Đề tài với mục tiêu nghiên cứu phương pháp đơn giản để tổng hợp ra α-arbutin để sử dụng trong mỹ phẩm. Nghiên cứu thực hiện phản ứng glycosyl hoá theo phương pháp KönigsKnorr cải tiến do helferich đề nghị là acetyl hoá toàn bộ các nhóm OH của phân tử glucose, sau đó tiến hành phản ứng glycosyl hoá với monoacetyl hydroquinon và sau cùng thuỷ giải các nhóm chức bảo vệ để thu được arbutin.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 TỔNG HỢP α-ARBUTIN DÙNG TRONG MỸ PHẨM Nguyễn Anh Tuấn*, Trần minh Triết* TÓM TẮT: Mục tiêu: nghiên cứu phương pháp đơn giản để tổng hợp α-arbutin để sử dụng mỹ phẩm Phương pháp nghiên cứu: Chúng tơi thực phản ứng glycosyl hố theo phương pháp KưnigsKnorr cải tiến Helferich đề nghị acetyl hố tồn nhóm OH phân tử glucose, sau tiến hành phản ứng glycosyl hố với monoacetyl hydroquinon sau thuỷ giải nhóm chức bảo vệ để thu arbutin Các phản ứng khảo sát điều kiện khác (nhiệt độ, thời gian, xúc tác, mơi trường khí phản ứng…) Các chất tổng hợp được tinh khiết hoá xác định cấu trúc phương pháp phân tích dụng cụ IR, NMR, MS… Kết quả: Đã tổng hợp α- Arbutin đạt tiêu chuẩn hóa học Kết luận: Các kết từ thực nghiệm cho thấy tổng hợp α- Arbutin từ nguyên liệu dễ tìm đem ứng dụng ngành mỹ phẩm Từ khóa: α- Arbutin, glycosyl hố, Hydroquinon ABSTRACT SYNTHESIS α-ARBUTIN USED IN COSMETICS Nguyen Anh Tuan, Tran Minh Triet * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No - 2011: 86 - 89 Objective: Study simple method to synthesis the α-arbutin for use in cosmetics Method: We respond glycosylated under Konigs-Knorr method improvements suggested by Helferich entire acetylated OH groups of glucose molecules and then conducted in response to monoacetyl glycosylated hydroquinone and then supply the hydrolysis protection group to obtain arbutin The reaction was examined under different conditions (temperature,time,catalyst gase environment ) Synthetic substances are evenly were purified and determined the structure by methods such as IR, MNR, MS Result: Synthesized α- Arbutin chemical standards Conclusion: The experimental results show that can be synthesized α- Arbutin from easy to find ingredients and bring the application in cosmetics Key word: α- Arbutin, Glycosyl, Hydroquinone ĐẶTVẤN ĐỀ Đời sống ngày phát triển, người quan tâm đến sức khoẻ thân Bên cạnh nhu cầu dược phẩm để phòng chữa bệnh, sản phẩm chăm sóc sắc đẹp trở thành nhu cầu quen thuộc sống ngày Việt Nam nằm vùng có khí hậu nhiệt đới, nắng nóng quanh năm nên dễ làm cho da bị sẫm màu, bị rám nắng… Vì thế, sản *Khoa Dược -Đại học Y Dược –TPHCM Tác giả liên lạc: ThS Nguyễn Anh Tuấn 86 phẩm kem chống nắng, kem làm trắng da sử dụng nhiều Các chất chống nắng có tác dụng bảo vệ da khỏi tác động tia xạ có hại UV-A, UV-B Các chất làm trắng da ức chế trình hình thành sắc tố, làm mờ vết sẫm màu, vết thâm da Các hợp chất làm trắng da đóng vai trò quan trọng giúp cho da sáng đẹp, nên sử dụng nhiều mỹ phẩm(6) ĐT: 0908437765 Một chất làm trắng da có Email: tuanhaphuong@hcm.vnn.vn