trình vơ khuẩn 1.2 Tiêu chuẩn bao gồm yêu cầu hướng dẫn liên quan đến chủ đề chung q trình vơ khuẩn Các yêu cầu riêng hướng dẫn trình đặc thù khác phương pháp liên quan đến việc lọc, làm đông khô công nghệ làm chỗ (CIP), tiệt trùng chỗ (SIP) hệ thống cách ly nêu phần khác TCVN 8026 (ISO 13408) CHÚ THÍCH Tiêu chuẩn không loại bỏ thay yêu cầu quy chuẩn quốc gia, thực hành sản xuất tốt (GMP) và/hoặc yêu cầu dược điển liên quan đến điều luật quốc gia cụ thể áp dụng đạo luật khu vực Tài liệu viện dẫn Các tài liệu viện dẫn sau cần thiết áp dụng tiêu chuẩn Đối với tài liệu viện dẫn ghi năm cơng bố áp dụng nêu Đối với tài liệu viện dẫn khơng ghi năm cơng bố áp dụng phiên nhất, bao gồm sửa đổi, bổ sung (nếu có) TCVN 7392-1 (ISO 11135-1) Tiệt khuẩn sản phẩm chăm sóc sức khỏe - Etylen ơxit - Phần 1: Yêu cầu triển khai, đánh giá xác nhận kiểm sốt thường quy q trình tiệt khuẩn trang thiết bị y tế TCVN 7393-1 (ISO 11137-1) Tiệt khuẩn sản phẩm chăm sóc sức khỏe - Bức xạ - Phần 1: Yêu cầu để triển khai, chứng nhận kiểm sốt thường quy q trình tiệt khuẩn trang thiết bị y tế TCVN 7393-2 (ISO 11137-2) Tiệt khuẩn sản phẩm chăm sóc sức khỏe - Bức xạ - Phần 2: Thiết lập liều tiệt khuẩn TCVN 8026-3 (ISO 13408-3) Q trình vơ khuẩn sản phẩm chăm sóc sức khỏe - Phần 3: Sự đông khô TCVN 8026-4 (ISO 13408-4) Q trình vơ khuẩn sản phẩm chăm sóc sức khỏe - Phần 4: Công nghệ làm chỗ TCVN 8026-5 (ISO 13408-5) Q trình vơ khuẩn sản phẩm chăm sóc sức khỏe - Phần 5: Tiệt khuẩn chỗ TCVN 8023 (IS014971) Trang thiết bị y tế - Áp dụng quản lý rủi ro trang thiết bị y tế TCVN/ISO 9001 (ISO 9001) Hệ thống quản lý chất lượng - Các yêu cầu TCVN/ISO 13485 Dụng cụ y tế - Hệ thống quản lý chất lượng - Yêu cầu mục đích chế định ISO 13408-2, Aseptic processing of health care products - Part 2: Filtration (Q trình vơ khuẩn sản phẩm chăm sóc sức khỏe - Phần 2: Sự lọc) ISO 13408-6, Aseptic processing of health care products - Part 6: Isolator systems (Q trình vơ khuẩn sản phẩm chăm sóc sức khỏe - Phần 6: Hệ thống cách ly) ISO 14160 Sterilization of single-use medical devices incorporating materials of animal origin validation and routine control of sterilization by liquid chemical sterilants (Tiệt khuẩn trang thiết bị y tế dùng lần kết hợp với vật liệu có nguồn gốc động vật - Cơng nhận kiểm sốt thường quy tiệt khuẩn chất tiệt khuẩn hóa chất lỏng) ISO 14644-1:1999 Cleanrooms and associated controlled environments - Part 1:Classification of air cleanliness (Phòng mơi trường kết hợp kiểm sốt - Phần 1: Phân loại độ khơng khí) ISO 14644-2 Cleanrooms and associated controlled environments - Part 2: Specifications for testing and monitoring to prove continued compliance with ISO 14644-1 (Phòng mơi trường kiểm sốt kết hợp - Phần 2: Yêu cầu kỹ thuật để thử nghiệm theo dõi để xác nhận phù hợp liên tục với ISO 14644-1) ISO 14644-3 Cleanrooms and associated controlled environments - Part 3: Test methods (Phòng mơi trường kiểm soát kết hợp - Phẩn 3: Phương pháp thử) ISO 14644-4 Clean rooms and associated controlled environments - Part 4: Design, construction and start-up (Phòng mơi trường kiểm soát kết hợp - Phần 4: Thiết kế, xây dựng khởi động) ISO 14644-5 Cleanrooms and associated controlled environments - Part 5: Operations (Phòng mơi trường kiểm soát kết hợp - Phần 5: Vận hành) ISO 14644-7 Cleanrooms and associated controlled environments - Part 7: Separative devices (clean air hoods, gloveboxes, isolators and mini-environments) - (Phòng mơi trường kiểm sốt kết hợp - Phần 7: Thiết bị phân tách (tủ khơng khí sạch, hộp găng tay, cách ly môi trường thu nhỏ)) ISO 14698-1 Cleanrooms and associated controlled environments - Biocontamination control - Part 1: General principles and methods (Phòng mơi trường kiểm sốt kết hợp - Kiểm sốt nhiễm khuẩn - Phần 1: Nguyên tắc chung phương pháp) ISO 14698-2 Cleanrooms and associated controlled environments - Biocontamination control - Part 2: Evaluation and interpretation of biocontamination data (Phòng mơi trường kiểm sốt kết hợp Kiềm soát nhiễm sinh học - Phần 2: Đánh giá giải trình liệu nhiễm sinh học) ISO 14937 Sterilization of health care products - General requirements for characterization of a sterilizing agent and the development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices (Tiệt khuẩn sản phẩm chăm sóc sức khỏe - Yêu cầu chung đặc trưng chất tiệt khuẩn phát triển, công nhận kiểm sốt thường quy q trình tiệt khuẩn trang thiết bị y tế) ISO 17665-1 Sterilization of health care products - Moist heat - Part 1: Requirements for the development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices (Tiệt khuẩn trang thiết bị y tế - Nhiệt ẩm - Phần 1: Yêu cầu để triển khai, cơng nhận kiểm sốt thường quy q trình tiệt khuẩn trang thiết bị y tế) ISO 20857 Sterilization of health care products - Dry heat - Requirements for the development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices (Tiệt khuẩn sản phẩm chăm sóc sức khỏe - Nhiệt khơ - Phần 2: Yêu cầu để triển khai, công nhận kiểm sốt thường quy q trình tiệt khuẩn trang thiết bị y tế) ICH Hướng dẫn công nghiệp - Q9 Quản lý rủi ro chất lượng Thuật ngữ định nghĩa Tiêu chuẩn sử dụng thuật ngữ định nghĩa sau: 3.1 Mức tác động (action level) Các kết theo dõi vi khuẩn vật chất dạng hạt thiết lập yêu cầu tiếp tục tức hành động khắc phục 3.2 Nút khơng khí (airlock) Phòng có cửa khóa liên động thiết kế để trì kiểm sốt áp lực phòng liền kề có cấp độ khác 3.3 Mức báo động (alert level) Các kết theo dõi vi khuẩn hạt thiết lập dẫn đến việc đề cảnh báo sớm độ dịch chuyển tiềm tàng khỏi điều kiện vận hành bình thường, khơng cần thiết việc hoạt động hiệu cuối yêu cầu khảo sát 3.4 Quá trình vơ khuẩn (aseptic processing) Việc xử lý sản phẩm, bình chứa và/hoặc dụng cụ vô khuẩn môi trường kiểm sốt, việc cung cấp khơng khí, vật liệu, thiết bị nhân viên điều chỉnh để trì vơ khuẩn CHÚ THÍCH Điều bao gồm việc tiệt khuẩn cách lọc màng tách khỏi q trình vơ khuẩn 3.5 Khu vực q trình vơ khuẩn (aseptic processing area) (APA) Điều kiện thuận lợi cho q trình vơ khuẩn (3.4) bao gồm số vùng 3.6 Vi sinh vật tạp nhiễm (bioburden) Quần thể vi sinh vật sống sản phẩm và/hoặc hệ thống rào cản vơ khuẩn [ISO/TS 11139:2006, định nghĩa 2.2] CHÚ THÍCH Đối với mục đích q trình vơ khuẩn, vi sinh vật tạp nhiễm liên quan đến tất yếu tố tác động lên sản phẩm nguyên liệu thô, bán sản phẩm, thành phần khác thiết bị 3.7 Khử nhiễm sinh học (bio-decontamination) Loại bỏ giảm bớt nhiễm đến mức chấp nhận [ISO 13408-6:2006, định nghĩa 3.1] 3.8 Làm (cleaning) Loại bỏ nhiễm khỏi hạng mục tới mức phạm vi cần thiết để trình tiếp tục để sử dụng theo dự kiến [ISO/TS 11139:2006, định nghĩa 2.7] 3.9 Sản phẩm kết hợp (combination product) Sản phẩm bao gồm dược phẩm/dụng cụ, sinh học/dụng cụ, dược phẩm/sinh học dược phẩm/dụng cụ/sinh học, kết hợp pha trộn vật lý, hóa học, kết hợp pha trộn theo cách khác để tạo thành thực thể đơn 3.10 Sự hiệu (correction) Hành động đề loại trừ không phù hợp phát CHÚ THÍCH Sự hiệu thực kết hợp với hành động khắc phục [ISO 9000:2005, định nghĩa 3.6.6] 3.11 Hành động khắc phục (corrective action) Hành động để loại trừ nguyên nhân không phù hợp phát tình khơng mong muốn [ISO 9000:2005, định nghĩa 3.6.5] CHÚ THÍCH Có thể có nhiều ngun nhân khơng phù hợp CHÚ THÍCH Hành động hiệu thực để ngăn ngừa trở lại hành động phòng ngừa (3.29) thực để ngăn ngừa xảy CHÚ THÍCH Có phân biệt hiệu chuẩn hành động hiệu CHÚ THÍCH Hành động hiệu đối tượng để kiểm soát thay đổi 3.12 Khu vực xử lý tới hạn (critical processing zone) Khu vực vơ khuẩn sản phẩm bề mặt tới hạn phơi lộ môi trường 3.13 Bề mặt tới hạn (critical surface) Bề mặt tiếp xúc với tác động trực tiếp đến sản phẩm vật chứa nắp đậy 3.14 Khử chất gây sốt (depyrogentation) Quá trình loại bỏ khử hoạt tính nội độc tố 3.15 Xác nhận chất lượng thiết kế (design qualification) Chứng nhận dụng cụ, thiết bị hệ thống phù hợp với yêu cầu kỹ thuật đề xuất thiết kế sử dụng dự kiến (ISO/TS 11139:2006, định nghĩa 2.12) 3.16 Vùng hỗ trợ trực tiếp (direct support zone) Khu vực bảo vệ trực tiếp bao quanh vùng xử