Trong nghiên cứu này hy vọng chứng minh được sự tương quan giữa nhiễm viêm gan virus B,C và sự biến đổi và bất hoạt của p53 trên những mẫu HCC ở bệnh nhân Việt Nam.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập * Phụ Số * 2004 08 KHẢO SÁT SỰ TƯƠNG QUAN GIỮA NHIỄM VIÊM GAN VIRUS B,C VÀ SỰ ĐỘT BIẾN CỦA GENE ỨC CHẾ UNG THƯ P53 TRONG UNG THƯ TẾ BÀO GAN Ở VIỆT NAM Quách Thanh Hưng*, Ngô Văn Vinh*, Huỳnh Hùng*, La Chí Hải**, Nguyễn Cao Cương**, Văn Tần** Tổng quan: Ung thư tế bào gan (HCC) chiếm tỷ lệ cao tổng số ung thư Đông Nam Á, Nhật Bản Châu Phi Nhiều chứng cho thấy bất hoạt gene ức chế ung thư, tăng hoạt tính gene gây ung thư, kích thích tố tăng trưởng bò nhiễm virus viêm gan B,C có khả gây ung thư tế bào gan Mục đích: Trong nghiên cứu hy vọng chứng minh tương quan nhiễm viêm gan virus B,C biến đổi bất hoạt p53 mẫu HCC bệnh nhân Việt Nam Phương pháp: Nghiên cứu 96 mẫu mô HCC 96 bệnh nhân mổ Bệnh Viện Bình Dân từ năm 1998 đến 2000 đối tượng nghiên cứu - Nhuộm hoá mô miễn dòch phân tích HepB, HepC, Ki-67 p53 mô HCC mô lành cạnh mô HCC để đối chứng - Dùng kỹ thuật Western blot để khảo sát số lượng biến đổi p53 - Dùng số Ki-67 sử dụng để đánh giá tăng trưởng tế bào Kết quả: Nhuộm hoá mô miễn dòch HepB (+): 83.3% (80/96), nhieãm HepC (+):ø 64.6% (62/96), HepB&HepC (+):ø 56.3% (54/96) HepB&C (-):ø 8.3% (8/96)(Dấu hiệu dương tính nhận thấy tế bào gan bình thường nằm cạnh mô HCC, ngược lại âm tính tế bào gan ung thư tế bào đệm) Kết p53 (+): 54% hoá mô miễn dòch (54/96) 89% Western blot(25/28) p53 bò đột biến, điều chứng minh diện di chuyển bất thường “p53 đột biến” poly-acrylamide-SDS gels Ki-67 tăng tỉ lệ diện rõ “p53 đột biến” lúc với phát triển mạnh khối bướu, chứng tỏ chúng có liên quan mật thiết với Kết luận: Kết cho thấy tỷ lệ cao bệnh nhân Việt Nam bò ung thư tế bào gan có nhiễm HepB HepC hai Sự đột biến gene ức chế ung thư “p53” xãy thường hầu hết giai đoạn HCC Số liệu cho thấy có tương quan nhiễm virus viêm gan B,C với bất hoạt p53 khởi xướng phát triển ung thư tế bào gan Việt nam SUMMARY INVESTIGATION OF HEPATITIS B&C INFECTION AND INCIDENCE OF MUTATED P53 TUMOUR SUPPRESSOR GENE IN HEPATOCELLULAR CARCINOMA IN VIETNAM Quach Thanh Hung, Ngo Van Vinh, Huynh Hung, La Chi Hai, Nguyen Cao Cuong, Van Tan * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol * Supplement of No * 2004: 56 - 63 Background: HCC represents high rate of all cancers in Southeast Asia, Japan and Africa Several lines of evidence indicate that HCC may be the result of inactivation of tumour suppressor genes, activation of multiple oncogenes and growth factors and infection of hepatitis B virus and hepatitis C virus Purpose: In this study, we wish to determine the incidence of HepB and HepC infection and the rate of * Laboratory of Molecular Endocrinology, Division of Cellular and Molecular Research, National Cancer Centre of Singapore, Singapore 169610 **Department of surgery, BinhDan Hospital, HoChiMinh City, VietNam 64 Chuyên đề Hội nghò Khoa học Kỹ thuật BV Bình Dân 2004 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập * Phụ Số * 2004 Nghiên cứu Y học p53 mutation in HCC specimen from Vietnamese patients Methods: Surgically resected HCCs and their benign liver tissues were obtained from 96 patients admitted to BinhDan Hospital from 1998 to 2000 Immuno-histochemistry was used to localize HepB, HepC, Ki-67 and p53 in the benign adjacent liver tissuses and HCC Ki-67 labelling index was used to evaluate proliferative cells Western blots analysis was performed to determine the levels of p53 and its mutant form Results: HepB and HepC were detected by immuno-histochemistry in 83.3% (80 of 96) and 64.6% (62 of 96) of HCCs examined respectively Co-infection of HepB&C and no infection of eiter viruses were observed in 56.3% (54 of 96) and 8.3% (8 of 96) A positive signal was localized in the benign adjacent hepatocytes but undetectable hepatocarcinoma or stromal cells P53 was also detected by immunohistochemistry in 54% (25 of 46) of HCCs examined Western blot analysis revealed that up to 89% (25 of 28) HCCs examined contained mutated p53 as determined by its expression and abnormal migration on poly-acryamide-SDS gels The percentage of tumour cells showing positivity for Ki-67 increased with advancing tumour stage and positively correlated with overexpression of p53 mutant Conclusion: We show that a very high percentage of the Vietnamese patients with HCCs got infection of either HepB or HepC or both Mutation of p53 tumour suppressor gene was very common in all stages of HCC Our data suggest that infection of HepB and HepC coupled with inactivation of p53 may be involved in initiation and development hepatocellular carcinoma in VietNam HBV, HBC hai (11,12) Sự nhiễm lúc hai GIỚI THIỆU loại virus viêm gan thường gặp bệnh nhân Ung thư tế bào gan bệnh lý quốc gia khác có Việt Nam Đặc biệt ác tính chiếm tỷ lệ cao Đông Nam Á, Nhật Bản sư đồng nhiễm HBV HCV thường thấy Châu Phi Số mắc bệnh 0,25-1,2 triệu ca năm bệnh nhân bò ung thư tế bào gan (13,14) (2,3) Bệnh thường gặp nam nhiều nữ gấp từ Mặc dù chế phân tử gen sinh ung đến lần thường gặp đơn ổ lẩn đa ổ Kết thư gan chưa rõ ràng Nhiều chứng cho điều trò nhìn chung vẩn kém(4) Tỷ lệ sống năm thấy ung thư tế bào gan kết nhiều sau phẫu thuật từ 25-39%, nhiều nơi khác thấp chế tác động lên (1) bất hoạt gen ức chế nhiều(6,7) Tỷ lệ bệnh nhân sống lâu bướu,(2) tăng hoạt tính gen sinh ung,(3) tăng không thống thấp ung thư gan thường hoạt động yếu tố tăng trưởng Cho đến tái phát, di phát triển ổ nguyên phát biết 20 gene thuộc tế bào bò (8,9) Hiện chưa có phương thức điều trò hổ trợ điều hoà tăng giãm bò đột biến kéo dài sống bệnh nhân ung thư gan ung thư tế bào gan là:Ras, c-myc, c-fos c-jun, cách đáng kể (10) rho,TGF-alpha, HGF c-met, c-ErbB-2, u-PA, Sự nhiễm virus viêm gan B C mạn tính chiếm MXR7, MDM2, MAGE, matrix metaloprotease, tỷ lệ cao hàng trăm triệu người cộng đồng Smads, p21(WAF1/CIP1), p27(KIP1), PTEN, E-cadherin, làm