HER2 là chỉ điểm tiên lượng trong ung thư dạ dày, đặc biệt là nó có thể giúp chọn lựa những bệnh nhân có lợi với điều trị đích bằng trastuzumab. Mục tiêu của nghiên cứu là đánh giá sự biểu lộ HER2 trong ung thư dạ dày và khảo sát mối liên quan giữa sự biểu lộ HER2 với giới, tuổi, hình ảnh nội soi và đặc điểm mô bệnh học của khối u.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 NGHIÊN CỨU SỰ BIỂU LỘ HER2 Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ DẠ DÀY Lê Viết Nho*, Trần Văn Huy**, Đặng Cơng Thuận**, Tạ Văn Tờ*** TĨM TẮT Mục tiêu: HER2 điểm tiên lượng ung thư dày, đặc biệt giúp chọn lựa bệnh nhân có lợi với điều trị đích trastuzumab Mục tiêu đánh giá biểu lộ HER2 ung thư dày khảo sát mối liên quan biểu lộ HER2 với giới, tuổi, hình ảnh nội soi đặc điểm mơ bệnh học khối u Đối tượng phương pháp nghiên cứu: Từ 3/2010 đến 01/2011, 40 bệnh nhân ung thư biểu mơ dày đánh giá tình trạng HER2 kỹ thuật hóa mơ miễn dịch mẫu đúc nến mô sinh thiết qua nội soi Kết quả: Biểu lộ HER2 gặp (22,5%) số 40 ung thư biểu mô dày, bệnh nhân nam (27,6%) nữ (9,1%) Biểu lộ HER2 bệnh nhân < 50 ≥ 50 37,5% 18,8% 25% u tâm vị 22,2% u dày có HER2 (+) Theo phân loại Borrmann, biểu lộ HER2 ung thư thể polýp, nấm, loét thâm nhiễm 33,3%, 24,6%, 12,5% 0% 25% thể ruột 20% thể lan tỏa biểu lộ HER2 Biểu lộ HER2 ung thư biểu mô tuyến ống, tuyến nhầy, tế bào nhẫn thể khơng biệt hóa 22,2%, 20%, 14,3% 33,3% Thể tế bào vảy khơng biểu lộ HER2 25% u biệt hóa tốt, 33% u biệt hóa vừa 20% u biệt hóa biểu lộ HER2 Kết luận: Biểu lộ HER2 gặp 22,5% số 40 khối ung thư biểu mô dày Chưa thấy liên quan rõ biểu lộ HER2 với giới, tuổi, hình ảnh nội soi đặc điểm mô bệnh học khối u Từ khóa: HER2, ung thư dày, hóa mơ miễn dịch ABSTRACT HER2 EXPRESSION OF GASTRIC ADENOCARCINOMA: A STUDY IN QUANG NAM POLYCLINIC HOSPITAL Le Viet Nho, Tran Van Huy, Dang Cong Thuan, Ta Van To * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No - 2011: 47 - 53 Objective: HER2 is a prognostic marker in gastric cancer Test for HER2 overexpression helps to select the patients benefited from targeted therapy with trastuzumab Our aim was to evaluate HER2 overexpression in gastric cancer and to assess the relationship between its expression and gender, age, endoscopic appearance, histopathologic tumor parameters Materials and Methods: From 3/2010 to 01/2011, 40 patients with gastric carcinoma were tested for HER2 status by immunohistochemical staining of formalin-fixed paraffin-embedded endoscopic biopsy samples Results: HER2 overexpression was present in (22.5%) of 40 gastric carcinomas Among them, occurred in male (27.6%) and in female (9.1%) HER2 overexpression in tumors of patients at age < 50 and ≥ 50 was 37.5% and 18.8%, respectively 25% cardia tumors and 22.2% gastric tumors were HER2 positive According to Borrmann’s classification, HER2 overexpression in polypoid, fungating, ulcerated and infiltrative type cancers was 33.3%, 24.6%, 12.5% and 0%, respectively 25% of intestinal type tumors and 20% of diffuse type tumors overexpressed HER2 HER2 overexpression in tubular adenocarcinoma, mucinous