Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm tổng hợp, báo cáo kết quả chẩn đoán gen ở 4 loại loạn dưỡng giác mạc di truyền trên, đồng thời nhận xét điểm khác biệt về hình thái lâm sàng và tổn thương gen ở người Việt Nam.
TẠP CHÍ Y – DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ - 2013 KẾT QUẢ PHÂN TÍCH GEN Ở 42 GIA ĐÌNH VIỆT NAM BỊ LOẠN DƢỠNG GIÁC MẠC DI TRUYỀN Nguyễn Thanh Hà*; Hồng Minh Châu**; Kanai A*** TĨM TẮT Phân tích gen 42 gia đình Việt Nam bị loạn dưỡng giác mạc (LDGM) di truyền Chiết xuất chuỗi ADN từ bạch cầu, nhân giải mã Trong 13 gia đình LDGM dạng lưới, giải mã gen TGFBI tìm thấy đột biến R124C gây LDGM dạng lưới týp I (3 gia đình) đột biến H626R gây LDGM dạng lưới týp IIIB (10 gia đình) Trong gia đình LDGM dạng hạt, giải mã gen TGFBI tìm thấy đột biến R555W gây LDGM dạng hạt týp I (6 gia đình), đột biến R124H gây LDGM Avellino (1 gia đình) đột biến D123H gây LDGM dạng hạt hình thái khơng điển hình (1 gia đình) Trong 19 gia đình LDGM dạng đốm, giải mã gen CHST6 tìm thấy đột biến đồng hợp tử đột biến dị hợp phối hợp, R211Q hay gặp (8 gia đình) Trong gia đình LDGM dạng giọt gelatin, giải mã gen M1S1 tìm thấy đột biến 772 - 783del (ATCTATTACCTG) 772insT đột biến nt243insC dạng đồng hợp tử Kết nghiên cứu khẳng định gen TGFBI gây LDGM dạng lưới dạng hạt; gen CHST6 gây LDGM dạng đốm; gen M1S1 gây LDGM dạng giọt gelatin Đột biến D123H gây LDGM dạng hạt hình thái khơng điển hình, đột biến 772 - 783 del (ATCTATTACCTG) 772insT gây LDGM dạng giọt gelatin nhiều đột biến gây LDGM dạng đốm lần phát người Việt Nam, chứng tỏ tính đa dạng tổn thương gen gây bệnh Khác biệt người Việt Nam so với người châu Á LDGM dạng lưới týp IIIB hay gặp so với týp I LDGM dạng hạt týp I hay gặp dạng Avellino * Từ khóa: Loạn dưỡng giác mạc di truyền; Nhân bản; Giải mã; Đột biến OUTCOMES OF GENE ANALYSIS FROM 42 VIETNAMESE FAMILIES WITH HEREDITARY CORNEAL DYSTROPHY SUMMARY Forty two Vietnamese families with hereditary corneal dystrophy (CD) was analysed for gen mutations DNA was extracted from peripheral leukocytes, amplified and sequenced In 13 families with lattice CD, sequencing of TGFBI gene which revealed R124C mutation caused lattice CD type I (3 families) and H626R mutation caused lattice CD type IIIB (10 families) In families with granular CD, sequencing of TGFBI gene which revealed R555W mutation caused granular CD type I (6 families), R124H mutation caused Avellino CD (1 family) and D23H mutation caused atypical type of granular CD (1 family) In 19 families with macular CD, sequencing of CHST6 gene which revealed homozygous mutations and compound heterozygous mutations, among these R211Q was the most frequent (8 families) In families with gelatinous drop-like CD, sequencing of M1S1 gene revealed different homozygous mutations 