giảm tỷ lệ bệnh gan mạn tính khác Beta-catenin, AXIN1 HCCA1(15) Sự thay đổi Vì ung thư gan trở thành nguyên nhân gây chết phổ khác p53 pRB, p16 (18,19) p15(20) thường xuyên nhiễm virus viêm gan B tìm thấy nhiều mẫu ung thư tế bào gan C mạn tính Đặc biệt ngày người ta ý Protein ức chế bướu p53 truyền lại dấu hiệu nhiều vào tỷ lệ nhiễm HCV ngày phát làm tăng từ đa dạng cellular stress bao nhiều cộng đồng, kết hợp với tỷ lệ tăng cao gồm nhiều gene yếu tố, mà chúng làm giãm ung thư tế bào gan có nhiễm HCV mạn Trên ngăn chặn chu kỳ tế bào tế bào chết theo 95% bệnh nhân ung thư gan Nhật Bản có nhiễm chương trình(21) p53 bò kích thích từ nhiều Chuyên đề Hội nghò Khoa học Kỹ thuật BV Bình Dân 2004 65 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập * Phụ Số * 2004 protein gen sinh ung Myc, Ras, Adenovirus E1A Beta-catenin(22,25) Khả kìm hãm tiêu diệt tế bào p53 bò chế ngự mức bình thường MDM2 làm điều theo chế: (1) kết việc tác động sinh lý qua lại với p53;(2) MDM2 làm giãm hoạt tính mã p53 mà gián tiếp làm thoái hoá chúng Kết biểu vượt mức MDM2 làm giãm số lượng p53 Sự đột biến làm phá vỡ tác động hoạt động mà tích luỹ p53 lên MDM2(26,27) PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Nghiên cứu 96 bệnh nhân mổ bệnh viện Bình Dân từ năm 1998 đến 2000, bệnh phẩm thu thập lúc mổ gồm phần: mô bướu mô lành cạnh bướu Một phần cố đònh formalin 10%, sau đóng khối paraffin Một phần tương tự ngâm Nitơ lỏng dự trử –80 độ C sử dụng Clinical features Male Female - Pathology Liver cirrhosis Dysplasia within cirrhosis Multiple HCC nodule Satellite tumour formation – p53 status Negative Positive Distribution (number of patients / total patients) 84.4% (81/96) 15.6% (15/96) 31.3% 25.0% 62.5% 54.2% (30/96) (24/96) (60/96) (52/96) 10.7% (3/28) 89.3% (25/28) Nghiên cứu 96 bệnh nhân ung thư tế bào gan nguyên phát nam chiếm 84,4% (81/96), Nữ chiếm 15,6% (15/96) với tuổi trung bình 52 tuổi (dao động từ 32 đến 78 tuổi) Tổn thương kèm với xơ gan 31,3% (36/96); dò sản xơ gan 25,0% (24/96); đa nốt 62,5% (60/96); xuất u vệ tinh 54,2% (52/96) Tỷ lệ bệnh nhân sống từ đến năm không thống kê không thu thập đủ số liệu A Phương pháp Nhuộm H&E Tất trường hợp ung thư gan chẩn đoán HCC kỹ thuật nhuộm H&E giải phẫu bệnh tiêu chuẩn Nhuộm hoá mô miễn dòch Phân tích HepB (sử dụng kháng nguyên bề mặt), HepC, Ki-67, p53 mô HCC mô lành cạnh mô HCC để đối chứng B Dùng kỹ thuật Western blot Để khảo sát số lượng biến đổi p53 Dùng số Ki-67 Để đánh giá tăng trưởng tế bào KẾT QUẢ Bảng 1: Dữ liệu bệnh học lâm sàng 96 bệnh nhaân Clinical features Distribution (number of patients / total patients) - Sex 66 Chuyên đề Hội nghò Khoa học Kỹ thuật BV Bình Dân 2004 Incidence of HCV and HBV infection in HCC patients (%) Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập * Phụ Số * 2004 nhận thấy chúng bắt màu dương tính tế bào chất tế bào mô lành cạnh mô HCC với HBV(+) (hình 1A) HCV(+) (hình 1B) Trái lại chúng không biểu (No staining) tế bào