lý tới hạn 3.17 Chất tẩy trùng (disinfectant) Hóa chất làm giảm số lượng vi sinh vật sống sót 3.18 Tẩy trùng (disinfection) Loại bỏ, hủy diệt khử hoạt tính vi sinh vật đồ vật bề mặt [ISO 14644-5:2004, định nghĩa 3.1.4] 3.19 Nội độc tố (endotoxin) Thành phần lipopolisaccharide thành tế bào vi khuẩn Gram-âm có tính bền nhiệt gợi đa dạng đáp ứng gây viêm cho động vật người 3.20 Cô lập môi trường (environmental isolates) Sự diện vi khuẩn và/hoặc cách ly khỏi môi trường sản xuất 3.21 Quy trình mặc áo chồng (gowning procedure) Các bước xác định để mặc áo quần bảo hộ trước vào khu vực vô khuẩn (3.5) 3.22 Sản phẩm chăm sóc sức khỏe (health care product) Thiết bị y tế để chẩn đoán in vitro, dược phẩm, mỹ phẩm [ISO/TS 11139:2006, định nghĩa 2.20] 3.23 Bộ lọc hạt khơng khí hiệu cao (high effeciency particulate air filter) Bộ lọc HEPA (HEPA filter) Bộ phận có khả ngăn giữ thu gom chất hạt hiệu tối thiểu 99,97 % (đó 0,03 % xuyên thấm tối đa hạt cỡ 0,3 m) 3.24 Vùng hỗ trợ gián tiếp (indirect support zone) Vùng ngồi vùng vơ khuẩn có tác dụng hỗ trợ cơng tác vơ khuẩn gọi vùng hỗ trợ CHÚ THÍCH Cấp độ yêu cầu vùng hỗ trợ gián tiếp phụ thuộc vào hoạt động trình vô khuẩn thực vùng xử lý gián tiếp 3.25 Xác nhận chất lượng lắp đặt (installation qualification) IQ (IQ) Quá trình tiếp nhận lập hồ sơ chứng minh thiết bị cung cấp lắp đặt phù hợp với đặc tính kỹ thuật [ISO/TS 11139:2006, định nghĩa 2.22] 3.26 Bộ cách ly (isolator) Vỏ máy có khả ngăn cản lây nhiễm biện pháp vật lý phân chia bên trong/bên ngoài, khả dẫn đến tái nhiễm sinh học vào bên CHÚ THÍCH Bộ cách ly bố trí theo kích thước từ hộp nhỏ đến phòng lớn 3.27 Xác nhận chất lượng vận hành (operational qualification) OQ (OQ) Quá trình tiếp nhận lập hồ sơ chứng minh thiết bị lắp đặt vận hành giới hạn xác định trước sử dụng tuân theo quy trình vận hành [ISO 11139:2006, định nghĩa 2.27] 3.28 Xác nhận chất lượng tính (performace qualification) PQ (PQ) Q trình tiếp nhận lập hồ sơ chứng minh thiết bị, lắp đặt vận hành phù hợp với quy trình vận hành, hoạt động phù hợp theo tiêu chí xác định trước tạo sản phẩm đáp ứng yêu cầu kỹ thuật [ISO 11139:2006, định nghĩa 2.30] 3.29 Hành động phòng ngừa (preventive action) Hành động để loại trừ nguyên nhân khơng phù hợp tình khơng mong muốn tiềm ẩn trình vận hành [ISO 9000:2005, định nghĩa 3.6.4] CHÚ THÍCH Có thể có nhiều ngun nhân tiềm ẩn khơng phù hợp CHÚ THÍCH Hành động phòng ngừa thực để ngăn cản xảy hành động khắc phục (3.11) thực để ngăn ngừa tái diễn 3.30 Xác nhận chất lượng (qualification) Quá trình lập thành văn nhà sản xuất sản phẩm chăm sóc sức khỏe sử dụng để đảm bảo độ tin cậy khả thiết bị và/hoặc trình trước phê chuẩn để sử dụng sản xuất CHÚ THÍCH Xác nhận chất lượng thiết bị và/hoặc trình nói chung bao gồm xác nhận chất lượng lắp đặt (3.25), xác nhận chất lượng vận hành (3.27) xác nhận chất lượng tính (3.28) 3.31 Kiểm sốt rủi ro (risk control) Q trình định thực biện pháp thi hành đầy đủ để giảm bớt rủi ro, trì mức quy định [ISO 14971:2007, định nghĩa 2.19] 3.32 Thiết bị phân tách (separative device) Thiết bị sử dụng loại có cấu trúc động lực để tạo mức độ bảo đảm phân tách phía phía ngồi thể tích xác định CHÚ THÍCH Một vài ví dụ cơng nghiệp - đặc biệt dụng cụ phân tách tủ khơng khí sạch, vỏ thùng đựng, hộp găng tay, cách ly môi trường thu nhỏ [ISO 14644-7:2004, định nghĩa 3.17] 3.33 Ca (kíp) (shift) Thời kỳ ghi lịch trình làm việc sản xuất bố trí nhóm cơng nhân xác định đơn lẻ CHÚ THÍCH Điều thường khơng dài 12 h 3.34 Vơ khuẩn (sterile) Khơng có vi sinh vật sống [ISO/TS 11139:2006, định nghĩa 2.43] CHÚ THÍCH Trong thực tế, không khẳng định tuyệt đối khơng có vi sinh vật chứng minh, xem tiệt khuẩn (3.35) 3.35 Tiệt khuẩn (sterilization) Quá trình xác nhận sử dụng để đưa sản phẩm khơng có vi sinh vật sống [ISO/TS 11139:2006, định nghĩa 2.47] 3.36 Tiệt khuẩn giai đoạn cuối (terminal sterilization) Giai đoạn cuối trình tiệt khuẩn [ISO/TS 11139:2006, định nghĩa 2.52] 3.37 Bộ lọc khơng khí xun thấm cực thấp (ultra low penetration filter) Bộ lọc ULPA (ULPA filter) Khuôn cối có hiệu suất giữ lại hạt cỡ tối thiểu 0,3 m 99,999 % 3.38 Luồng khí đẳng hướng (unidirectin airflow) Dòng khí có hướng xác định 3.39 Thao tác đơn vị (unit operation) Xác định bước hóa học lý học q trình sản xuất CHÚ THÍCH Xem ví dụ sơ đồ Phụ lục A 3.40 Đánh giá xác nhận (validation) Quá trình lập thành văn để thu nhận, ghi chép giải trình kết yêu cầu để thiết lập trình tạo sản phẩm ổn định phù hợp với đặc tính kỹ thuật xác định trước [ISO/TS 11139:2006, định nghĩa 2.55] 3.41 Trường hợp xấu (worst case) Khả xảy thất bại lớn tính tồn vẹn an toàn sản phẩm chấp nhận trình sản xuất thường xuyên Yếu tố hệ thống chất lượng 4.1 Quy định chung 4.1.1 Hệ thống quản lý chất lượng, thích hợp với chất hoạt động, phải thực đầy đủ để đảm bảo kiểm soát tất hoạt động có ảnh hưởng q trình vơ khuẩn Trừ áp dụng thực hành sản xuất tốt quốc gia, khu vực quốc tế (ví dụ GMP Tổ chức Y tế giới) hệ thống quản lý chất lượng phải phù hợp với yêu cầu TCVN/ISO 9001 (ISO 9001) và/hoặc TCVN ISO 13485 (ISO 13485) CHÚ THÍCH Hướng dẫn lựa chọn mơ hình thích hợp nêu TCVN ISO 9004 (ISO 9004) TCVN 8331 (ISO/TR 14969) 4.1.2 Phải chuẩn bị tiến hành quy trình lập thành văn cho giai đoạn triển khai, xác nhận, theo dõi kiểm soát thường quy q trình vơ khuẩn 4.1.3 Tài liệu tiêu chuẩn phải người định xem xét phê chuẩn 4.1.4 Phải lưu trữ hồ sơ việc triển khai, đánh giá xác nhận, kiểm soát theo dõi thường quy để cung cấp chứng phù hợp với yêu cầu tiêu chuẩn 4.2 Sự phân công trách nhiệm 4.2.1 Trách nhiệm thẩm quyền để bổ sung, thực theo dõi quy trình mơ tả tiêu chuẩn phải định cho nhân viên có trình độ quy định TCVN/ISO 13485 (ISO 13485) 4.2.2 Ban quản lý phải có trách nhiệm để đảm bảo có đủ số lượng nhân viên có trình độ để thực thi cơng việc u cầu phải có giám sát Ban quản lý phải định kỳ xem xét tính hệ thống quản lý chất lượng để đánh giá khu vực cần phải cải tiến 4.2.3 Nếu yêu cầu tiêu chuẩn thực tổ chức riêng rẽ có hệ thống quản lý chất lượng độc lập, phải quy định trách nhiệm thẩm quyền bên 4.3 Hiệu chuẩn 4.3.1 Quy trình lập thành văn phải quy định việc hiệu chuẩn tất dụng cụ đo hệ thống đo 4.3.2 Độ xác dung sai tất dụng cụ đo phải tương xứng trình cần đo Xác định q trình vơ khuẩn 5.1 Quy định chung 5.1.1 Q trình vơ khuẩn hoạt động bao gồm nhiều hoạt động đơn vị cần phối hợp có hiệu để trì độ vơ khuẩn Mục đích việc định nghĩa q trình vơ khuẩn đạt hiểu biết tồn diện tích hợp yếu tố khác yêu cầu Các yếu tố nêu Phụ lục B 5.1.2 Thuyết minh sử dụng q trình vơ khuẩn phải lập thành văn CHÚ THÍCH Việc lựa chọn ưu tiên tiệt khuẩn giai đoạn cuối thùng chứa thành phẩm 5.1.3 Việc đánh giá rủi ro q trình vơ khuẩn phải thực sở xác định q trình vơ khuẩn Phương pháp quy trình để kiểm sốt rủi ro phải mô tả thực đầy đủ Rủi ro tồn đọng phải giải thích 5.1.4 Xác định trình vơ khuẩn phải sốt xét lại sau khoảng thời gian công bố xảy thay đổi tác động đến sản phẩm kiện đáng kể (ví dụ lơ khơng vơ khuẩn) 5.1.5 Xác định q trình vơ khuẩn phải xem xét q trình đầy đủ đưa giải thích mơ tả yếu tố có liên quan q trình góp phần vào việc đạt trì sản phẩm tiệt khuẩn CHÚ THÍCH Đối với yêu cầu trang thiết bị y tế sản xuất vô khuẩn định “tiệt khuẩn”, xem thêm ISO 15223 yêu cầu quốc gia địa phương nêu trong, ví dụ EN 556-2 ANSI/AAMI ST 67:2003 5.2 Quản lý rủi ro 5.2.1 Quy định chung 5.2.1.1 Phải thực trình quản lý rủi ro, áp dụng TCVN 8023 (ISO 14971) /hoặc ICH Q9 Những rủi ro liên quan đến q trình vơ khuẩn phải nhận biết, đánh giá kiểm soát để thiết lập tiêu chí chấp nhận tất yếu tố xác định q trình vơ khuẩn Sự phù hợp với yêu cầu xác định Điều và/hoặc quy định hành sử dụng để chứng minh tính chất chấp nhận việc kiểm sốt rủi ro thực đầy đủ CHÚ THÍCH Trong tiêu chuẩn đề cập chủ yếu hậu nhiễm khuẩn, có rủi ro lây nhiễm khác liên quan (ví dụ nhiễm nội độc tố, nhiễm hạt, nhiễm hóa chất) 5.2.1.2 Chiến lược quản lý rủi ro phải tính đến chất sản phẩm sử dụng lâm sàng dự kiến Việc quản lý rủi ro vi sinh vật phải theo bốn giai đoạn sau đây: a) nhận biết rủi ro nhiễm; b) đánh giá rủi ro