772-783del (ATCTATTACCTG) and 772insT and nt243insC These results confirmed that TGFBI gene caused lattice CD and granular CD; CHST6 gene caused macular CD and M1S1 gene caused gelatinous drop-like CD Here, D123H mutation causing atypical granular CD, 772-783 del * Bệnh viện Hữu Nghị ** Bệnh viện Mắt Trung ương *** Đại học Juntendo, Tokyo Nhật Bản Chịu trách nhiệm nội dung khoa học: PGS TS Trần Văn Khoa PGS TS Nguyễn Văn Đàm TẠP CHÍ Y – DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ - 2013 (ATCTATTACCTG) and 772insT mutation causing gelatinous drop-like CD and numerous mutations causing macular CD were first time found in Vietnamese, thus indicated heterogeneity of gene alteration The differences found in Vietnamese in comparison with other Asian nationalities were: lattice CDtype IIIB more common than type I and granular CD type I more common than Avellino * Key words: Hereditary corneal dystrophy; Amplification; Sequencing; Mutation ĐẶT VẤN ĐỀ Thực nghiệm, mô tả lâm sàng Kết phân tích tìm đột biến gen gây LDGM di truyền dạng lưới, dạng hạt, dạng đốm dạng giọt gelatin người Việt Nam báo cáo tạp chí quốc tế [2, 3, 5, 6] Nghiên cứu nhằm: Tổng hợp, báo cáo kết chẩn đoán gen loại LDGM di truyền trên, đồng thời nhận xét điểm khác biệt hình thái lâm sàng tổn thương gen người Việt Nam * Các bước nghiên cứu: chẩn đoán lâm sàng LDGM di truyền dạng lưới, dạng hạt, dạng Avellino, dạng đốm dạng giọt gelatin khám sinh hiển vi, dựa vào tổn thương giác mạc mắt Ghi nhận phả hệ gia đình BN Lấy mẫu máu từ tĩnh mạch ngoại vi Phân tách tế bào bạch cầu từ mẫu máu ly tâm, sau chuyển sang nghiên cứu tiếp Đại học Juntendo, Tokyo, Nhật Bản, theo giấy phép Bộ Y tế Việt Nam số 10887 YT/QT Chiết xuất chuỗi ADN gen Nhân đoạn ADN chứa đột biến gen PCR (polymerase chain reaction) với cặp mồi đặc hiệu Nhân đoạn ADN với high pure PCR Purification kit (Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Đức) giải mã máy giải mã gen tự động ADN Sequencer Model 373A (Applied Biosystems) Mảnh giác mạc bệnh lấy ghép giác mạc nghiên cứu mô bệnh học ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Loạn dưỡng giác mạc di truyền nhóm bệnh giác mạc, khơng phải viêm nhiễm, với biểu tổn thương giác mạc cân xứng mắt, tiến triển nặng dần, di truyền trội lặn nhiễm sắc thể thường Theo vị trí tổn thương, LDGM chia thành LDGM biểu mô (gồm màng Bowman), LDGM nhu mô LDGM nội mô (gồm màng Descemet) Theo hình thái tổn thương, LDGM phân chia thành LDGM dạng lưới, LDGM dạng hạt, LDGM Reis-Bücklers, LDGM nội mô Fuch, LDGM dạng đốm, LDGM dạng giọt gelatin Đối tƣợng nghiên cứu 42 gia đình người Việt Nam chẩn đốn lâm sàng bị LDGM di truyền, bao gồm bệnh nhân (BN) thân nhân khỏe mạnh Đối chứng: 50 người Việt Nam khỏe mạnh, khơng có bệnh giác mạc, khơng có quan hệ huyết thống với gia