gan ung thư, liên bào ống mật tế bào mô đệm (hình 1A,1B) kết HepB(+) chiếm tỷ lệ cao 83,3% (80/96); HepC(+) 64,6% (62/96); HepB&C(+) mẫu 56,3% (54/96) HepB&C(-) chiếm tỷ lệ thấp 8,3% (8/96) 83.3 90 80 64.4 70 56.3 60 50 40 30 20 8.3 10 HBV HCV - + - + - - + + Nghiên cứu Y học p53 đóng vai trò điều hoà phát triển chu kỳ tế bào, ức chế tăng trưởng tế bào, tế chết theo chương trình ức chế phát triển khối u Từ tỷ lệ cao p53 đột biến kết hợp với nhiễm virus viêm gan Aflatoxin, đa dạng p53 28 mẫu HCC nghiên cứu mô HCC mô lành cạnh bướu Chúng nhận thấy có nhiều dải băng khoảng 53-45 kDa biểu với kháng thể kháng p53 (hình 2) Trong nghiên cứu thấy mô HCC p53 biểu với số lượng cao, trái lại thấp không biểu mô lành cạnh bướu Phân tích Western blot cho kết lên đến 89% (25/28) p53 đột biến nhận đònh đònh di chuyển bất thường polyacrylamide-SDS gels (hình 2) Hình 1: Hình ảnh HBV HCV biểu hoá mô miễn dòch mô HCC mô lành cạnh mô HCC (A) HBV(+); (B) HCV(+); (C) Biểu đồ biểu diễn nhiễm HepB&C HCC Việt Nam Như biết, bệnh nhân HCC thường thấy có nhiễm HBV HCV Tuy nhiên nghiên cứu hy vọng chứng minh lại phân bố HCC có nhiễm HepB&C Dùng kỹ thuật hoá mô miễn dòch nghiên cứu 96 mẫu HCC mổ BVBD Mỗi mẫu tiến hành nhuộm kháng thể chuyên biệt HBV (kháng nguyên bề mặt) HCV lát cắt mỏng Chúng A α-tubulin p53 N T N T N T N T N T N T N T B α-tubulin p53 N 8â T N T N 10 T N 11 T N T N 12 Chuyeân đề Hội nghò Khoa học Kỹ thuật BV Bình Dân 2004 T 13 N T 14 67 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập * Phụ Số * 2004 α-tubulin C p53 N T 15â N T 16 N T 17 N T N 18 T 19 N T 20 N T 21 Hình 2: Những dảy băng p53 tăng lên rõ rệt mô HCC so với mô lành cạnh mô HCC A C B D Hình 3: p53 biểu rỏ tăng trưởng tế bào gan ung thư tế bào gan lành (A,C&D) p53(+); (B) Ki-67(+) 68 B Chuyên đề Hội nghò Khoa học Kỹ thuật BV Bình Dân 2004 D Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập * Phụ Số * 2004 Khẳng đònh lại phân tích Western blot mẫu HCC mẫu mô lành cạnh bướu hoá mô miễn dòch thực đồng thời Sử dụng kháng thể đặc hiệu p53 Ki-67 để nhuộm lát mô cắt mỏng Chúng cho thấy kết khả quan 90-100% tế bào ung thư bột lộ bắt màu nhân p53 (hình 3A 3D) Những tế bào bướu thường dương tính với Ki-67 (hình 3B) Trái ngược lại, thấy âm tính bắt màu nhân mờ nhạt tế bào gan lành cạnh bên tế bào mô gan xơ u tân sinh (hình 3C) Kết cho thấy diện p53 đột biến ung thư tế bào gan kết hợp với tănh trưởng tế bào THẢO LUẬN Những nghiên cứu gene mức độ phân tử sinh hóa HCC phát chứng phong phú yếu tố gây tăng trưởng sai lệch điều khiển bệnh sinh HCC Trong nghiên cứu quan sát thấy có tỉ lệ cao HCC bệnh nhân việt nam bò nhiễm HBV HCV hai Sự đột biến gene ức chế khối u p53 cao người bò HCC, xác đònh hóa mô miễn dòch phương pháp phân tích Western Blot Những kiện gợi ý có mối quan hệ nhân qủa nhiễm HBV, HCV HCC Để ủng hộ cho quan điểm trên, gây HCC chuột thực nghiệm cách cho chúng nhiễm HBV aflatoxin B1 HCV biết gây xơ gan Những chuột bò nhiễm HCV sớm phát triển thành HCC với