nhiễm; c) theo dõi phát nhiễm; d) phòng ngừa nhiễm Các biện pháp thực để kiểm soát rủi ro phải tỷ lệ với rủi ro quan sát Các rủi ro đặc biệt phải đưa vào mơ tả q trình vơ khuẩn phải thiết kế với xem xét yếu tố nhận biết (xem Bảng C.1 để hướng dẫn) 5.2.2 Nhận biết rủi ro nhiễm khuẩn Mỗi đơn vị hoạt động phải đánh giá rủi ro làm hại đến chất lượng sản phẩm Các yếu tố xem xét gồm: a) nguồn gốc nhiễm: 1) nguồn nhiễm; b) tuyến nhiễm: 1) kỹ thuật vơ khuẩn khơng thích hợp; 2) có khả vi sinh vật vượt qua rào cản chia tách; 3) vi sinh vật vận chuyển ngang qua vùng trình c) gia tăng nhanh nhiễm: 1) điều kiện dẫn đến tăng nhanh vi khuẩn; d) phát nhiễm loại bỏ: 1) phát nhiễm khuẩn; 2) loại bỏ vi khuẩn đầy đủ CHÚ THÍCH Ví dụ quy trình rủi ro gồm thao tác nhân viên, sản phẩm vô khuẩn thiết bị phơi nhiễm sản phẩm bề mặt tới hạn môi trường Phạm vi rủi ro phụ thuộc vào mức độ chia tách nhân viên hạng mục cấp độ kiểm soát chất lượng vi sinh vật môi trường 5.2.3 Đánh giá rủi ro nhiễm Bất kỳ rủi ro nhiễm nhận biết phải đánh giá tác động tiềm tàng lên chất lượng sản phẩm Việc đánh giá phải gồm việc đánh giá xác nhận trình liên quan liệu theo dõi Biện pháp giảm thiểu rủi ro phải ưu tiên dựa vào việc đánh giá rủi ro CHÚ THÍCH Các quy trình xác lập ví dụ Chế độ lỗi phân tích hiệu (FMEA) Phân tích rủi ro điểm kiểm sốt tới hạn (HACCP) áp dụng để nhận biết rủi ro 5.2.4 Theo dõi phát nhiễm 5.2.4.1 Phải có quy trình để theo dõi q trình vơ khuẩn 5.2.4.2 Các quy trình để theo dõi q trình phải khơng hạn chế cách ly nhận biết việc nhiễm khuẩn Theo dõi trình phải gồm hạt nội độc tố khẳng định có liên quan Rủi ro nhiễm khác không quy định liên quan với q trình vơ khuẩn khơng đề cập tiêu chuẩn CHÚ THÍCH Theo dõi hạt cho phép phát thời gian thực tế độ lệch tiềm ẩn trình 5.2.4.3 Phải thực theo dõi khối vi sinh vật tạp nhiễm nội độc tố mang nguyên liệu khởi đầu liên quan sản phẩm với chất nguyên liệu khả nhiễm khuẩn Các mức báo động mức hành động phải lập có liên quan đến rủi ro việc sinh sôi nảy nở vi khuẩn với việc xem xét phương pháp kiểm sốt áp dụng q trình 5.2.4.4 Q trình vô khuẩn phải theo dõi phép quản lý toàn diện chất lượng vi sinh vật Việc theo dõi phải nhằm vào: a) chất lượng vi sinh sản phẩm giai đoạn xác định suốt trình sản xuất (xem 6.8); b) chất lượng vi sinh mơi trường sản xuất bao gồm khơng khí bề mặt phòng (xem 6.8.3.1) bề mặt thiết bị (xem 6.8.3.1) dụng cụ (xem 6.8.1.7); c) tình trạng vi sinh găng tay áo choàng nhân viên khoảng thời gian xác định (xem 6.8) CHÚ THÍCH Quan sát hoạt động có ích cho mục đích nhận biết nguồn tạo nhiễm tiềm ẩn CHÚ THÍCH Theo dõi vi sinh vật tạp nhiễm dựa vào giới hạn xác lập yêu cầu điều kiện xem xét định 5.2.4.5 Giải thích phương pháp theo dõi thực phải lập thành văn CHÚ THÍCH Các quy trình dược điển, ví dụ “Kiểm tra vi sinh vật sản phẩm không tiệt khuẩn: phép thử đếm vi sinh” Dược điển Châu Âu, Dược điển Nhật Bản Dược điển Hoa Kỳ áp dụng 5.2.4.6 Khả áp dụng phương pháp theo dõi độ tin cậy kết thu phương pháp với lưu ý để ghi nhận rủi ro phải đánh giá CHÚ THÍCH Nhìn chung, phương pháp theo dõi vi sinh vật có sẵn khơng đủ nhạy để phát nhiễm khuẩn 5.2.4.7 Dữ liệu tập hợp từ việc theo dõi phải đánh giá để có tác động thỏa đáng Phản ứng với kết theo dõi phải tương quan với để nhận biết rủi ro xác định q trình quản lý rủi ro 5.2.5 Phòng ngừa nhiễm 5.2.5.1 Mỗi lần nhận biết nguy phải áp dụng hành động để khắc phục phòng ngừa để giảm thiểu loại trừ nguy CHÚ THÍCH Các biện pháp bao gồm thay đổi thiết kế, đào tạo bổ sung sửa đổi quy trình 5.2.5.2 Phải thực phép đo thích hợp để chứng minh hiệu biện pháp phòng ngừa Mơi trường sản xuất 6.1 Quy định chung 6.1.1 Môi trường sản xuất phải thiết kế xây dựng phù hợp với ISO 14644-4 6.1.2 Phải xác định đối tượng chương trình kiểm sốt mơi trường sản xuất CHÚ THÍCH Mục tiêu q trình vơ khuẩn ngăn ngừa nhiễm sản phẩm Khi sản phẩm có nguy độc hại tế bào cao xử lý, bảo vệ nhân viên môi trường coi yếu tố phụ thuộc việc thiết kế q trình vơ khuẩn 6.1.3 Chương trình kiểm sốt mơi trường sản xuất phải nhằm vào: a) Bố trí thiết kế khu vực trình vơ khuẩn bao gồm: 1) thuộc tính vật lý phòng; 2) tình trạng chia tách vùng sạch; b) Hệ thống nhiệt, thơng gió điều hòa khơng khí APA bao gồm: 1) tốc độ dòng khơng khí, số lần thay đổi khơng khí áp lực vi sai; 2) mơ hình dòng khơng khí q trình tới hạn (và vùng hỗ trợ trực tiếp có yêu cầu); 3) nhiệt độ độ ẩm tương đối; c) thông số theo dõi thích hợp đặt mức khống chế hạt vi sinh vật; d) lời giới thiệu hút thải phương tiện; e) lời giới thiệu loại bỏ vật liệu, linh kiện, sản phẩm chất thải; f) quy trình làm tẩy uế; g) điều khoản quy trình bao gồm thực hành mặc áo chồng nhân viên vào; h) đề cập đến dịch vụ bảo dưỡng; i) tính cách hành động nhân viên APA; j) điều khoản biện pháp khắc phục phạm vi APA; k) lực lượng nhân viên; l) kiểm sốt vật có hại; 6.2 Thiết kế môi trường sản xuất 6.2.1 Quy định chung 6.2.1.1 APA phải thiết kế xây dựng phù hợp với ISO 14644-1, ISO 14644-4 ISO 14644-7 6.2.1.2 Thiết kế phương tiện phải tương thích với trình loại sản phẩm xử lý phương tiện 6.2.1.3 Những đánh giá thiết kế phải tiến hành ghi lại APA Phải chứng minh thiết kế phù hợp với việc xác định q trình vơ khuẩn tương đương Phải lưu giữ xem xét thiết kế (xem 4.1.4) 6.2.1.4 Trước thực sửa đổi đáng kể phương tiện, phải thực việc xem xét lại thiết kế bao gồm đánh giá rủi ro 6.2.2 Đặc điểm cấu trúc 6.2.2.1 Trần, tường, hệ thống tường sàn phải thiết kế xây dựng theo cách dễ dàng làm tẩy uế giảm thiểu việc hạt vi sinh vật rơi lắng tích tụ Phải chọn vật liệu chịu việc sử dụng lặp lại chất làm chất tẩy rửa Góc cạnh sàn phòng phải phủ làm kín chỗ liên kết với tường 6.2.2.2 Trần phải kín để ngăn xâm nhập hạt từ khơng gian phía Các lọc, khung lọc vỏ máy, máy khuếch tán, bóng đèn điểm thâm nhập khác phải bịt kín lắp ngang với trần Các chỗ trần tường bị hỏng phải bịt kín để ngăn ngừa lây nhiễm từ khu vực bao quanh 6.2.2.3 Cửa sổ phải tích hợp vào bên tường phòng cho phép quan sát hoạt động vô khuẩn từ bên ngồi phòng để giảm thiểu cần thiết đường vào khu vực nguyên nhân khác với tham dự trực tiếp hoạt động vô khuẩn Khi lồng kính vào tường cửa đi, khơng hở với khung ngang bề mặt APA 6.2.2.4 Khi có trang bị hệ thống thơng tin liên lạc APA chúng phải thiết kế để dễ dàng làm 6.2.2.5 Khi sử dụng hàng rào để hướng luồng khơng khí, phải sử dụng vật liệu bền chịu chất làm chất tẩy rửa sử dụng 6.2.2.6 Khi thiết kế APA phải giảm thiểu bề mặt nằm ngang cho phép làm tẩy rửa đầy đủ trần, sàn, tường bề mặt khác 6.2.2.7 Ống, đường ống dẫn vật dụng khác phải lắp đặt cho chúng không tạo hốc lõm, hở chỗ bịt kín bề mặt khó làm Ống, đường ống cáp phải có lộ trình bên ngồi vùng dịch vụ ống dẫn nơi Những điểm giảm lượng, bảng chuyển mạch, vòi mối nối phải thiết kế lắp đặt để dễ dàng làm thường xuyên để tránh gây nhiễm bẩn sau nắp để trống Ở đầu vỏ bảo vệ nắp đậy ngăn ngừa (ví dụ bảng chuyển mạch thiết bị) phải bịt kín để ngăn ngừa nhiễm bẩn APA mở APA không sử dụng 6.2.2.8 Bồn chậu rãnh hở phải không đặt khu vực xử lý tới hạn (xem 6.3.2) vùng hỗ trợ trực tiếp (xem 6.3.3) Khi ống dẫn lưu lắp vào thiết bị trình phải sử dụng ngăn chặn dòng chảy ngược thích hợp Trong vùng khác, bồn chậu ống dẫn lưu phải phù hợp cho việc tẩy rửa Đường nước để bẫy khí phải lắp thiết bị bồn chậu ống dẫn lưu để ngăn nhiễm bẩn trở lại Sàn ống dẫn lưu vùng hỗ trợ gián tiếp (xem 6.3.4) phải phù hợp cho việc tẩy rửa, lắp vừa khít với vòi nước phải làm kín khơng sử dụng 6.3 Bố trí 6.3.1 Quy định chung 6.3.1.1 Sản xuất vơ khuẩn sản phẩm tiệt khuẩn phải tiến hành APA Các hoạt động bao gồm chuẩn bị linh kiện, chuẩn bị sản phẩm đóng gói phải tiến hành khu vực riêng rẽ phạm vi APA CHÚ THÍCH Việc chia tách (hoặc ngăn cách) APA đạt hoạt động không khí (luồng khí), áp lực vi sai, rào cản vật lý kết hợp điều này, xem ISO 14644-4 Sự bố trí thích hợp phải áp dụng chất nhạy cảm, vật liệu độc hại nguy hiểm khác xử lý APA 6.3.1.2 Bố trí thiết bị APA cần thuận tiện cho người vận hành nhân viên bảo dưỡng tiếp cận, loại trừ giảm thiểu phơi nhiễm mở thùng chứa sản phẩm mơi