adenocarcinoma, signet-ring cell carcinoma, and undifferentiated carcinoma was 22.2%, 20%, 14.3% and 33.3%, respectively Squamous cell *Bệnh viện Đa khoa Trung ương Quảng Nam **Đại học Y Dược Huế ***Bệnh viện K Tác giả liên lạc: ThS.BS Lê Viết Nho ĐT: 0905154572 Email: levietnhodl@gmail.com 48 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Nghiên cứu Y học carcinoma did not overexpress HER2 25% of well-differentiated tumors, 33% of moderately-differentiated tumors, and 20% of poorly differentiated tumors overexpressed HER2 Conclusion: HER2 overexpression was present in 22.5% of gastric carcinomas There is no correlation between HER2 expression and gender, age at diagnosis, tumor location, endoscopic appearance, histopathologic characteristics Key words: HER2, gastric cancer, immunohistochemistry ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư dày (UTDD) bệnh ung thư ống tiêu hóa thường gặp giới, đặc biệt nước Đông Á, khu vực Andean Nam Mỹ, Đông Âu Việt Nam nước có tỉ lệ mắc tử vong tương đối cao, với khoảng 15.068 - 16.114 người mắc 11.327 - 12.098 người bị tử vong ung thư dày(4) Vì vậy, cần nhiều nghiên cứu tiên lượng nâng cao hiệu điều trị HER2 dấn ấn phân tử thuộc họ EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) bước đầu cho thấy có vai trò tiên lượng(1,9,11) giúp lựa chọn bệnh nhân phù hợp cho điều trị đích(2) Tại Hoa Kỳ Châu Âu, xét nghiệm đánh giá biểu lộ mức HER2 kỹ thuật hóa mơ miễn dịch (HMMD) chấp nhận thực hành thường quy bệnh nhân UTDD Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu vấn đề Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài với mục tiêu là: - Đánh giá biểu lộ mức HER2 bệnh nhân UTDD - Khảo sát mối liên quan biểu lộ mức HER2 với đặc điểm giới tính, lứa tuổi, hình ảnh nội soi, mơ bệnh học UTDD ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Tất bệnh nhân nội soi Khoa nội soi - thăm dò chức năng, Bệnh viện Đại học Y Dược Huế từ tháng 3/2010-1/2011, có hình ảnh tổn thương niêm mạc dày, kết giải phẫu bệnh mẫu mô sinh thiết qua nội soi UTDD Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh Tiêu chuẩn chọn bệnh Bệnh nhân có kết giải phẫu bệnh mẫu mô sinh thiết qua nội soi nhuộm HE thường quy chẩn đốn xác định ung thư biểu mơ tuyến dày Tiêu chuẩn loại trừ Những bệnh nhân UTDD tái phát, ung thư di đến dày phối hợp với ung thư khác loại khỏi nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu mô tả cắt ngang Các bước tiến hành kỹ thuật Tất bệnh nhân nội soi có hình ảnh nghi ngờ UTDD quan sát, mô tả đầy đủ vị trí tổn thương (tâm vị, ngồi tâm vị gồm khối u thân vị hang môn vị), phân loại hình ảnh đại thể theo Borrmann: (týp I: dạng polýp; týp II: dạng nấm; týp III: dạng loét; týp IV: dạng thâm nhiễm) Sau quan sát, tiến hành sinh thiết tổn thương Sử dụng kỹ thuật sinh thiết kẹp Mỗi bệnh nhân sinh thiết mẫu, kích thước mẫu khoảng 2-3mm, mẫu bờ ổ loét, mẫu trung tâm ổ loét Mẫu sinh thiết gửi đến Khoa Giải Phẫu Bệnh, Bệnh viện Đại học Y Dược Huế nhuộm HE đúc nến lưu lại để nhuộm HE kiểm tra nhuộm hóa mơ miễn dịch Khoa Giải Phẫu Bệnh – tế bào, Bệnh viện K trung ương Kỹ thuật xét nghiệm mô bệnh học đọc kết mô bệnh học Kỹ thuật Các mảnh sinh thiết nhuộm HE thường quy, đọc kết kính hiển vi quang học 49 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Đọc kết mô bệnh học - Phân loại mô bệnh học UTDD theo hai hình thức - Phân loại mơ học Lauren: thể ruột, thể lan tỏa, thể hỗn hợp - Phân loại mô học theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 1990 gồm thể sau: ung thư biểu mô tuyến nhú, ung thư biểu mô tuyến ống, ung thư biểu mô tuyến nhầy, ung thư biểu mô tuyến thể tế bào nhẫn, ung thư biểu mô tuyến vảy, ung thư biểu mô tế bào vảy, ung thư biểu mô tế bào nhỏ, ung thư biểu mô không biệt hóa, ung thư biểu mơ thể khác(5) Đánh giá mức độ biệt hóa UTDD: theo cách bán định lượng, dựa vào tỷ lệ khối u chứa ống tuyến sau: biệt hóa tốt: >95% khối u chứa tuyến, biệt hóa vừa: 5095% khối u chứa tuyến, biệt hóa kém: 549% khối u chứa tuyến, khơng biệt hóa: 0,05) Tuy nhiên, đánh giá tỷ lệ biểu lộ HER2 bệnh nhân ung thư tâm vị, kết tương tự Gravalos (25%)(3), Tanner (24%)(13), song thấp so với nghiên cứu ToGA (34%)(6) Riêng tỷ lệ biểu lộ HER2 khối u tâm vị, kết tương tự kết nghiên cứu ToGA (20%)(6) lớn 52 nhiều so với nghiên cứu Gravalos (9,5%)(3), Tanner (12%)(13) Với mẫu nghiên cứu ít, có bệnh nhân ung thư tâm vị, chưa thể kết luận khác biệt tỷ lệ biểu lộ HER2 khối u tâm vị tâm vị Liên quan biểu lộ mức HER2 với hình ảnh đại thể nội soi Theo phân loại đại thể Borrmann, biểu lộ mức HER2 có khác hình ảnh tổn thương ung thư nội soi, chẳng hạn thể polýp 33,3%, thể nấm 24,6%, thể loét 12,5% Bệnh nhân UTDD thể thâm nhiễm không thấy biểu lộ HER2 Tuy nhiên khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê Như vậy, hình ảnh đại thể có mối liên quan với mơ bệnh học chưa thấy có liên quan rõ rệt với biểu lộ mức HER2 Liên quan biểu lộ mức HER2 với thể mô học Lauren Theo phân loại mô học cổ điển Lauren, gặp 20 u thể ruột (50%), 20 u thể lan tỏa: (50%), không gặp trường hợp thể hỗn hợp Có 5/20 khối u thể ruột biểu lộ HER2 (25%), cao khối u thể lan tỏa (20%) Sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê chưa có chênh lệch rõ nhiều nghiên cứu Chẳng hạn nghiên cứu Lemoine năm 1990 nhận thấy biểu lộ mức HER2 bệnh nhân thể ruột thường cao so với thể lan tỏa (53% so với 8%)(7) Trong nghiên cứu gần hơn, người ta xác nhận có liên quan mạnh biểu lộ mức HER2 UTDD thể ruột(3,12,13) Các nghiên cứu cho kết tỷ lệ biểu lộ mức HER2 thể ruột khoảng 16% (Gravalos)(5), 33% (Raziee)(12), 21,5% (Tanner)(13) Tuy nhiên, tỷ lệ biểu lộ mức HER2 thể thấp 7% (Gravalos)(5), 5% (Raziee)(12), 2% (Tanner)(13) Lý biểu lộ mức chọn lọc HER2 UTDD thể ruột phức tạp cần phải nghiên cứu sâu khơng phải tất khối u thể ruột biểu lộ HER2 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 nên yếu tố nhất(11) Hơn UTDD thể ruột thể ung thư có tiên lượng khả quan so với thể lan tỏa, biểu lộ mức HER2 thường có liên quan với tiên lượng xấu Liên quan biểu lộ mức HER2 UTDD với phân loại mô bệnh học WHO mức độ biệt hóa Theo phân loại mơ bệnh học này, 40 bệnh nhân thấy biểu lộ mức HER2 thể tuyến ống 22,2%, ung thư biểu mô tuyến dày thể tế bào