Chuyên Đề Dược Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Nghiên cứu Y học với hiệu suất cao chi phí hợp lý thách thức lớn nhà hoá học mỹ phẩm arbutin Đặc biệt hơn, đồng phân α (alpha) chất cho tốt nhiều mặt so với đồng phân β (beta) tìm thấy tự nhiên Ngày nay, việc nghiên cứu tổng hợp arbutin PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Sơ đồ phản ứng tổng hợp α-arbutin(1,2,3): O OH CH3 O O CH3 O OH OH (1a) (1c) CH3 OH O HO HO O CH3 O OAc CH3 O O xt, t° OH OH O AcO AcO OAc (2a) (2b) OH OAc O HO HO base OH O AcO AcO xt OH O OAc (3b) OAc O (3a) Từ sơ đồ phản ứng, tóm tắt quy trình tổng hợp α-arbutin thành giai đoạn Tổng hợp α-D-glucose pentaacetat Phản ứng tiến hành cách cho glucose phản ứng với lượng dư anhydrid acetic (tỉ lệ OH HO HO OAc (CH3CO)2O O OH OH xt, t °C glucose:Ac2O = 1:10) Để thu đồng phân α-D-glucose pentaacetat từ hỗn hợp α β Dglucose lúc đầu, thực phản ứng với có mặt acid Lewis (ZnCl2, I2) hay acid vô (HClO4) OAc AcO AcO O OAc + 5CH3COOH OAc Tổng hợp monoacetyl hydroquinon Chúng tiến hành phản ứng theo Tinh khiết hoá cách kết tinh lại phương pháp: nước, hiệu suất thu (60%) -Ester hoá trực tiếp cách cho lượng dư hydroquinon tác dụng với anhydrid acetic cách từ từ: (4,5) Chuyên Đề Dược Khoa 87 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Nghiên cứu Y học OH OCOCH3 + (CH3CO)2O AcOH + 90-110 °C OH AcOH OH Tuy nhiên, phương pháp este hoá trực tiếp hydroquinon cho hiệu suất thấp (30%), tinh chế qua nhiều giai đoạn, khó kết tinh lại (độ lặp lại khơng cao), sản phẩm phụ diện nhiều -Phản ứng trao đổi ester diacetyl hydroquinon hydroquinon:(9) OH OCOCH3 OCOCH3 toluene, H+ + 110-112 °C OH OCOCH3 Nhận xét: nên tiến hành phương pháp chuyển nhóm este vì: Phương pháp dùng phản ứng chuyển nhóm ester để tổng hợp dẫn chất monoacetyl hydroquinon có nhiều ưu điểm phương pháp este hố trực tiếp cho hiệu suất cao hơn, thực phản ứng dễ hơn, quy trình tinh chế mang tính ổn định cao Phản ứng glycosyl hố(7) Xúc tác cho phản ứng thường acid Lewis Chúng tiến hành phản ứng thử với xúc tác: ZnCl2 BF3.Et2O -Với ZnCl2: Phản ứng không xảy dung môi hữu -Với BF3.Et2O: phản ứng có xảy OAc OAc OAc O AcO AcO OH OAc + OAc O BF3.Et2O AcO AcO DCM, 40 °C OAc + O AcOH OAc OH Phản ứng cuối phản ứng thuỷ phân nhóm acetyl để tạo arbutin(8) OAc AcO AcO OH 5K2CO O OAc O O OH OAc Phản ứng thực không phức tạp tinh chế khó khăn arbutin chất phân cực nên việc tách sản phẩm khỏi tạp chất không đạt hiệu suất cao 88 HO HO O OH KẾT QUẢ Xác định độ tinh khiết sắc ký lớp mỏng nhiệt độ nóng chảy Chuyên Đề Dược Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 α-D-glucose pentaacetat Arbutin Nhiệt độ nóng chảy: 109.5-111 oC Nhiệt độ nóng chảy: 162.5-164.5 oC IR: (KBr,cm -1) ν max:1742 (C=O), 1039 ( C-OC), 1383 ( CH3) IR: (KBr,cm -1) ν (C=C), 1017( C-O-C) NMR 1H: (500MHz, DMSO) δ = 6.33 (1H, d, JHA-HD = 3.5 Hz), δ = 5.48 (1H, t), δ = 5.12 (2H, m), δ = 2.19 (3H, s ) MS: [M-H]+ = 254 MS: [M-H]+ = 391; [M-Na]+ = 413 Diacetyl hydroquinon Nhiệt