đình BN Phƣơng pháp nghiên cứu Nghiên cứu bao gồm 42 gia đình chẩn đoán LDGM di truyền, đến từ tỉnh miền Bắc miền Trung Việt Nam Trong đó, gia đình LDGM dạng lưới, gia đình LDGM dạng hạt, 19 gia đình LDGM dạng đốm gia đình LDGM dạng giọt gelatin LDGM dạng lƣới TẠP CHÍ Y – DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ - 2013 LDGM dạng lưới (lattice corneal dystrophy) týp I bệnh di truyền trội nhiễm sắc thể thường, khởi phát từ trẻ nhỏ, chất lắng đọng amyloid lớp nhu mô biểu mô vùng giác mạc trung tâm nằm thành dải mảnh, màu xám nhạt, với nhiều nhánh đan xen hình lưới thường gây trợt biểu mơ giác mạc tái phát LCD dạng lưới týp II (hội chứng Meretoja) bệnh toàn thân, lắng đọng amyloid giác mạc thấy da, thận tổ chức khác Tổn thương giác mạc dạng lưới to, dày, chủ yếu giác mạc chu biên LDGM dạng lưới týp III có đặc điểm khởi phát muộn (70 90 tuổi), tổn thương dạng lưới to, dày, từ rìa tới rìa giác mạc, di truyền lặn khơng giới tính LDGM dạng lưới týp IIIA khởi phát muộn, tổn thương dạng lưới to, dày, từ rìa tới rìa giác mạc di truyền trội khơng giới tính, thường gây trợt biểu mô giác mạc Năm 1997, Munier CS [9] tìm đột biến R124C gen TGFBI (human transforming growth factor beta-induced) nhiễm sắc thể số gây LDGM dạng lưới týp I [9] Trong 13 gia đình LDGM dạng lưới (34 BN, 21 thân nhân), lâm sàng nhận thấy hình thái tổn thương giác mạc khác Hình thái điển hình LDGM dạng lưới týp I với tổn thương lưới mảnh, nhỏ biểu mô nhu mô Khởi phát từ nhỏ, thị lực giảm sớm, 10 - 20 tuổi trợt biểu mô giác mạc tái phát Giải mã gen TGFBI, nhiễm sắc thể số 5, exon (đoạn ADN mang thông tin di truyền) số 4, phát codon số 124 bình thường CGC biến đổi thành TGC dạng dị hợp tử, làm thay đổi axít amin arginine cysteine (đột biến R124C) Tìm thấy đột biến R124C gia đình (~ 23%) LDGM dạng lưới [2] Đa số gia đình LDGM dạng lưới có hình thái lâm sàng khác với LDGM dạng lưới týp I: tổn thương dạng lưới hơn, to hơn, sâu hơn, xâm lấn đến gần rìa giác mạc thường không cân xứng mắt Khởi phát bệnh muộn Trợt biểu mô giác mạc muộn hơn, gặp chủ yếu BN 50 tuổi Nghiên cứu mô bệnh học cho thấy: chất lắng đọng amyloid bắt màu với Congo đỏ lớp nhu mô giữa, nhu mô trước, màng Bowman Giải mã gen TGFBI, nhiễm sắc thể số 5, exon số 14 thấy codon số 626 bình thường CAT bị biến đổi thành CGT dạng dị hợp tử, làm thay đổi axít amin histidine arginine (đột biến H626R) Đột biến H626R tìm thấy 10 gia đình LDGM dạng lưới (~ 77%) gây LDGM dạng lưới týp IIIB [2] ¶nh 1: LDGM d¹ng l-íi týp IIIB Hình 1: Giải mã gen TGFBI, codon số 626 (CATCGT, dị hợp tử) TẠP CHÍ Y – DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ - 2013 Bảng 1: Đột biến gen TGFBI 13 gia đình LDGM dạng lưới (đột biến) Týp I Týp IIIB CGCTGC CATCGT Dị hợp tử ArginineCysteine (R124C) Dị hợp tử HistidineArginine 10 (H626R) Kết giải mã gen TGFBI cho thấy: đột biến R124C BN LDGM dạng lưới týp I đột biến H626R BN LDGM dạng lưới týp IIIB dạng dị hợp tử, khơng tìm thấy thân nhân nhóm đối chứng, phù hợp với kiểu hình bệnh Như vậy, gây LDGM dạng lưới người Việt Nam Đột biến R124C phát LDGM dạng lưới týp I người châu Á (Nhật Bản, Hàn Quốc, Trung Quốc) người châu Âu Hình thái LDGM dạng lưới týp IIIB có đột biến H626R chưa phát thấy người Nhật người Hàn Quốc, phát người Trung Quốc [4, 7, 10] người châu Âu Thực tế, LDGM dạng lưới týp IIIB gây đột biến H626R, dạng trung gian týp I týp IIIA (gần với týp III hơn), dạng hay gặp người Việt Nam [2] LDGM dạng hạt LDGM dạng hạt (granular corneal dystrophy) týp I bệnh di truyền trội nhiễm sắc thể, khởi phát sớm, tổn thương giác mạc dạng hạt nhỏ, bờ rõ, màu trắng xám lớp nhu mô nông, tăng dần theo tuổi Mặc dù chưa rõ chất chất lắng đọng giác mạc LDGM dạng hạt nhuộm màu đỏ tươi với Masson trichrome Hình thái LDGM phối hợp tổn thương dạng hạt với dạng lưới mắt gọi LDGM dạng Avellino Đột biến R555W R124H gen TGFBI, nhiễm sắc thể số xác định gây LDGM dạng hạt týp I Avellino [9] Trong gia đình LDGM dạng hạt (20 BN, 24 thân nhân), khám sinh hiển vi thấy: tổn thương giác mạc điển hình týp I, Avellino hình thái khơng điển hình Giải mã gen TGFBI, exon 12 phát codon số 555 bình thường CGG biến đổi thành TGG, làm thay đổi axít amin arginine tryptophan (đột biến R555W) gia đình LDGM dạng hạt týp I (75%) Giải mã gen TGFBI, exon phát codon số 124 bình thường CGC biến đổi thành CAC, làm thay đổi axít amin arginine histidine (đột biến R124H) gia đình LDGM Avellino (12,5%) Trong gia đình LDGM Avellino, đột biến R124H trạng thái dị hợp tử cha lẫn mẹ đồng hợp tử trai, nên tổn thương giác mạc trai nặng Ảnh 2: LDGM dạng hạt, týp I Ảnh 3: LDGM Avellino, đồng hợp tử TẠP CHÍ Y – DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ - 2013 Trong gia đình lại, BN nam 42 tuổi, khám sinh hiển vi thấy tổn thương giác mạc dạng chấm mờ đục, nhỏ, nằm rải rác lớp nhu mô nông nhu mô giữa, không thấy tổn thương dạng lưới, không thấy dấu hiệu trợt biểu mô giác mạc Giải mã gen TGFBI, không thấy biến đổi codon 124 (exon 4) Ảnh 4: LDGM dạng hạt không điển codon 555 (exon 12), lại phát codon số 123 bình thường GAC biến đổi thành CAC, làm thay đổi axít amin asparagine histidine (đột biến D123H) Đột biến D123H phát 3/5 thân nhân khỏe mạnh, khơng tìm thấy nhóm đối chứng Hình 2: Giải mã gen TGFBI, codon 123 (GACCAC, dị hợp tử) Bảng 2: Đột biến gen TGFBI gia đình LDGM dạng hạt KIỂU ĐỘT BIẾN KIỂU GEN BIẾN ĐỔI AXÍT AMIN (đột biến) SỐ GIA ĐÌNH Týp I CGGTGG Dị hợp tử Arginine Triptophan (R555W) Avellino CGCCAC Dị hợp tử Arginine Histidine (R124H) Khơng điển hình GACCAC Dị hợp tử Asparagine Histidine (D123H) LOẠI LDGM DẠNG HẠT Kết giải mã gen TGFBI cho thấy đột biến R555W