nhẫn 17,5%, thể khơng biệt hóa 22,5%, tuyến nhầy thấp 12,5% Thể tế bào vảy biểu lộ HER2 Chúng tơi khơng gặp trường hợp ung thư biểu mô tuyến nhú Kết chúng tơi khơng hồn tồn giống với số tác giả khác Tateishi thấy 179 bệnh nhân ung thư biểu mơ tuyến dày tiên phát, có 9/23 (39%) bệnh nhân ung thư thể nhú HER2 dương tính; 12/131 (9,2%) bệnh nhân ung thư thể ống có HER2 dương tính; bệnh nhân ung thư biểu mơ khơng biệt hóa có 4% HER2 dương tính (p > 0,01)(14) Uchino nghiên cứu 106 bệnh nhân thấy số 58 trường hợp ung thư biểu mô tuyến dày thể nhú thể ống biệt hóa tốt vừa, có trường hợp (14%) nhuộm HMMD protein HER2 dương tính màng tế bào ung thư Ngược lại, số 47 trường hợp ung thư biệt hóa ung thư biểu mơ tế bào nhẫn, nhóm ung thư với cấu trúc xơ kết dính, nhuộm HER2 dương tính thấp, có trường hợp (2%)(16) Liên quan biểu lộ mức HER2 UTDD với mức độ biệt hóa Trong nghiên cứu, biểu lộ mức HER2 thể biệt hóa tốt 21,4%, biệt hóa vừa 33,3% biệt hóa 20% Sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê Về cấp độ biệt hóa, nghiên cứu giới cho thấy HER2 thường biểu lộ khối u có độ biệt hóa tốt Chẳng hạn, Raziee thấy biểu lộ mức HER2 thường gặp UTDD biệt hóa tốt (41%) so với Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh Nghiên cứu Y học cấp độ biệt hóa khác (7%)(12) Kết chúng tơi khác so với số tác giả tỷ lệ biểu lộ HER2 bệnh nhân ung thư khơng biệt hóa Ở bệnh nhân ung thư biểu mô không biệt hóa, Raziee thấy có 7% HER2 dương tính(12) Tateishi thấy HER2 dương tính 4%(14) đến 20% Như vậy, không giống số tác giả, nghiên cứu chúng tôi, mức độ biệt hóa khối u chưa có liên quan rõ rệt với biểu lộ HER2 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ Qua nghiên cứu này, chúng tơi có số kết luận sau: - Tỷ lệ biểu lộ HER2/neu bệnh nhân UTDD 22,5% - Chưa thấy liên quan rõ rệt biểu lộ mức HER2 với tuổi, giới tính, vị trí khối u dày, hình ảnh đại thể nội soi, thể mơ học Lauren, thể mô học theo phân loại WHO mức độ biệt hóa ĐỀ NGHỊ Cần tiếp tục nghiên cứu với số mẫu lớn để xác định tỷ lệ biểu lộ HER2 UTDD, mối liên quan biểu lộ mức protein với đặc điểm hình ảnh nội soi, mơ bệnh học UTDD đồng thời xây dựng sở để ứng dụng điều trị đích trastuzumab cho bệnh nhân UTDD tiến triển HER2 dương tính TÀI LIỆU THAM KHẢO Allgayer H, Babic R, Gruetzner KU, et al (2000) C-erbB-2 is of independent prognostic relevance in gastric cancer and is associated with the expression of tumor associated protease systems J Clin Oncol 18: 2201-2209 Bang YJ, Cutsem EV, Feyereislova A, el al (2010) Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastrooesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial Lancet; 376: 687–697 Gravalos C, Márquez A, García-Carbonero R, et al (2007) Correlation between HER2 overexpression/amplification and clinicopathological parameters in advanced gastric cancer patients: a prospective study Gastrointestinal Cancers Symposium 130 (Abstr 89) International Agency for Research on Cancer (2008) Cancer Incidence and Mortality Worldwide in 2008 World Health Organization Globocan (http://www-dep.iarc.fr/) 53 Nghiên cứu Y học 10 11 