trường CHÚ THÍCH Bất đâu có thể, bố trí hệ thống phương tiện thiết bị tiện lợi cho phép hoạt động bảo dưỡng thực từ bên APA 6.3.1.3 Khi cấp liệt kê tiêu chuẩn ISO 14644, cấp tham khảo đến trạng thái vận hành 6.3.2 Vùng xử lý tới hạn 6.3.2.1 Vùng xử lý tới hạn phải cô lập vận hành theo phương pháp ISO 14644-1:1999, điều kiện cấp trì điều kiện vận hành bình thường CHÚ THÍCH Tiêu chuẩn liên quan đến việc phân loại theo ISO 14644-1 Đối với hệ thống phân loại vùng khác, xem Phụ lục D CHÚ THÍCH Ví dụ hoạt động thường thực khu vực xử lý giới hạn bao gồm: a) lắp ráp vô khuẩn thiết bị đóng gói; b) kết nối vơ khuẩn; c) pha trộn vơ khuẩn; d) đóng gói sản phẩm, thùng chứa nút chai; e) xếp chuyên chở vật liệu bao gói sơ tiệt khuẩn; f) đổ đầy, đậy nút, vận chuyển lọ nhỏ vô khuẩn để hở đậy nút khơng hồn chỉnh, bao gồm can thiệp; g) theo dõi môi trường 6.3.2.2 Khi sử dụng cách ly thiết bị phân ly tương tự việc khu vực xử lý tới hạn, phải áp dụng ISO 13408-6 ISO 14644-7 6.3.3 Vùng hỗ trợ trực tiếp Đối với vùng xử lý tới hạn, phải cung cấp vùng hỗ trợ trực tiếp với môi trường Cấp 7, theo ISO 14644-1 để ngăn ngừa lây nhiễm khu vực xử lý tới hạn Trong trường hợp cách ly dụng cụ phân ly tương tự, việc đánh giá rủi ro xác định cần thiết phân cấp môi trường xung quanh Cấp ISO điển hình, phù hợp với ISO 14644-1 tốt hơn, sử dụng, sở áp dụng hệ thống cách ly Áp dụng xem xét riêng phòng (mơi trường xung quanh) áp dụng cách ly áp suất âm (xem ISO 13408-6) CHÚ THÍCH Ví dụ hoạt động thường thực vùng hỗ trợ trực tiếp bao gồm: a) vận chuyển chuẩn bị vật liệu bao gói để đưa vào vùng xử lý tới hạn; b) di chuyển sản phẩm đóng khỏi vùng xử lý tới hạn; c) chuẩn bị người vận hành để can thiệp vùng xử lý tới hạn (ví dụ sát trùng găng tay, xếp dụng cụ) 6.3.4 Vùng hỗ trợ gián tiếp Vùng hỗ trợ gián tiếp phạm vi APA phải cách ly phải bảo vệ khu vực hỗ trợ trực tiếp Cấp yêu cầu độ phụ thuộc vào chế phân tách chọn CHÚ THÍCH Thường cung ứng cho khu vực tương ứng với cấp 8, ISO 14644-1:1999; CHÚ THÍCH Ví dụ hoạt động thường thực khu vực hỗ trợ gián tiếp bao gồm: a) chuẩn bị sản phẩm dung dịch cần lọc; b) lắp ráp thiết bị làm cần tiệt khuẩn; c) làm thiết bị 6.3.5 Khóa khí dành cho vật liệu, cửa hầm di chuyển, khoảng trống thoát sản phẩm 6.3.5.1 Khóa khí cửa hầm phải có kích thước phù hợp phép di chuyển vật liệu khơng bị chật, phải trang bị cửa có khóa liên động để ngăn cản mở đồng thời 6.3.5.2 Sự vào vật liệu vận chuyển vào dời APA phải đạt cách phân chia theo thời gian, khóa vật liệu riêng rẽ có làm khử nhiễm phù hợp chúng d) nói chuyện không cần thiết; e) đạt thùng chứa mở nắp phơi nhiễm sản phẩm linh kiện; f) ngăn chặn luồng khơng khí bề mặt tới hạn 8.2.4 Đánh giá chất lượng áo choàng phải bao gồm việc quan sát kỹ thuật theo dõi vi sinh Theo dõi phải bao gồm địa điểm phức tạp áo choàng Phải lập văn kiểm tra kết thông báo cho nhân viên việc quản lý 8.2.5 Đánh giá chất lượng áo choàng phải lặp lại tần suất quy định nhà sản xuất, sở chất thao tác thực Thuyết minh phải lập thành văn 8.2.6 Phải giảm thiểu xâm nhập nhân viên không APA vào APA và, yêu cầu, nhân viên không APA phải kèm suốt thời gian nhân viên có đủ trình độ Phải quy định u cầu việc xâm nhập vào APA có quyền hợp pháp hợp đồng để xâm nhập (ví dụ người có thẩm quyền, quan thơng báo, nhà thầu khốn) Khách tham quan khác khơng xâm nhập vào khu vực xử lý tới hạn khu hỗ trợ trực tiếp 8.2.7 Ít năm lần, tất nhân viên tham gia trực tiếp lắp đặt thiết bị sản xuất vô khuẩn, đóng gói sản xuất sản phẩm vơ khuẩn công tác bảo dưỡng khu vực xử lý tới hạn phải tham gia phần việc mô trình để đáp ứng yêu cầu tiêu chuẩn 8.2.8 Nhân viên làm việc khu vực xử lý tới hạn phải thực thành thạo phần việc mơ q trình phải có khả vận hành vơ khuẩn tương đương, việc vận hành thực môi trường đào tạo trước họ phép tham gia vào trình khu vực xử lý tới hạn 8.2.9 Mọi nhân viên phải đào tạo lại, phù hợp với quy trình lập thành văn bản, chức công tác lẫn yếu tố hệ thống chất lượng liên quan theo tần suất xác định điều cần thiết 8.2.10 Việc đào tạo phải lập thành văn hiệu đào tạo phải đánh giá thích hợp (ví dụ kiểm tra miệng viết, tham gia thành công thực hành việc mô trình) Hồ sơ đào tạo việc đánh giá phải lưu giữ 8.3 Quy trình mặc áo choàng 8.3.1 Quy định chung 8.3.1.1 Yêu cầu mặc áo choàng phải xác lập phù hợp với bước q trình vơ khuẩn, đánh giá kiểm sốt nhiễm tiện nghi yêu cầu phân tách APA Áo chồng sử dụng APA phải có đặc tính kỹ thuật lập thành văn 8.3.1.2 Quy trình mặc áo chồng phải gồm a) cởi bỏ y phục bên cá nhân; b) mặc đồng phục nhà máy; c) mặc y phục khu hỗ trợ trực tiếp; d) mặc y phục khu vực xử lý tới hạn khu hỗ trợ trực tiếp CHÚ THÍCH Có thể từ b) tới d) có sử dụng phòng dành riêng để thay đồ Nhân viên không mặc y phục hỗ trợ trực tiếp gián tiếp bên APA 8.3.1.3 Phải xác định số lượng tối đa nhân viên mặc áo chồng đồng thời khóa khí 8.3.2 Mặc áo choàng để vào APA 8.3.2.1 Phải thực đầy đủ quy trình lập thành văn để đảm bảo nhân viên không làm tổn hại đến môi trường q trình vơ khuẩn Quy trình phải đề cập đến: a) cởi bỏ áo quần bên ngoài, đồng hồ đeo tay, đồ kim hoàn, mỹ phẩm giày; b) rửa tay và/hoặc tẩy rửa tay; c) đặc tính kỹ thuật đầy đủ quần áo phòng sạch; d) bước vượt qua rào cản phù hợp với quan niệm phân tách; e) trình tự mặc quần áo phòng sạch; f) kỹ thuật mặc áo choàng cởi áo choàng; g) quy trình giặt tiệt khuẩn có xác nhận áo choàng Phải xác định số chu trình giặt/làm tiệt khuẩn phép áo choàng phải quy định phải thực đầy đủ hệ thống theo dõi để xác nhận số chu trình giặt/làm tiệt khuẩn phép Phải xác lập tiêu chí để chấp nhận tính ngun vẹn áo chồng 8.3.2.2 Tóc bao gồm râu cằm ria mép phải che kín Bộ trang phục mảnh trang phục hai mảnh áo vét quần dài, hợp lại cổ tay với eo thắt cao đơi giày thích hợp đơi ủng rộng phải chồng 8.3.2.3 Áo quần tiệt khuẩn khu vực xử lý tới hạn khu hỗ trợ trực tiếp phải che kín hồn tồn thể Khơng có vùng phơi khuôn mặt Áo quần phải giữ lại hạt phép qua ẩm Vải giảm thiểu hạt rơi xuống Nhân viên phải choàng áo quần lần vào khu vực CHÚ THÍCH Áo quần vô khuẩn dùng cho khu vực xử lý tới hạn khu hỗ trợ trực tiếp thường bao gồm trang phục mảnh, mũ trùm đầu, ủng, găng tay, mặt nạ kính bảo hộ CHÚ THÍCH Một số vận hành phòng sử dụng ống che cánh tay, ủng cực cao găng tay kép để giảm thiểu khả xảy khe hở chỗ rách xuất vận động CHÚ THÍCH Đặc biệt, áo chồng phòng giặt phương tiện chuyên dụng, bao gói riêng lẻ túi tiệt khuẩn tiệt khuẩn nước tia xạ 8.3.2.4 Áo quần choàng mặc APA phải vừa vặn cho người vận hành CHÚ THÍCH Ví dụ, áo chồng lớn cho người nhỏ tạo tác dụng giống ống thổi trình vận hành bình thường, áo chồng thổi vi sinh vật hạt từ ngồi vào phòng Ngược lại, áo chồng nhỏ khơng che phủ đầy đủ tóc da 8.3.2.5 Người lao động phải đeo găng tay khu vực xử lý tới hạn khu hỗ trợ trực tiếp CHÚ THÍCH Thường sử dụng hai đơi găng tay, đơi găng tay thứ sử dụng găng tay choàng 8.3.2.6 Trước vào khu vực sạch, cách nhìn qua gương để kiểm tra vừa khít tính tồn vẹn áo choàng găng tay 8.3.2.7 Phải cẩn thận để đảm bảo nơi mà y phục đáp ứng (ví dụ ống quần thấp, cổ tay áo chỗ thắt) không thấy rõ khe hở vết lộ da 8.3.2.8 Trong khu vực phân loại cấp thấp theo ISO 14644-1:1999 nhân viên phải mặc áo quần thiết kế để giảm thiểu phát sinh hạt, áo quần thường không cần vô khuẩn trước sử dụng 8.4 Sức khỏe chung người làm công 8.4.1 Nhân viên làm việc APA phải yêu cầu báo cáo điều kiện ảnh hưởng đến cơng tác vơ khuẩn, ví dụ sốt, thương tổn da, cảm lạnh, tiêu chảy, v v 8.4.2 Những người báo cáo thăm khám trạng thái sức khỏe ảnh hưởng đến cơng tác vơ khuẩn khơng phép vào APA bổ nhiệm làm việc khu vực khác Sản xuất sản phẩm 9.1 Đạt trì độ vô khuẩn 9.1.1 Tiệt khuẩn linh kiện 9.1.1.1 Nguyên liệu thô, sản phẩm trung gian linh kiện đưa vào khu vực xử lý tới hạn phải tiệt khuẩn 9.1.1.2 Phải cung cấp bảo vệ thích hợp sau tiệt khuẩn để ngăn ngừa tái nhiễm khuẩn 9.1.2 Khử chất gây sốt 9.1.2.1 Nguyên liệu sử dụng để sản xuất sản phẩm dùng đường tiêu hóa sản phẩm khác u cầu đòi hỏi khơng có nội độc tố phù hợp với phép thử giới hạn nội độc tố xác định chứng minh nhà sản