tỉ lệ – % Trong nghiên cứu ý thấy bệnh nhân đồng thời bò nhiễm 2: HBV HCV tỉ lệ mắc phải HCC cao Điều không ro,õ nhiễm HBV có ản ø h hưởng tiến triển bệnh ( HBV ) phát triển thành HCC Điều cho thấy việc đồng nhiễm HBV HCV dường dẫn tới mội bệnh gan nghiêm trọng nhiễm có thứ nguy ung thư gan gia tăng bội nhiễm HCV xảy nhiễm HBV mãn Cơ chế mà qua HBV HCV gây HCC chưa rõ ràng Một giả thuyết cho Nghiên cứu Y học hoại tử tế bào ganlà viêm mạn tính sau tái sinh lại, đường làm tăng biến đổi gen tế bào ký chủ cộng với tích luỹ gen bò biến đổi mầm móng ung thư tế bào gan Protein HBx protein lỏi HCV cho mang gene có tiềm sinh ung (33) Các protein làm rút ngắn vài số nhiều giai đoạn gây ung thư gan Tuy nhiên,hiểu biết chế có liên quan đến phát triển ung thư tế bào gan nhiễm viêm gan virus B&C mạn tính yêu cầu cấp bách để ngăn chặn ung thư tế bào gan Trong nghiên cứu mới, tỷ lệ p53 bất hoạt cao nhiều Đài Loan (34) Các chế đáp ứng phân tử cho bất hoạt p53 ung thư tế bào gan Việt nam chưa biết đến Bởi gene ức chế bướu p53 đóng vai trò quan trọng trạm kiểm soát G1 chu kỳ tế bào tế bào chết theo chương trình, bất hoạt p53 dẩn đến phá vỡ cân kiểm soát tăng trưởng tế bào hội cho tế bào sống sót KẾT LUẬN Kết cho thấy tỷ lệ cao bệnh nhân Việt Nam bò ung thư tế bào gan có nhiễm HepB HepC hai Sự đột biến gene ức chế ung thư p53 xảy thường hầu hết giai đoạn HCC Số liệu cho thấy có tương quan nhiễm virus viêm gan B,C với bất hoạt p53 khởi xướng phát triển ung thư tế bào gan Việt Nam TÀI LIỆU THAM KHẢO Akriviadis, E A., Llovet, J M., Efremidis, S C., Shouval, D., Canelo, R., Ringe, B., and Meyers, W C Hepatocellular carcinoma Br.J Surg., 85: 1319-1331, 1998 Schafer, D F and Sorrell, M F Hepatocellular carcinoma Lancet, 353: 1253-1257, 1999 Ince, N and Wands, J R The increasing incidence of hepatocellular carcinoma N.Engl.J Med, 340: 798-799, 1999 Okuda, K., Ohtsuki, T., Obata, H., Tomimatsu, M., Okazaki, N., Hasegawa, H., Nakajima, Y., and Ohnishi, K Natural history of hepatocellular carcinoma and prognosis in relation to treatment Study of 850 patients Cancer, 56: 918-928, 1985 Chuyên đề Hội nghò Khoa học Kỹ thuật BV Bình Dân 2004 69 Nghiên cứu Y học 10 11 12 13 14 15 16 17 18 70 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập * Phụ Số * 2004 Colombo, M Hepatocellular carcinoma J Hepatol., 15: 225-236, 1992 Lai, E C., Fan, S T., Lo, C M., Chu, K M., Liu, C L., and Wong, J Hepatic resection for hepatocellular carcinoma An audit of 343 patients Ann.Surg., 221: 291-298, 1995 Takenaka, K., Kawahara, N., Yamamoto, K., Kajiyama, K., Maeda, T., Itasaka, H., Shirabe, K., Nishizaki, T., Yanaga, K., and Sugimachi, K Results of 280 liver resections for hepatocellular carcinoma Arch.Surg., 131: 71-76, 1996 Huguet, C S F a G A Primary hepatocellular cancer: Western experience In L.Blumgart (ed.), Surgery of the Liver and Billary Tract., pp 1365-1369 London: Churchill Livingstone, 2000 Lai, E a W J Hepatocellular carcinoma: the Asian experience