BN LDGM dạng hạt týp I R124H BN LDGM Avellino dạng dị hợp tử, khơng tìm thấy thân nhân nhóm đối chứng, phù hợp với kiểu hình bệnh Như vậy, gây LDGM dạng hạt týp I Avellino người Việt Nam Đột biến R555W R124H phát LDGM dạng hạt týp I Avellino người châu Á (Nhật Bản, Hàn Quốc, Trung Quốc) người châu Âu Tuy với số lượng hạn chế, Việt Nam, LDGM dạng hạt týp I với đột biến R555W hay gặp so với LDGM Avellino Ở người châu Âu, LDGM dạng hạt týp I với đột biến R555W hay gặp hơn, người Nhật Bản Hàn Quốc, LDGM Avellino với đột biến R124H lại gặp nhiều [3, 4, 7, 10] Đột biến D123H dạng dị hợp tử, lần phát người Việt Nam bị LDGM dạng hạt, hình thái khơng điển hình, khơng tìm thấy nhóm đối chứng, lại tìm thấy 3/5 thân nhân khỏe mạnh, chứng tỏ D123H gây LDGM dạng hạt TẠP CHÍ Y – DƢỢC HỌC QN SỰ SỐ - 2013 hình thái khơng điển hình, với mức độ xuyên thấu thấp [3] LDGM dạng đốm Loạn dưỡng giác mạc dạng đốm (macular corneal dystrophy) bệnh gặp, di truyền lặn nhiễm sắc thể thường, tổn thương giác mạc có đặc điểm mờ đục nhu mô mỏng giác mạc trung tâm, tiến triển tăng dần Bệnh khởi phát từ trẻ nhỏ, với tổn thương lớp nhu mô nông vùng giác mạc trung tâm, đốm mờ đục lan phía giác mạc chu biên xâm lấn tồn chiều dày giác mạc Chất lắng đọng glycosaminoglycan tìm thấy biểu mô, màng Bowman, nhu mô, màng Descemet, nội mô tế bào nhu mô Nhiều đột biến gen CHST6 (new carbohydrate sulfotransferase), nhiễm sắc thể số 16 (16q22) xác định gây LDGM dạng đốm [1, 8] Nghiên cứu 19 gia đình bị LDGM dạng đốm, bao gồm: 35 BN 38 thân nhân, khám sinh hiển vi thấy giác mạc có đốm mờ đục, màu trắng xám, xen nhu mơ mờ đục, điển hình LDGM dạng đốm Kết mô bệnh học cho thấy chất lắng đọng glycosaminglycan, bắt màu nhuộm sắt keo Ảnh 5: LDGM dạng đốm Hình 3: Giải mã gen CHST6, codon 211 (CGGCAG) Bảng 3: Đột biến gen CHST6 19 gia đình LDGM dạng đốm KIỂU GEN BIẾN ĐỔI AXÍT AMIN SỐ GIA ĐÌNH T868C Đồng hợp tử L59P G888C Đồng hợp tử V66L G1324A Đồng hợp tử R211Q G1388A Đồng hợp tử W232X A1495G Đồng hợp tử Y268C 1067-1068ins (GGCCGTG) Đồng hợp tử Frameshift sau 125V Dị hợp tử S51L Dị hợp tử Y268C Dị hợp tử R211Q Dị hợp tử Q82X [A1495G + 10671068ins(GGCCGTG)] Dị hợp tử Y268C Frameshift sau 125V Dị hợp tử G918A Dị hợp tử V76M KIỂU ĐỘT BIẾN [C844T + A1495G] [G1324A + C936T] Kết giải mã gen CHST6, nhiễm sắc thể 16 tìm thấy đột biến dạng đồng hợp tử đột biến dạng dị hợp tử phối hợp Đột biến đồng hợp tử L59P (2 gia đình), V66L (1 gia đình), R211Q (8 gia đình), W232X (1 gia đình), Y268C (1 gia đình) 10671068ins (GGCCGTG) (2 gia đình) Phối hợp đột biến dị hợp tử R211Q/Q82X (1 gia đình), S51L/Y268C (1 gia đình), Y268C/1067-1068ins (GGCCGTG) (1 gia đình) Trong gia đình lại, tìm thấy biến đổi codon số 76 (GTGATG) làm thay đổi axít amin valine methionine (đột biến V76M, dị hợp tử) Ngoài ra, không thấy biến