xuất Điều áp dụng cho nguyên liệu thô (bao gồm nước), sản phẩm trung gian (như dung dịch hỗn dịch với số lượng lớn) thành phần khác (như thùng chứa) sử dụng phận sản phẩm Các mức nội độc tố phải xác định theo quy trình dược điển ngoại trừ điều cần thiết, tính vào loại sản phẩm để nhà sản xuất xác định dẫn chứng tài liệu quy trình thử thay đổi sửa đổi CHÚ THÍCH Ví dụ dược điển Dược điển châu Âu, Dược điển Nhật Bản, Dược điển Hoa Kỳ 9.1.2.2 Phải có sẵn liệu để chứng minh hiểu biết số lượng nội độc tố có mặt thành phần trước đưa xử lý trình khử chất gây sốt 9.1.2.3 Khi phải thực trình khử chất gây sốt sử dụng xác nhận nghiên cứu để chứng minh trình loại bỏ số lượng lớn nội độc tố có thành phần ban đầu sản phẩm Đặc trưng giảm bớt khử chất gây sốt nhiệt khơ ba bậc độ lớn trình làm tác dụng nội độc tố CHÚ THÍCH Dụng cụ y tế chất dẻo, bao bì và/hoặc thùng chứa khử chất gây sốt trình cọ rửa, và/hoặc trình đúc và/hoặc ép đùn nhiệt độ cao trước nạp đầy Nút cao su trở thành khơng có chất gây sốt chu trình giặt rửa phức tạp trước đưa tiệt khuẩn cuối nước 9.1.3 Tiệt khuẩn sản phẩm 9.1.3.1 Khi sản phẩm sản xuất theo kỹ thuật vô khuẩn, vật liệu sử dụng sản xuất (bao gồm nguyên liệu thô kết hợp trực tiếp sản phẩm, hỗn dịch số lượng lớn chuẩn bị trước thùng chứa) phải tiệt khuẩn sử dụng phương pháp tiệt khuẩn dã xác nhận phù hợp cho vật liệu cụ thể Phải giải thích phương pháp tiệt khuẩn chọn 9.1.3.2 Khi sản phẩm sản xuất sử dụng tiệt khuẩn lọc vơ khuẩn phải áp dụng ISO 13408-2 9.1.3.3 Khi tiệt khuẩn số nguyên liệu (ví dụ mơ sống số vaccin sống) phải xác định quy trình để đạt sản phẩm có chất lượng yêu cầu 9.2 Thời gian sản xuất Thời gian tổng cộng cho đơn vị vận hành q trình vơ khuẩn phải giảm tối thiểu giới hạn đến mức tối đa xác định Ví dụ gồm: a) phần thời gian lượng lớn theo cơng thức trước để lọc, áp dụng được; b) phần thời gian thành phần tiệt khuẩn trước nạp đầy/lắp ráp; c) nạp đầy lắp ráp vô khuẩn; d) phần sản phẩm vô khuẩn trước đổ nạp đầy; e) rửa tiệt khuẩn thành phần; f) thời gian phơi tối đa đưa thùng chứa bao gói tiệt khuẩn vào khu vực xử lý tới hạn (bao gồm nạp đầy) trước đóng gói 9.3 Quy trình sản xuất vơ khuẩn 9.3.1 Các quy trình phải mô tả chỗ việc vận hành tất thiết bị tới hạn 9.3.2 Quy trình sản xuất vô khuẩn phải mô tả chi tiết quy trình vận hành lập thành văn Quy trình phải quy định bước thực hiện, thể chúng, diễn biến theo thời gian can thiệp phép 9.4 Làm tẩy rửa phương tiện 9.4.1 Quy định chung 9.4.1.1 Phải quy định chương trình làm tẩy rửa cho APA 9.4.1.2 Quy trình phải giải thích chỗ để đánh giá, chấp thuận kiểm soát việc sử dụng chất làm chất tẩy rửa Chất làm chất tẩy rửa sử dụng bề mặt phải tương thích lẫn 9.4.1.3 Việc áp dụng quy trình làm tẩy rửa phải lập thành văn hồ sơ lưu giữ 9.4.1.4 Phải đánh giá việc loại bỏ dư lượng chất tẩy rửa làm khỏi bề mặt tới hạn CHÚ THÍCH Cần phải loại bỏ dư lượng chất làm trước tẩy rửa 9.4.1.5 Khu vực q trình vơ khuẩn phải làm tẩy rửa tần suất đề việc kiểm sốt mơi trường phù hợp sở đánh giá chiều hướng liệu môi trường đánh giá nhiễm sản phẩm tần suất chất trình vô khuẩn 9.4.1.6 Thùng chứa chất tẩy rửa chất làm thiết bị làm khác sử dụng APA phải dành riêng cho vùng 9.4.1.7 Hướng dẫn nhà sản xuất phải việc bảo quản sử dụng chất làm chất tẩy rửa trừ quy trình khác chứng minh 9.4.1.8 Phải xem xét quy tắc an toàn lựa chọn chất làm sạch, chất tẩy rửa quy trình tẩy rửa 9.4.1.9 Chất tẩy rửa chất làm sử dụng khu vực xử lý tới hạn vùng hỗ trợ trực tiếp phải vô khuẩn 9.4.2 Làm Bản kế hoạch làm phải đề cập đến: a) chất chấp nhận để làm sạch, độ pha lỗng nó, thời gian bảo quản chấp nhận phương pháp tiệt khuẩn, áp dụng; b) quy trình làm sạch; c) phụ gia làm dùng, việc bảo quản chúng, áp dụng, tiệt khuẩn lưu giữ; d) thời gian tần suất làm sạch; e) trách nhiệm 9.4.3 Tẩy rửa 9.4.3.1 Bản kế hoạch tẩy rửa phải đề cập đến: a) chất chấp nhận để tẩy rửa, độ pha lỗng nó, thời gian điều kiện bảo quản chấp nhận, phương pháp tiệt khuẩn ISO 14644-1:1999 cấp cấp APA, phải sử dụng chất diệt bào tử theo dõi môi trường cần thiết b) quy trình tẩy rửa, chất tẩy rửa áp dụng, thời gian yêu cầu tác động, ý an toàn cho người lao động: c) phụ gia tẩy rửa dùng, việc bảo quản chúng, áp dụng, tiệt khuẩn lưu giữ; d) việc làm sau tẩy rửa có yêu cầu e) thời gian tần suất tẩy rửa; f) trách nhiệm 9.4.3.2 Thùng chứa chất tẩy rửa phải ghi nhãn có ngày tháng hết hạn 9.4.3.3 Phải làm thùng pha loãng chất tẩy rửa phải tiệt trùng trước sử dụng khu vực xử lý tới hạn khu hỗ trợ trực tiếp Sử dụng thùng chứa phải hạn chế ngày làm việc 9.4.3.4 Phải xem xét chất tẩy rửa thay đổi luân chuyển CHÚ THÍCH Khi quan sát biến đổi loại tỷ lệ loài vi sinh vật, xem xét chất tẩy rửa thay đổi luân chuyển để tránh phát triển tính kháng khuẩn cho chất tẩy rửa 9.4.4 Thiết bị sử dụng để làm sạch/tẩy rửa APA 9.4.4.1 Thiết bị sử dụng để làm sạch/tẩy rửa APA phải thiết kế phù hợp phê duyệt để sử dụng Thiết bị ISO 14644-1:1999 cấp cấp lớn phải tiệt khuẩn trước sử dụng 9.4.4.2 Sử dụng dự kiến thiết bị để làm tẩy rửa APA phải xem xét phải thực đánh giá phù hợp Để sử dụng APA phải xem xét đặc trưng sau đây: a) tạo hạt (cả ướt khô); b) tương thích tiệt khuẩn; c) bao gói để đảm bảo vận chuyển vô khuẩn vào khu vực APA 9.4.5 Theo dõi hiệu làm tẩy rửa Hiệu liên tục việc làm tẩy rửa phải đánh giá lập thành văn (xem 6.8.6) 9.4.6 Hiệu quy trình tẩy rửa 9.4.6.1 Hiệu tần suất áp dụng quy trình tẩy rửa cần thiết phải xác định CHÚ THÍCH Xác nhận hiệu chất tẩy rửa thường thực nghiên cứu phòng thí nghiệm chứng minh khả khử hoạt tính vi sinh vật thử tác nhân hỗn dịch điều kiện sử dụng mô Báo cáo xác nhận nhà sản xuất, kiểm tra phù hợp, báo cáo đánh giá viện thử độc lập, chấp nhận điều chứng thực liên quan với tình nhà sản xuất riêng lẻ 9.4.6.2 Đánh giá tính có hiệu quy trình tẩy rửa phải liên quan đến chủng loại số lượng vi sinh vật phục hồi từ bề mặt trước sau làm 9.5 Làm tẩy rửa tiệt trùng thiết bị 9.5.1 Quy định chung 9.5.1.1 Phải xác lập chương trình làm sạch, tẩy rửa tiệt khuẩn thiết bị 9.5.1.2 Việc làm sạch, tẩy rửa tiệt khuẩn phải lập thành văn lưu giữ hồ sơ 9.5.1.3 Mức dư lượng chất làm phải kiểm soát mức xác định chứng minh tối đa 9.5.2 Làm thiết bị 9.5.2.1 Quy trình làm bề mặt tới hạn phải xác lập, chứng nhận lập thành văn bản, đảm bảo loại bỏ dư lượng đến mức xác định CHÚ THÍCH Các dư lượng trở ngại cho việc tẩy rửa tiệt khuẩn tiếp sau 9.5.2.2 Quy trình làm phải đề cập: a) vị trí thực việc làm sạch; b) quy trình tháo dỡ, làm lắp ráp lại; c) chất làm chấp thuận sử dụng gồm nồng độ, thể tích áp dụng, cấp độ đặc tính kỹ thuật chúng, tiền xử lý (ví dụ tiệt khuẩn), thời gian điều kiện lưu giữ chấp thuận; d) dụng cụ dùng (ví dụ khăn lau) bao gồm cấp độ đặc tính kỹ thuật chúng, tiền xử lý chúng (ví dụ tiệt khuẩn) điều kiện bảo quản; e) biện pháp để bảo vệ thiết bị làm phận khỏi tái nhiễm; f) đặc tính kỹ thuật độ (ví dụ giới hạn dư lượng cho phép) phải đạt được; g) biện pháp kiểm soát thực để đảm bảo đáp ứng đặc tính kỹ thuật độ 9.5.2.3 Khi sử dụng làm chỗ phải áp dụng TCVN 8026 (ISO 13408) 9.5.3 Tẩy rửa thiết bị 9.5.3.1 Phải xác định hiệu quy trình tẩy rửa 9.5.3.2 Tẩy rửa cần theo phương pháp chấp thuận phải đề cập: a) quy trình để tẩy rửa, chất tẩy rửa áp dụng, thời gian tiếp xúc yêu cầu, làm sau tẩy rửa (nếu yêu cầu) ý an toàn người lao động; b) hợp chất chấp thuận để tẩy rửa, nồng độ (độ pha loãng), phương pháp tiệt khuẩn hợp chất, áp dụng, thời gian bảo quản chấp thuận (ngày tháng hết hạn) điều kiện bảo quản áp dụng được: c) kế hoạch làm việc trách nhiệm tẩy rửa 9.5.4 Tiệt khuẩn bề mặt tới hạn 9.5.4.1 Bề mặt tới hạn thiết bị phải vơ khuẩn CHÚ THÍCH Tốt thực SIP vượt qua tháo dời, tiệt khuẩn lắp ráp vơ khuẩn 9.5.4.2 Phải xác nhận quy trình tiệt khuẩn 9.5.4.3 Quy trình tiệt khuẩn phải đề cập đến: a) quy trình chi tiết việc tháo dời, tiền xử lý, tiệt khuẩn lắp ráp lại, áp dụng; b) loại trình tiệt khuẩn, điều kiện tiệt khuẩn cần phải đạt tới; c) văn biện pháp kiểm soát thực để đảm bảo đặc tính kỹ thuật q trình đáp ứng tồn thiết bị bề mặt tới hạn phải đạt d) quy trình bảo vệ thiết bị tiệt