In L.Blumgart (ed.), Surgery of the Liver and the Biliary Tract, pp 1349-1363 London: Churchill Livingstone, 1994 Chan, E S., Chow, P K., Tai, B., Machin, D., and Soo, K Neoadjuvant and adjuvant therapy for operable hepatocellular carcinoma Cochrane.Database.Syst.Rev., CD001199, 2000 Ikeda, K., Saitoh, S., Suzuki, Y., Kobayashi, M., Tsubota, A., Koida, I., Arase, Y., Fukuda, M., Chayama, K., Murashima, N., and Kumada, H Disease progression and hepatocellular carcinogenesis in patients with chronic viral hepatitis: a prospective observation of 2215 patients J.Hepatol., 28: 930-938, 1998 Kiyosawa, K., Sodeyama, T., Tanaka, E., Gibo, Y., Yoshizawa, K., Nakano, Y., Furuta, S., Akahane, Y., Nishioka, K., Purcell, R H., and Interrelationship of blood transfusion, non-A, non-B hepatitis and hepatocellular carcinoma: analysis by detection of antibody to hepatitis C virus Hepatology, 12: 671-675, 1990 Koike, K., Yasuda, K., Yotsuyanagi, H., Moriya, K., Hino, K., Kurokawa, K., and Iino, S Dominant replication of either virus in dual infection with hepatitis viruses B and C J Med Virol., 45: 236-239, 1995 Shintani, Y., Yotsuyanagi, H., Moriya, K., Fujie, H., Tsutsumi, T., Takayama, T., Makuuchi, M., Kimura, S., and Koike, K The significance of hepatitis B virus DNA detected in hepatocellular carcinoma of patients with hepatitis C Cancer, 88: 2478-2486, 2000 Zeng, J Z., Wang, H Y., Chen, Z J., Ullrich, A., and Wu, M C Molecular cloning and characterization of a novel gene which is highly expressed in hepatocellular carcinoma Oncogene, 21: 4932-4943, 2002 Murakami, Y., Hayashi, K., Hirohashi, S., and Sekiya, T Aberrations of the tumor suppressor p53 and retinoblastoma genes in human hepatocellular carcinomas Cancer Res., 51: 5520-5525, 1991 Lee, A V and Yee, D Insulin-like growth factors and breast cancer Biomed.Pharmacother., 49: 415-421, 1995 Wong, I H., Johnson, P J., Lai, P B., Lau, W Y., and Lo, Y M Tumor-derived epigenetic changes in the 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 plasma and serum of liver cancer patients Implications for cancer detection and monitoring Ann N.Y.Acad Sci., 906: 102-105, 2000 Kamb, A., Gruis, N A., Weaver-Feldhaus, J., Liu, Q., Harshman, K., Tavtigian, S V., Stockert, E., Day, R S., III, Johnson, B E., and Skolnick, M H A cell cycle regulator potentially involved in genesis of many tumor types (see comments) Science, 264: 436-440, 1994 Wong, I H., Lo, Y M., Yeo, W., Lau, W Y., and Johnson, P J Frequent p15 promoter methylation in tumor and peripheral blood from hepatocellular carcinoma patients (In Process Citation) Clin Cancer Res., 6: 3516-3521, 2000 Prives, C Signaling to p53: breaking the MDM2-p53 circuit Cell, 95: 5-8, 1998 Collier, J D., Guo, K., Mathew, J., May, F E., Bennett, M K., Corbett, I P., Bassendine, M F., and Burt, A D c-erbB-2 oncogene expression in hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma J Hepatol., 14: 377-380, 1992 Serrano, M., Lin, A