độ nóng chảy: 119.5-121 oC IR: (KBr,cm -1) ν max: 1749 (C=O), 1369 (CH3), 1506 (C=C), 1012 ( C-O-C) MS: [M-H]+ = 195 Monoacetyl hydroquinon Nhiệt độ nóng chảy: 58-60 oC Nghiên cứu Y học max: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ: Từ chất ban đầu Glucose hydroquinon dễ tìm tiến hành tổng hợp arbutin nguyên liệu mỹ phẩm làm trắng da Các chất trung gian quy trình tổng hợp xác định cấu trúc phương pháp vật lý quang phổ, α-arbutin tổng hợp đạt tiêu chuẩn hóa học cần nâng cao hiệu suất phản ứng giai đọan thủy giải cuối IR: (KBr,cm -1) ν max: 3439 (OH phenol),1747 (C=O), 1508 (C=C), 1375 (-CH3), 1508 (C=C) TÀI LIỆU THAM KHẢO NMR 1H: (500MHz, DMSO) δ = 6.90 (2H, d, J = 8.5 MHz), δ = 6.73 (2H, d, J = MHz ), δ = 2.29 (3H, s ) MS: [M-Na]+ = 175 [M-K]+ = 191 Pentaacetyl arbutin Nhiệt độ nóng chảy: 142.5-143.5 oC IR: (KBr,cm -1) ν max: 1747 (C=O), 1502 (C=C), 1371(-CH3), 1013( C-O-C) NMR 1H: (500MHz, DMSO) δ = 2.038 (3H, s, OCOCH3 ), δ =2.051 ppm (3H, s), δ = 2.068 ppm (3H, s ), δ = 2.081 ppm (3H, s ), δ = 2.291 ppm (3H, s ),δ = 3.840 (1H, m),δ = 4.160 ppm (1H, d ), δ = 4.285 ppm (1H, d ),δ = 5.030 ppm (1H, d), δ = 5.160 ppm (1H, t ), δ = 5.270 ppm (2H, m ), δ = 7.005 ppm (4H, s ) có 26 proton hydro 3359 (OH alcol), 1506 10 Carey F.A (2001), Organic Chemistry 4th edition, McGrawHill, United States, pp 526-527, pp 988-989 Cepanec I (2008), “Simple and efficient synthesis of arbutin”, ARKIVOC, 2, 19-24 Clayden J (2000), Organic Chemistry, Oxford, ManchesterUnited Kingdom, pp 280-282 Huang L.S et al (2004), “Synthesis of arbutin by two-step reaction from glucose”, Journal of Zhejiang University SCIENCE, 5(12), 1509-1511 Lee S.Y et al (2002), “Preparation Method Of Arbutin Intermediates”, United States Patent 6388103 B2 Lin J.W et al (2008), “Natural Products with SkinWhitening Effect”, Journal of Food and Drug Analysis, 16(2), 1-10 Miljković M (2009), Carbohydrate-Synthesis, Mechanism and Stereoelectronic Effect, Springer, New York, pp 323-336 Prichard W (2005), Organic Syntheses Collected Volume, Organic synthese Inc., pp 2406-2407 Ratton S (1993), “Preparation Of Hydroquinone Monocarboxylates”, United States Patent 5183928 Tao F et al (2009), “Penta-O-benzoyl-D-glucose: an efficient glycosyl donor for the synthesis of α-arbutin and α-aromatic-O-glycoside”, Chemistry magazine, 11(5), 23-25 MS: [M-H2O]+ (hoặc [M-NH4]+) = 500 Chuyên Đề Dược Khoa 89 ... chúng tơi tiến hành tổng hợp arbutin nguyên liệu mỹ phẩm làm trắng da Các chất trung gian quy trình tổng hợp xác định cấu trúc phương pháp vật lý quang phổ, α-arbutin tổng hợp đạt tiêu chuẩn hóa... O AcO AcO xt OH O OAc (3b) OAc O (3a) Từ sơ đồ phản ứng, tóm tắt quy trình tổng hợp α-arbutin thành giai đoạn Tổng hợp α-D-glucose pentaacetat Phản ứng tiến hành cách cho glucose phản ứng với... phí hợp lý thách thức lớn nhà hoá học mỹ phẩm arbutin Đặc biệt hơn, đồng phân α (alpha) chất cho tốt nhiều mặt so với đồng phân β (beta) tìm thấy tự nhiên Ngày nay, việc nghiên cứu tổng hợp arbutin