khuẩn phận khỏi bị tái nhiễm; e) thời gian điều kiện bảo quản linh kiện tiệt khuẩn áp dụng được; f) quy trình tần suất biện pháp đánh giá lại trình tiệt khuẩn 9.5.4.4 Khi sử dụng tiệt khuẩn chỗ phải áp dụng TCVN 8026-5 (ISO 13408-5) 9.5.5 Kiểm tra nội độc tố bề mặt tới hạn 9.5.5.1 Nhà sản xuất phải lập văn giải thích liệu có cần thiết phải kiểm sốt giảm bớt mức nội độc tố sản phẩm cụ thể linh kiện sản phẩm 9.5.5.2 Khi sử dụng trình để giảm bớt mức nội độc tố bề mặt tới hạn trình phải xác nhận để chứng minh giảm bớt mức nội độc tố xác định 9.5.5.3 Quy trình đầy đủ làm sạch, sấy khơ bảo quản phải chấp thuận để kiểm soát mức nội độc tố xác định 10 Mơ phòng q trình 10.1 Quy định chung 10.1.1 Mơ q trình phải đề cập đến tất phận q trình vơ khuẩn kể thao tác vơ khuẩn Có thể phải chia q trình thành nhóm thao tác tất phần q trình phải mơ Bộ lọc có khả ngăn giữ vi khuẩn phải đánh giá phù hợp với ISO 13408-2 CHÚ THÍCH Mơ q trình khơng trù định để đánh giá tiệt khuẩn sản phẩm (ví dụ khả lọc tiệt khuẩn) 10.1.2 Đối với chất lỏng vô khuẩn, mơ q trình phải thực mơi trường sinh trưởng vi sinh vật thay cho sản phẩm phương pháp chỉnh lý có sẵn để đảm bảo q trình vơ khuẩn hoạt động dự kiến Để tiệt khuẩn chất nửa rắn, dạng bột, vật liệu rắn vô khuẩn (bao gồm trang thiết bị y tế), hạt vi cầu, hạt mỡ dạng thức khác đánh giá cách sử dụng môi trường lỏng truyền thống Trong trường hợp phải triển khai giải thích quy trình thay đại diện có vận hành chặt chẽ tốt Quy trình gồm q trình vô khuẩn đại diện thường lệ với việc nhúng môi trường vô khuẩn số mô phương tiện thay khác Phải xác định độ vô khuẩn vật đại diện sau trải qua tồn q trình vơ khuẩn 10.2 Chọn môi trường hỗ trợ sinh trưởng 10.2.1 Môi trường sinh trưởng vi sinh vật chọn để mô q trình vận hành phải có khả sinh trưởng nhóm định vi sinh đối chứng hỗ trợ phục hồi số lượng thấp vi sinh vật CHÚ THÍCH Mơ q trình thường thực với mơi trường tiêu hóa casein đậu nành Môi trường đổ đầy môi trường kỵ khí cần thiết vi sinh vật bắt buộc kỵ khí phân lập từ mơi trường từ mẫu sản phẩm 10.2.2 Khi vật liệu đại diện chất đệm sử dụng phần mơ q trình, vật liệu đại diện khơng ức chế sinh trưởng vi sinh vật đối chứng 10.2.3 Kiểm tra việc thúc đẩy sinh trưởng môi trường sử dụng việc mô vận hành cụ thể phải thực việc ủ đơn vị thực cần sử dụng số lượng thích hợp đơn vị Phép thử thúc đẩy sinh trưởng phải thực với vi sinh vật phương pháp quy định dược điển áp dụng Chất truyền nhiễm thúc đẩy sinh trưởng phải nhỏ 100 cfu (đơn vị hình thành khuẩn lạc) đơn vị thực CHÚ THÍCH Ví dụ dược điển châu Âu, dược điển Nhật Bản, dược điển Hoa Kỳ CHÚ THÍCH Để mơ q trình phức tạp, cần phải tìm hiểu chắn mẫu mơi trường lấy để thử thúc đẩy sinh trưởng phải đại diện cho tồn q trình, đảm bảo khơng phận trình thay đổi tính chất thúc đẩy sinh trưởng mơi trường 10.3 Các quy trình mơ 10.3.1 Mơ q trình phải thực điều kiện mô quy trình sản xuất thường quy phải khả thi hợp lý, bao gồm điều kiện xấu cho phép Mô phải gồm: a) phần thời gian lớn cho phép can thiệp đại diện trình thường quy tần suất lớn chấp thuận số đơn vị thực (ví dụ điều chỉnh trọng lượng, thùng chứa/bao bì cung cấp lại sản phẩm, lấy mẫu theo dõi môi trường); b) tần suất xảy can thiệp vào kế hoạch số đại diện với bậc cao xâm nhập chấp nhận (ví dụ hiệu thùng chứa đổ vỡ lật ngược, hiệu chỉnh rò rỉ chất lỏng, hiệu kẹt nút, hiệu tắc nghẽn đường) Phải chuẩn bị lưu giữ danh mục can thiệp phép 10.3.2 Nếu kích thước phức tạp thùng chứa/bao bì cấu hình thực vơ khuẩn, sử dụng kích thước đại diện việc xác nhận ban đầu (tức dấu móc đơn) CHÚ THÍCH Theo xác nhận ban đầu sử dụng cấu hình mơ q trình tần suất xác định CHÚ THÍCH Mở thao tác thùng chứa có đường kính rộng tốc độ dài thấp cho trường hợp xấu bộc lộ lâu nhất, ngược lại thùng chứa nhỏ cho trường hợp xấu thiếu độ ổn định thùng chứa thao tác cần phải tăng can thiệp tay 10.3.3 Mơ q trình phải thực liên quan với chương trình theo dõi mơi trường tồn diện 10.3.4 Thể tích đổ đầy thùng chứa phải đủ để làm ướt bề mặt thùng chứa cuộn xoáy đảo lộn, có đủ khơng gian đoạn đầu để đảm bảo khả sinh trưởng vi sinh vật đảm bảo phát độ đục kiểm tra 10.3.5 Thùng chứa phải đủ suốt cho phép đánh giá độ đục dịch chứa Nếu điều kiểm tra phải chuyển tồn dịch chứa sang bình suốt 10.3.6 Đối với sản phẩm sản xuất thường quy khí trơ, khí trơ phải thay với khơng khí mơ q trình ngoại trừ dự kiến mơ kỵ khí 10.3.7 Các đơn vị (hoặc riêng lẻ hợp thành nhóm) từ mơ q trình phải nhận biết theo thứ tự thời gian tình trạng khác để trợ giúp điều tra Đối với sản phẩm đơng lạnh, mơ q trình áp dụng TCVN 8026-3 (ISO 13408-3) 10.3.8 Mơ q trình hoạt động phải tiến hành suốt thời gian thực cho phép tối đa Khi điều khơng thể, hoạt động mơ phải có đủ thời gian để bao trùm thao tác, can thiệp thay đổi luân phiên đại diện thực trình thực tế Khi q trình vơ khuẩn thực tế bị gián đoạn (ví dụ buổi tối tiếp tục ngày hôm sau) gián đoạn phải mô Theo dõi môi trường phải tiến hành để đảm bảo không làm giảm giá trị môi trường thực 10.4 Việc ủ kiểm tra đơn vị nạp đầy môi trường 10.4.1 Môi trường nạp vào thùng phải khuấy trộn, cuộn xoáy đảo lộn trước ấp ủ để đảm bảo tiếp xúc môi trường với tất bề mặt bên thùng 10.4.2 Các đơn vị bị rò rỉ, gãy vỡ hư hỏng khác tới mức độ có vấn đề khơng chấp thuận q trình kiểm tra quan sát thường lệ quy trình phải ghi lại loại bỏ Độ hao hụt mỹ phẩm, kiểm tra khối lượng không phá hủy đơn vị khác phải nhận biết ấp ủ với đơn vị khác Nếu tài liệu mô tả rõ ràng cách xếp thùng chứa bộc lộ trình can thiệp bị thải hồi cách bình thường khơng cần thực ủ thùng chứa q trình thử mơ 10.4.3 Các đơn vị nạp đầy mơi trường phải ủ khơng 14 ngày Nhiệt độ ủ phải phạm vi từ 20 oC đến 35 oC Sử dụng nhiệt độ khoảng nhiệt độ đặc biệt phải giải thích lập văn CHÚ THÍCH Nếu sử dụng hai nhiệt độ để ủ, đơn vị ủ ngày nhiệt độ (bắt đầu với nhiệt độ thấp hơn) 10.4.4 Sau hoàn thành thời kỳ ủ, thùng nạp đầy môi trường phải kiểm tra theo quy trình xác định có mặt vi khuẩn sinh trưởng CHÚ THÍCH Việc kiểm tra đơn vị thời gian sớm chu kỳ có lợi để thu dẫn sơ kết 10.4.5 Vi sinh vật phân lập từ đơn vị nhiễm phải xác nhận mức độ loài mức độ yêu cầu để trợ giúp việc xác định nguồn gốc chất gây nhiễm CHÚ THÍCH Phương pháp nhận biết di truyền sử dụng việc hỗ trợ xác định nguồn gốc chất gây nhiễm áp dụng để thử cô lập môi trường 10.5 Xác nhận chất lượng tính ban đầu 10.5.1 Quy định chung Xác nhận chất lượng tính ban đầu phải thực thao tác q trình vơ khuẩn tuyến cấu hình sản phẩm khơng đại diện xác nhận chất lượng tính trước 10.5.2 Số lượng nạp đầy 10.5.2.1 Phải thực đủ số lượng đơn vị để mơ có hiệu tất hoạt động đại diện cho trình sản xuất 10.5.2.2 Số lượng tối thiểu mô số lượng đơn vị thực mơ tóm tắt Bảng CHÚ THÍCH Có thể thực nhiều số lượng tối thiểu thùng chứa môi trường hoạt động để cung cấp q trình thay đổi can thiệp trình sản xuất thường quy 10.5.3 Tiêu chí chấp nhận 10.5.3.1 Mục tiêu mơ q trình phải đạt khơng có đơn vị nhiễm CHÚ THÍCH Vì mục tiêu thực sản phẩm vô khuẩn không thực với số lượng thấp đơn vị bị nhiễm, nên chấp nhận thực số lượng lớn lọ nhỏ mà không dẫn đến số lượng lớn đơn vị nhiễm 10.5.3.2 Mọi đơn vị nhiễm phải khảo sát để xác định nguyên nhân (nếu có thể) Đối với tiêu chí chấp nhận, xem Bảng 10.6 Xác nhận chất lượng lại tính định kỳ 10.6.1 Yêu cầu theo kế hoạch 10.6.1.1 Việc xác nhận chất lượng lại mơ q trình theo kế hoạch phải thực hai lần năm (khoảng tháng lần) q trình vơ khuẩn tuyến thực Phải chọn cấu hình thực đơn hoạt động tái xác nhận chất lượng Xác nhận chất lượng tuyến phải bao gồm hoạt động can thiệp đại diện cho ca đổi ca 10.6.1.2 Tuyến thực vơ khuẩn cấu hình sản phẩm/thùng chứa sử dụng với tần suất nhỏ sáu tháng phải xác nhận chất lượng lại phép thử mơ q trình chấp nhận trước phục hồi sản xuất 10.6.1.3 Phải thực xác nhận chất lượng lại trình tuyến trước khoảng sáu tháng theo kế hoạch khảo sát nhận cần thiết, ví dụ trường hợp thay đổi lớn nhân sự, khơng bình thường kết theo dõi môi trường kết thử độ vô khuẩn thành phẩm CHÚ THÍCH Thay đổi kiểm sốt u cầu xác nhận chất lượng lại 10.6.2 Số lượng nạp đầy