W., McCurrach, M E., Beach, D., and Lowe, S W Oncogenic ras provokes premature cell senescence associated with accumulation of p53 and p16INK4a Cell, 88: 593-602, 1997 Debbas, M and White, E Wild-type p53 mediates apoptosis by E1A, which is inhibited by E1B Genes Dev, 7: 546-554, 1993 Damalas, A., Ben Ze'ev, A., Simcha, I., Shtutman, M., Leal, J F., Zhurinsky, J., Geiger, B., and Oren, M Excess beta-catenin promotes accumulation of transcriptionally active p53 EMBO J, 18: 3054-3063, 1999 Haupt, Y., Maya, R., Kazaz, A., and Oren, M Mdm2 promotes the rapid degradation of p53 Nature, 387: 296-299, 1997 Kubbutat, M H., Jones, S N., and Vousden, K H Regulation of p53 stability by Mdm2 Nature, 387: 299-303, 1997 Huynh, H., Chow, P K., Ooi, L L., and Soo, K C A possible role for insulin-like growth factor-binding protein-3 autocrine/paracrine loops in controlling hepatocellular carcinoma cell proliferation Cell Growth Differ., 13: 115-122, 2002 Yan, R Q., Su, J J., Huang, D R., Gan, Y C., Yang, C., and Huang, G H Human hepatitis B virus and hepatocellular carcinoma II Experimental induction of hepatocellular carcinoma in tree shrews exposed to hepatitis B virus and aflatoxin B1 J.Cancer Res.Clin.Oncol., 122: 289-295, 1996 Sato, S., Fujiyama, S., Tanaka, M., Yamasaki, K., Kuramoto, I., Kawano, S., Sato, T., Mizuno, K., and Nonaka, S Coinfection of hepatitis C virus in patients with chronic hepatitis B infection J.Hepatol., 21: 159166, 1994 Zarski, J P., Bohn, B., Bastie, A., Pawlotsky, J M., Baud, M., Bost-Bezeaux, F., Tran, v N., Seigneurin, J M., Buffet, C., and Dhumeaux, D Characteristics of patients with dual infection by hepatitis B and C viruses J.Hepatol., 28: 27-33, 1998 Chuyên đề Hội nghò Khoa học Kỹ thuật BV Bình Dân 2004 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập * Phụ Số * 2004 32 33 Liaw, Y F Role of hepatitis C virus in dual and triple hepatitis virus infection Hepatology, 22: 1101-1108, 1995 Koike, K (Transgenic mouse model for hepatocellular carcinoma in human hepatitis B virus infection) Nippon Rinsho, 51: 536-541, 1993 34 Nghiên cứu Y hoïc Peng, S Y., Chou, S P., and Hsu, H C Association of downregulation of cyclin D1 and of overexpression of cyclin E with p53 mutation, high tumor grade and poor prognosis in hepatocellular carcinoma J.Hepatol., 29: 281-289, 1998 Chuyên đề Hội nghò Khoa học Kỹ thuật BV Bình Daân 2004 71 ... bệnh nhân Việt Nam bò ung thư tế bào gan có nhiễm HepB HepC hai Sự đột biến gene ức chế ung thư p53 xảy thư ng hầu hết giai đoạn HCC Số liệu cho thấy có tương quan nhiễm virus viêm gan B,C với... chặn ung thư tế bào gan Trong nghiên cứu mới, tỷ lệ p53 bất hoạt cao nhiều Đài Loan (34) Các chế đáp ứng phân tử cho bất hoạt p53 ung thư tế bào gan Việt nam chưa biết đến Bởi gene ức chế bướu p53. .. học p53 đóng vai trò điều hoà phát triển chu kỳ tế bào, ức chế tăng trưởng tế bào, tế chết theo chương trình ức chế phát triển khối u Từ tỷ lệ cao p53 đột biến kết hợp với nhiễm virus viêm gan