đổi khác gen CHST6 vùng mã hóa (coding), vùng khởi động (promoter), hay đoạn trước gen (upstream) LDGM dạng đốm gặp loại LDGM nhu mô kinh điển, thường gặp Iceland [8] Trong 19 gia đình Việt Nam, LDGM dạng đốm xuất đơn lẻ, khơng TẠP CHÍ Y – DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ - 2013 ghi nhận trường hợp kết hôn huyết thống Về biểu lâm sàng, tổn thương giác mạc điển hình LDGM dạng đốm kết mơ bệnh học khẳng định chẩn đoán LDGM dạng đốm Phân tích gen CHST6 phát đột biến dạng đồng hợp tử đột biến dạng dị hợp tử phối hợp Những đột biến phù hợp với kiểu hình bệnh khơng tìm thấy nhóm đối chứng Như vậy, gây LDGM dạng đốm người Việt Nam Đột biến V76M dị hợp tử tìm thấy gia đình L chưa thể coi nguyên nhân gây LDGM dạng đốm, cần phải phân tích thêm gen CHST4 CHST5 [5] Cùng với đột biến gen CHST6 gây LDGM dạng đốm nhiều dân tộc khác, kết chúng tơi chứng tỏ tính đa dạng tổn thương gen gây bệnh nt243insC dạng đồng hợp tử, làm chuyển dịch thứ tự axít amin sau 81S Ảnh 6: LDGM dạng giọt gelatin LDGM dạng giọt gelatin Loạn dưỡng giác mạc dạng giọt gelatin (gelatinous drop-like corneal dystrophy) bệnh gặp, di truyền lặn nhiễm sắc thể thường Bệnh khởi phát sớm, với tổn thương dạng cục biểu mơ, sau đúc nhập lại hình dâu, gây giảm thị lực, cộm, sợ ánh sáng Theo thời gian, tổn thương dạng cục tăng số lượng, chiều sâu dẫn đến thị lực hoàn toàn Đã phát gen gây LDGM dạng giọt gelatin nằm nhiễm sắc thể số 1, gen M1S1 (membrane component, chromosome 1, surface marker 1) [4, 6] Trong hai gia đình LDGM dạng giọt gelatin nghiên cứu (2 BN thân nhân), giải mã gen M1S1, nhiễm sắc thể 1, quanh codon 257 tìm thấy đột biến dạng đồng hợp tử 772-783del (ATCTATTACCTG) 772insT dẫn đến axít amin L258 ~ L261 chuyển dịch thứ tự axít amin (frameshift) sau 257L gia đình Ở gia đình lại, giải mã gen M1S1 tìm thấy đột biến Hình 4: Giải mã gen M1S1: đột biến 772-783del (ATCTATTACCTG) 772insT LDGM dạng giọt gelatin gặp, thường thấy Nhật Trong gia đình Việt Nam, LDGM dạng giọt gelatin xuất đơn lẻ, không ghi nhận kết hôn huyết thống Hai đột biến dạng đồng hợp tử tìm thấy gia đình, phù hợp với kiểu hình bệnh khơng tìm thấy nhóm đối chứng, vậy, gây LDGM dạng giọt gelatin người Việt Nam [6] Mặc dù chưa rõ chế, axít amin chuyển dịch thứ tự axít amin tạo protein M1S1 có chuỗi axít amin hoàn toàn khác, dẫn đến lắng đọng amyloid giác mạc Đột biến 772-783del (ATCTATTACCTG) 772insT lần phát người Việt Nam với đột biến gen M1S1 báo cáo trước đây, chứng tỏ tính đa dạng tổn thương gen gây bệnh TẠP CHÍ Y – DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ - 2013 KẾT LUẬN Kết phân tích gen người Việt Nam bị LDGM di truyền góp phần khẳng định đột biến gen TGFBI gây LDGM dạng lưới LDGM dạng hạt; đột biến gen CHST6 gây LDGM dạng đốm đột biến gen M1S1 gây LDGM dạng giọt gelatin