Số lượng tối thiểu hoạt động số lượng đơn vị thực mô tóm tắt Bảng CHÚ THÍCH Có thể thực nhiều số lượng tối thiểu đơn vị môi trường hoạt động để cung cấp trình thay đổi can thiệp q trình sản xuất thường quy 10.6.3 Tiêu chí chấp nhận 10.6.3.1 Mục tiêu mơ q trình phải khơng có đơn vị bị nhiễm 10.6.3.2 Mỗi mơ trình gây đơn vị bị nhiễm phải khảo sát 10.6.3.3 Tiêu chí chấp nhận nêu Bảng 10.6.3.4 Khi phát đơn vị bị nhiễm, phải thực biện pháp khắc phục trước bắt đầu xác nhận chất lượng tính 10.7 Lặp lại xác nhận chất lượng tính ban đầu Q trình vơ khuẩn tuyến thực phải đưa để lặp lại nghiên cứu xác nhận chất lượng ban đầu khi: a) xác nhận chất lượng lại tuyến bị hỏng: b) tuyến sản xuất không hoạt động thời kỳ mở rộng, ví dụ năm; c) có thay đổi tiềm ẩn gây ảnh hưởng đến q trình vơ khuẩn 10.8 Tài liệu mơ q trình 10.8.1 Mọi hoạt động mơ q trình phải lập thành văn đầy đủ Tất hoạt động gồm hòa giải đơn vị xử lý Thơng tin gồm có, tham khảo chéo trong, hồ sơ mô q trình hoạt động phải, ví dụ: a) ngày tháng thời gian mơ q trình; b) nhận biết khu vực q trình phòng sử dụng; c) loại thùng chứa/bao bì kích thước; d) thể tích nạp đầy thùng chứa; e) tốc độ trình; f) loại mơi trường nạp đầy; g) số đơn vị nạp đầy; h) số đơn vị loại bỏ kiểm tra nguyên nhân để loại bỏ; i) số đơn vị ủ; j) số đơn vị dương tính; k) thời gian nhiệt độ ấp; l) quy trình sử dụng để mơ bước hoạt động sản xuất bình thường, gồm, thí dụ đơng lạnh giả thay giả khí khoảng cách chứa thêm chai; m) liệu theo dõi vi sinh vật thu q trình mơi trường lắp đặt hoạt động; n) danh mục nhân viên ca tham gia vào q trình mơ phỏng; o) kết thúc đẩy sinh trưởng; p) nhận biết vi sinh vật từ đơn vị dương tính; q) sốt xét việc quản lý; r) sản phẩm đề cập mô trình; s) điều tra hoạt động có đơn vị dương tính hoạt động hỏng 10.8.2 Khi điều tra kết luận đề xuất nguyên nhân không phù hợp, phải thực đầy đủ biện pháp khắc phục Tính hiệu biện pháp khắc phục phải điều tra, có thể, phải xác minh riêng biệt trước tiến hành hoạt động bổ sung 10.9 Sắp xếp sản phẩm nạp đầy 10.9.1 Tất sản phẩm sản xuất tuyến sau mơ q trình phải cách ly kiểm dịch xảy phân giải thành cơng mơ q trình 10.9.2 Trong trường hợp mơ q trình bị hỏng phải nhanh chóng xem xét tất hồ sơ thích hợp liên quan đến sản xuất vô khuẩn kể từ mơ q trình cuối thành cơng Kết luận việc xem xét phải gồm lý lẽ bào chữa việc xếp lô sản phẩm bị nhiễm Bảng - Môi trường nạp đầy - Xác nhận chất lượng tính định kỳ Số mơ tối thiểu Số đơn vị thực mô < 000 3 000 đến 10 000 > 10 000 Đơn vị nhiễm Hoạt động mô ba mô tác động đơn vị bị nhiễm Hành động Điều tra, biện pháp khắc phục, khởi đầu xác nhận lại 1 Điều tra, xem xét việc lặp lại môi trường đổ đầy >1 >1 Điều tra, biện pháp khắc phục, khởi đầu xác nhận lại 1 Điều tra >1 >1 Điều tra, biện pháp khắc phục, khởi đầu xác nhận lại Bảng - Môi trường nạp đầy - Xác nhận chất lượng lại tính định kỳ Số tái tạo tối thiểu Số đơn vị nạp đầy tái tạo Đơn vị nhiễm Hành động < 000 Điều tra, xác nhận khởi động lại Điều tra, xem xét việc lặp lại môi trường đổ đầy >1 Điều tra, biện pháp khắc phục, xác nhận khởi động lại Điều tra >1 Điều tra, biện pháp khắc phục, xác nhận khởi động lại 000 đến 10 000 Hai lần năm a > 10 000 a Mô phải đề cập đến tất hình thái tuyến tất ca 11 Phép thử vô khuẩn 11.1 Quy định chung Khi có u cầu thử nghiệm độ vơ khuẩn sản phẩm thực vô khuẩn, thử nghiệm phải tiến hành lô Phép thử vô khuẩn theo dược điển sử dụng phương pháp áp dụng Khi khơng có phương pháp riêng dược điển áp dụng cho sản phẩm cụ thể nhà sản xuất phải quy định phương pháp sử dụng CHÚ THÍCH Ví dụ dược điển châu Âu, dược điển Nhật Bản, dược điển Hoa Kỳ CHÚ THÍCH Trong quyền hạn định thực thi pháp lý chuyên gia có thẩm quyền yêu cầu chấp thuận phép thử vơ khuẩn khơng có dược điển 11.2 Điều tra đơn vị dương tính từ phép thử độ vơ khuẩn 11.2.1 Các đơn vị dương tính từ phép thử vô khuẩn phải đánh giá phải khởi đầu việc điều tra để xác định nguồn gốc nhiễm bao gồm liệu việc sinh trưởng xảy nhiễm trình thử 11.2.2 Phải thực hành động đánh giá tương quan loại vi sinh vật phát môi trường sản xuất phòng thử độ vơ khuẩn điều tách riêng khỏi đơn vị dương tính sử dụng thử độ vơ khuẩn CHÚ THÍCH Hướng dẫn điều tra vi sinh vật phân lập từ đơn vị dương tính cách sử dụng phép thử vơ khuẩn tìm thấy dược điển Phụ lục A (tham khảo) Ví dụ biểu đồ phát triển CHÚ DẪN Vùng hỗ trợ gián tiếp Vùng hỗ trợ trực tiếp bên Vùng quy trình tới hạn ngồi APA Vùng hỗ trợ trực tiếp Hình A.1 - Ví dụ q trình vơ khuẩn phân chia thành thao tác đơn vị Phụ lục B (tham khảo) Yếu tố định nghĩa trình vơ khuẩn Bản danh mục sau chứa đựng yếu tố phải sưu tập để xác lập văn hóa định nghĩa trình vơ khuẩn: a) thuyết minh (đối với trường hợp không sử dụng tiệt khuẩn giai đoạn cuối); b) yêu cầu luật định dẫn áp dụng; c) hệ thống quản lý chất lượng áp dụng; d) thiết kế phương tiện; e) thiết kế thiết bị; f) sản phẩm hệ thống phân phối; g) q trình cơng nghệ thực hiện; 1) sản phẩm chuẩn bị thành phần; 2) tiệt khuẩn/khử chất gây sốt cho sản phẩm, thành phần thiết bị; 3) ngăn chặn q trình vơ khuẩn, tức RABS (hệ thống rào cản hạn chế tiếp cận), cách ly phòng sạch; 4) hệ thống/phương pháp bảo vệ nhân viên tác động đến trình vô khuẩn; 5) phương pháp sản xuất sản phẩm; 6) đảm bảo độ ngun vẹn bao bì/bao gói; h) chương trình kiểm sốt theo dõi mơi trường; i) kế hoạch xác nhận chủ yếu (ví dụ mơ trình, xác nhận hoạt động đơn vị); j) q trình thay đổi kiểm sốt; k) q trình giải sản phẩm Trong chuẩn bị xác định q trình vơ khuẩn, sản phẩm nhóm lại với sở đặc tính kỹ thuật trình diễn chúng CHÚ THÍCH Xem ví dụ biểu đồ phát triển Phụ lục A có ích để tổ chức q trình vơ khuẩn hoạt động đơn vị Phụ lục C (tham khảo) Ví dụ rủi ro đặc trưng Bảng C.1 nêu để hướng dẫn Bảng gồm ví dụ rủi ro đặc trưng có liên quan đến chiến lược quản lý rủi ro Bảng C.1 - Ví dụ rủi ro đặc trưng kể ví dụ biện pháp kiểm sốt Khía cạnh Thành phần Ví dụ Ví dụ rủi ro vi sinh đặc trưng Nguồn gốc sinh học Số lượng cao men, mốc, khuẩn Sản phẩm tự nhiên Nấm Nguồn gốc tổng hợp Vi rút Thành phần có hoạt tính biơxit Mức nội độc tố Prion Ví dụ biện pháp kiểm soát a Chọn nhà cung cấp chấp thuận Kiểm toán nhà cung cấp Nhà cung cấp có chứng Kiểm sốt nguyên liệu đầu vào Kiểm soát lọc vi sinh vật tạp nhiễm (men, mốc, khuẩn) Siêu lọc (nội độc tố) Bản chất Dung dịch (gìn giữ sản phẩm khơng gìn giữ) Dạng hỗn dịch Dạng bột tinh thể Dạng bột động lạnh Có khả hỗ trợ vi Thực nghiên cứu sinh trưởng khuẩn sinh trưởng sản phẩm (nếu vào nước, không bảo quản) Tăng vi sinh vật tạp nhiễm Dạng liều đơn Nhiễm nội độc tố Xác định hoạt tính nước Dạng kem mỡ Nhiễm trình Phần thời gian hạn chế lượng lớn sản xuất không vô khuẩn Dụng cụ rắn Làm lạnh lượng lớn không vô Sản phẩm kết hợp khuẩn Cơng thức có hoạt tính biơxit Trong q trình theo dõi vi sinh vật tạp nhiễm Trưng bày sản Ống thuốc tiêm phẩm/thiết kế Lọ nhỏ sản phẩm Bơm tiêm dùng Nhiễm q trình Thử rò rỉ 100 % sản xuất Thử độ nguyên vẹn túi chứa Sử dụng RABS cách ly Dạng dùng hàn kín Bộ lọc kép, lọc cuối sát với điểm đổ đầy Túi đa liều Chương trình mơi trường bao gồm việc theo dõi liên tục hạt Độ phức tạp Sản xuất nhiều giai Nhiễm trình Sử dụng RABS cách ly kỹ thuật đoạn sản xuất Tạo áp lực thùng chứa vơ khuẩn q trình sản Các bước lắp ráp thủ thời gian làm việc xuất công CIP/SIP tất phần tiếp Dụng cụ phân phối xúc với sản phẩm vô khuẩn phức tạp Lắp ráp máy chống tay Vận chuyển tự động tải không tải sản phẩm khô lạnh Sử dụng lâm Sử dụng chỗ sàng dự kiến sản phẩm Sử dụng ruột Dùng cho mắt Tác động tiềm ẩn Trang thiết bị thuận tiện cho bệnh sản phẩm nhân Trang thiết bị thuận tiện cho y tá (ví dụ khơi phục lại chai nhỏ) Liều đơn/sử dụng kép Nghiên cứu thời gian sử dụng Có thể cấy ghép Hệ thống bảo quản Trưng bày nhiều liều thuốc khơng bảo quản a Các ví dụ ví dụ; biện pháp khác có sẵn có hiệu lớn cho việc áp dụng riêng Phụ lục D (tham khảo) So sánh phân loại phòng Tiêu chuẩn tham khảo ISO 14644-1 phân loại Phụ lục nêu thông tin hệ thống phân loại khu vực và/hoặc quốc gia khác Bảng C.1 - Ví dụ rủi ro đặc trưng kể ví dụ biện pháp kiểm soát Phân loại theo ISO 