12 54 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Jass JR, Sobin LH, (1990) The World Health Organization’s Histologic Classification of Gastrointestinal Tumors Cancer 66: 2162-2167 Kang Y, Bang Y, Lordick F, et al (2008) Incidence of gastric and gastro-esophageal cancer in the ToGA trial: correlation with HER2 positivity Gastrointestinal Cancers Symposium 75 (Abstr 11) Lemoine NR, Jain S, Silvestre F, et al (1991) Amplification and overexpression of the EGF receptor and c-erbB-2 protooncogenes in human stomach cancer Br J Cancer 64:79-83 Lugli A, Jass J R (2008) Gastrointestinal Cancer: Pathology and Molecular Pathology In: Kelsen, David P, Daly, John M; Kern, Scott E; Levin, Bernard, Tepper, Joel E; Van Cutsem, Eric Principles and Practice of Gastrointestinal Oncology, Lippincott Williams & Wilkins 2nd Edition: 15-26 Nicholson RI, Gee MWJ, Harper ME (2001) EGFR and cancer prognosis European Journal of Cancer 37 S9–S15 Nguyễn Lam Hòa (2008), “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh kết phẫu thuật K dày hóa trị bổ trợ Bệnh viện Việt Tiệp Hải Phòng”, Luận án Tiến sĩ Y học, Học viện quân y, Hà Nội Park DI, Yun JW, Park JH, et al (2006) HER-2/neu amplification is an independent prognostic factor in gastric cancer Dig Dis Sci 51:1371-1379 Raziee HR, Kermani A T, Ghaffarzadegan K, Shakeri MT, Ghavamnasiri MR (2007) HER-2/neu Expression in Resectable 13 14 15 16 17 Gastric Cancer and its Relationship with Histopathologic Subtype, Grade, and Stage Iranian Journal of Basic Medical Sciences 10 (2): 139-145 Tanner M, Hollmen M, Junttila TT, et al (2005) Amplification of HER-2 in gastric carcinoma: association with topoisomerase IIa gene amplification, intestinal type, poor prognosis and sensitivity to trastuzumab Ann Oncol 16:273-278 Tateishi M, Toda T, Minamisono Y, et al (1992) Clinicopathological significance of c-erbB-2 protein expression in human gastric carcinoma J Surg Oncol 49:209-212 Trần Văn Hợp, (2006), “Nghiên cứu giải phẫu bệnh ung thư dày sau phẫu thuật” Tạp chí Khoa học Tiêu hóa Việt Nam; 1(3): 5561 Uchino S, Tsuda H, Maruyama K, et al (1993) Overexpression of c-erbB-2 protein in gastric cancer Its correlation with long-term survival of patients Cancer 72:3179-3184 Yano T, Ochiai A, Doi T, et al (2004) Expression of HER2 in gastric cancer: comparison between protein expression and gene amplification using a new commercial kit J Clin Oncol 22:14S (Abstr 4053) Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh ... sau: ung thư biểu mô tuyến nhú, ung thư biểu mô tuyến ống, ung thư biểu mô tuyến nhầy, ung thư biểu mô tuyến thể tế bào nhẫn, ung thư biểu mô tuyến vảy, ung thư biểu mô tế bào vảy, ung thư biểu. .. 29 bệnh nhân nam, chiếm tỷ lệ 72,5%, 11 bệnh nhân nữ, chiếm tỷ lệ 27,5% Tỷ lệ nam/nữ: 2,64/1 Biểu lộ mức HER2 UTDD Trong số 40 bệnh nhân UTDD, có bệnh nhân biểu lộ HER2 mức 1+, bệnh nhân biểu lộ. .. (39%) bệnh nhân ung thư thể nhú HER2 dương tính; 12/131 (9,2%) bệnh nhân ung thư thể ống có HER2 dương tính; bệnh nhân ung thư biểu mơ khơng biệt hóa có 4% HER2 dương tính (p > 0,01)(14) Uchino nghiên