14644-1 (hạt > 0,5 m/m3) ISO 13408-1 Truyền thống a (hạt 0,5 m/ft3) Hướng dẫn EU GMP Phụ lục 1b (lúc hoạt động) Hướng dẫn EU GMP Phụ lục 1b (lúc ngừng) (3 520) Khu vực xử lý tới hạn 100 Mức A Mức A B (35 200) Không xác định 000 Không xác định Không xác định (352 000) Vùng hỗ trợ trực tiếp 10 000 Mức B Mức C (3 520 000) Vùng hỗ trợ gián tiếpc 100 000c Mức C Mức D Mức D Không xác định a Hướng dẫn FDA trình vơ khuẩn, tháng chín 2004 b Hướng dẫn GMP, Phụ chương 1:2003 (soát xét 2005) đề cập đến ISO 14644 giới hạn hạt khơng nhìn thấy xác định khác ° Các hoạt động thực vùng tách Hướng dẫn EU GMP, Phụ chương đưa vào Mức C D Phụ lục E (tham khảo) Đặc tính kỹ thuật nước dùng trình E.1 Nguồn nước E.1.1 Nước uống nước làm thành đặc tính kỹ thuật nước uống phải nước nguồn để sản xuất nước chất lượng tinh khiết dùng sản xuất vô khuẩn Sử dụng nguồn nước khác phải hạn chế cho mục đích làm bên APA để rửa tay phòng thay áo E.1.2 Phải xác lập văn hóa đặc tính kỹ thuật nguồn nước Phải mơ tả pháp luật địa phương liên quan đến chất lượng nguồn nước việc lập đặc tính kỹ thuật E.2 Nguồn nước xử lý E.2.1 Nếu nguồn nước đưa xử lý bổ sung để giảm tiếp vi sinh vật tạp nhiễm phải trì phân chia nghiêm ngặt nguồn nước với nguồn nước chưa xử lý CHÚ THÍCH Xử lý bổ sung thích hợp gồm tiệt khuẩn ôzôn clo bước khởi đầu CHÚ THÍCH Trong hồn cảnh định sử dụng nguồn nước xử lý ví dụ chất lỏng làm nguội nồi hấp chất lỏng làm nguội khơng thể tiệt khuẩn (ví dụ cách cho tuần hồn khép kín nồi hấp) E.2.2 Nguồn nước xử lý để phun làm nguội chu trình nồi hấp phải theo dõi thường xuyên hàm lượng vi sinh vật hoạt tính chất phụ gia E.3 Nước tinh khiết E.3.1 Có thể sử dụng nước tinh khiết việc cọ rửa linh kiện, thiết bị, bao bì, v.v Có thể sử dụng nước tinh khiết thành phần số sản phẩm khơng qua đường tiêu hóa, ví dụ dung dịch đựng thủy tinh thể tiếp xúc CHÚ THÍCH Nước tinh khiết định nghĩa dược điển quốc gia địa phương E.3.2 Phải theo dõi kiểm soát hàm lượng vi sinh nước đến giới hạn thích hợp cho sử dụng dự kiến yêu cầu điều luật áp dụng đặc tính kỹ thuật dược điển CHÚ THÍCH Có thể tìm phương pháp thử phù hợp dược điển E.3.3 Nước tinh khiết phân phối hệ thống cố định phải lưu thông giữ di động để giảm thiểu việc tạo thành màng sinh học bên ống dẫn thùng Hệ thống phải làm vệ sinh theo quy định theo tần số lập văn E.3.4 Hệ thống phân phối nước phải thiết kế để tránh vùng nước không chảy tự không cho phép nước ứ đọng E.3.5 Nếu hệ thống sử dụng lọc giữ khuẩn, chúng phải tiệt khuẩn, thử độ nguyên vẹn phải thay theo tần số quy trình xác định Nếu sử dụng lọc có tính chất xốp khác, ví dụ lọc giữ chất hạt, phải thay đổi tần số xác định E.3.6 Thùng hệ thống phân phối nước tinh khiết phải làm từ vật liệu phù hợp cho sử dụng dự kiến E.4 Nước tiêm E.4.1 Phải sử dụng nước để tiêm (WFI) để tạo thành sản phẩm tiêm sản phẩm chăm sóc sức khỏe khác yêu cầu quy chuẩn quốc gia việc rửa linh kiện, thiết bị, bao bì, v.v nhà sản xuất sản phẩm E.4.2 Thiết bị cấp nước tiêm phải tiền xử lý thích hợp Sự ý phải nhằm vào mức vi sinh vật tạp nhiễm và/hoặc nội độc tố nước cấp Thành phần nguồn nước vào phải xác định để chọn bước xử lý tiếp sau Nếu có clo phải xem xét việc sử dụng đệm cácbon Nếu nguồn nước có chất keo, chất hữu silicat thâm nhập vào trao đổi ion, bước bổ sung chẳng hạn sử dụng thẩm thấu ngược đơn kép Khuyến nghị việc cấp nước phải tuần hoàn để giảm thiểu việc tạo thành màng sinh học E.4.3 WFI hệ thống phân phối phải trì nhiệt độ cao 70 oC phải tuần hồn mạch kín Khi nhiệt độ thấp 70 oC phải sử dụng chu trình vệ sinh định kỳ xác nhận Hệ thống phải thiết kế để tránh vùng nước không chảy tự do, không cho phép nước ứ đọng Nhiệt độ tối thiểu phải theo dõi ghi lại cuối nhánh hồi lưu E.4.4 Hệ thống phân phối WFI phải làm thép khơng rỉ phù hợp với sử dụng dự kiến Tính phù hợp phải lập thành văn xác nhận chất lượng thiết kế Chỉ dẫn, ví dụ Đường viền ISPE, kết luận khía cạnh thiết kế cuối cùng, kỹ thuật hàn, độ dốc nghiêng, v.v E.4.5 Phải tiến hành theo dõi thường xuyên độ dẫn, TOC, vi sinh vật tạp nhiễm nội độc tố Phải thực việc theo dõi văn quy định tất điểm sử dụng nước lấy từ hệ thống CHÚ THÍCH Có thể tìm phương pháp thử phù hợp dược điển E.4.6 Phải tẩy rửa làm vệ sinh hệ thống WFI theo quy trình tần số xác định, sau có vi phạm hệ thống sau độ nguyên vẹn hệ thống bị hỏng Nếu sử dụng hóa chất q trình làm sạch/tẩy rửa/vệ sinh việc loại chúng khỏi hệ thống phải đánh giá xác nhận Hệ thống WFI tuần hồn khép kín liên tục nhiệt độ cao 70 oC khơng u cầu tẩy rửa định kỳ ngoại trừ có vi phạm hệ thống độ nguyên vẹn bị hỏng Tuy vậy, khuyến nghị cung cấp để làm nóng lên, ví dụ đến 95 oC hoàn cảnh định Phụ lục F (tham khảo) Khu vực q trình vơ khuẩn Hình F.1 minh họa ví dụ khu vực q trình vơ khuẩn CHÚ DẪN Vùng trình Vùng hỗ trợ trực Vùng hỗ trợ trực Vùng hỗ trợ gián Vùng hỗ trợ gián Vùng phân loại không tới hạn tiếp tiếp lúc ngừng tiếp tiếp lúc ngừng Khóa khí vật liệu Phòng q trình vơ khuẩn 2 Chuẩn bị dung dịch sản phẩm Rửa lọ nhỏ, hầm tiệt khuẩn Khóa khí Khóa khí vật liệu Phòng thay đổi 10 Nồi hấp Vùng lạnh 11 Kết thúc rửa Phòng q trình vơ khuẩn Hình F.1 - Khu vực q trình vơ khuẩn THƯ MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] TCVN/ISO 9000:2007 (ISO 9000:2005) Hệ thống quản lý chất lượng - Cơ sở thuật ngữ [2] ISO 9004 Hệ thống quản lý chất lượng - Hướng dẫn cải tiến tính [3] TCVN 7393-3 (ISO 11137-3) Tiệt khuẩn sản phẩm chăm sóc sức khỏe - Bức xạ - Phần 3: Hướng dẫn đo liều [4] ISO/TS 11139 Tiệt khuẩn sản phẩm chăm sóc sức khỏe - Thuật ngữ [5] ISO 14969 Trang thiết bị y tế - Hệ thống quản lý chất lượng - Hướng dẫn áp dụng ISO 13485:2003 [6] TCVN 6916:20011) (ISO 15223) Thiết bị y tế - Ký hiệu sử dụng để nhãn ý nghĩa ký hiệu [7] ANSI/AAMI ST67:2003 Tiệt khuẩn sản phẩm chăm sóc sức khỏe - Yêu cầu sản phẩm ghi nhãn “vơ khuẩn” [8] IEC 60812 Phân tích kỹ thuật độ tin cậy hệ thống - Quy trình chế độ lỗi hiệu phân tích (FMEA) [9] EN 556-2 Tiệt khuẩn trang thiết bị y tế - Yêu cầu trang thiết bị y tế định “VÔ KHUẨN” - Phần 2: Yêu cầu trang thiết bị y tế dùng q trình vơ khuẩn [10] EN 1822-1 Bộ lọc khơng khí hiệu cao (HEPA ULPA) - Phần 1: Phân loại, thử nghiệm tính năng, ghi nhãn [11] Đào tạo quản lý rủi ro trang thiết bị sử dụng nguyên lý HACCP, 2nd Edition June 2003 Medical 2793, HACCP Alliance Editor; George Flick, Joseph L Salyer, et al, 320 pages [12] Ph Eur., European Pharmacopoeia, www.pheur.org [13] JP, Japanese Pharmacopoeia, http://jpdb.nihs.go.jp/jp14e [14] USP, Unites States Pharmacopoeia, www.usp.org [15] ISPE, Baseline Guide, http://www.ispe.org/index.ww [16] EU GMP Guide, Annex 1, http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/homev4.htm [17] FDA Guidance for aseptic processing, September 2004 http://www.fda.gov/cder/ MỤC LỤC Lời nói đầu Phạm vi áp dụng Tài liệu viện dẫn Thuật ngữ định nghĩa Yếu tố hệ thống chất lượng Xác định q trình vơ khuẩn Mơi trường sản xuất Thiết bị Nhân viên Sản xuất sản phẩm 10 Mơ q trình 11 Phép thử vơ khuẩn Phụ lục A (tham khảo) - Ví dụ biểu đồ phát triển Phụ lục B (tham khảo) - Yếu tố định nghĩa trình vơ khuẩn Phụ lục C (tham khảo) - Ví dụ rủi ro đặc trưng Phụ lục D (tham khảo) - So sánh phân loại phòng Phụ lục E (tham khảo) - Đặc tính kỹ thuật nước dùng trình Phụ lục F (tham khảo) - Khu vực q trình vơ khuẩn Thư mục tài liệu tham khảo 1) Hiện có TCVN 6916-1:2008 (ISO 15223-1:2007) Trang thiết bị y tế - Ký hiệu sử dụng nhãn trang thiết bị y tế, ghi nhận cung cấp thông tin ... sử dụng APA phải xác nhận phù hợp với TCVN 739 2-1 (ISO 1113 5-1 ), TCVN 739 3-1 (ISO 1113 7-1 ), TCVN 739 3-2 (ISO 1113 7-2 ), ISO 14160, ISO 14937, ISO 1766 5-1 ISO 20857 6.4.2.5 Trang thiết bị quy trình... nhận chất lượng để chứng minh chúng đáp ứng yêu cầu quy định ISO 1464 4-1 , ISO 1464 4-2 , ISO 1464 4-3 , ISO 1464 4-4 , ISO 1464 4-5 , ISO 1464 4-7 hướng dẫn điều chỉnh áp dụng được, phải tương thích với.. .TCVN/ ISO 9001 (ISO 9001) Hệ thống quản lý chất lượng - Các yêu cầu TCVN/ ISO 13485 Dụng cụ y tế - Hệ thống quản lý chất lượng - Yêu cầu mục đích chế định ISO 1340 8-2 , Aseptic processing