Nghiên cứu phát đột biến D123H gen TGFBI gây LDGM dạng hạt hình thái khơng điển hình với độ xuyên thấu thấp, đột biến 772-783del (ATCTATTACCTG) 772insT gen M1S1 gây LDGM dạng giọt gelatin nhiều đột biến gen CHST6 gây LDGM dạng đốm Điều chứng tỏ tính đa dạng tổn thương gen gây bệnh dân tộc khác Ngoài ra, kết chẩn đoán gen LDGM di truyền người Việt Nam cho thấy đặc điểm khác biệt so với người châu Á: LDGM dạng lưới týp IIIB có đột biến H626R hay gặp so với LDGM dạng lưới týp I LDGM dạng hạt týp I có đột biến R555W hay gặp LDGM Avellino TÀI LIỆU THAM KHẢO Akama TO, Nishida K, Nakayama J, et al Macular corneal dystrophy type I and type II are caused by distinct mutations in a new sulfotransferase gene Nat Genet 2000, 26, pp.237-241 Chau HM, Ha NT, Cung LX, Thanh TK, Fujiki K, Murakami A, Kanai A H626R and R124C mutations of the TGFBI (BIGH3) gene caused lattice corneal dystrophy in Vietnamese people Br J Ophthalmol 2003, 87, pp.686-869 Cung le X, Ha NT, Chau HM, Thanh TK, Fujiki K, Murakami A, Hiratsuka Y, Kanai A Mutation analysis of the TGFBI gene in Vietnamese with granular and Avellino corneal dystrophy Jpn J Ophthalmol 2004, 48, pp.12-16 Fujiki K, Hotta Y, Nakayasu K, Yamaguchi T, Kato T, Uesugi Y, Ha NT, Endo S, Ishida N, Lu WN, Kanai A Six different mutations of TGFBI (betaig-h3, keratoepithelin) gene found in Japanese corneal dystrophies Cornea 2000, 19, pp.842-845 Ha NT, Chau HM, Cung le X, Thanh TK, Fujiki K, Murakami A, Hiratsuka Y, Kanai A Mutation analysis of the carbohydrate sulfotransferase gene in Vietnamese with macular corneal dystrophy Invest Ophthalmol Vis Sci 2003, 44, pp.3310-3316 Ha NT, Chau HM, Cung le X, Thanh TK, Fujiki K, Murakami A, Kanai A A novel mutation of M1S1 gene found in a Vietnamese patient with gelatinous droplike corneal dystrophy Am J Ophthalmol 2003, 135, pp.390-393 Kim HS, Yoon SK, Cho BJ, Kim EK, Joo CK BIGH3 gene mutations and rapid detection in Korean patients with corneal dystrophy Cornea, 2001, 20, pp.844-849 Liu NP, Dew-Knight S, Rayner M, et al Mutations in corneal carbohydrate sulfotransferase6 gene (CHST6) cause macular corneal dystrophy in Iceland Mol Vis 2000, 6, pp.261-264 Munier FL, Korvatska E, Djemai A, et al Kerato-epithelin mutations in four 5q31-linked corneal dystrophies Nat Genet 1997, 15, pp.247-251 10 Yang J, Han X, Huang D, et al Analysis of TGFBI gen mutations in Chinese patients with corneal dystrophies and review of the literature Mol Vis 2010, 16, pp.1186-1193 Ngày nhận bài: 29/9/2012 Ngày giao phản biện: 30/11/2012 Ngày giao thảo in: 28/12/2012 TP CH Y – DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ - 2013 ... cứu bao gồm 42 gia đình chẩn đốn LDGM di truyền, đến từ tỉnh miền Bắc miền Trung Việt Nam Trong đó, gia đình LDGM dạng lưới, gia đình LDGM dạng hạt, 19 gia đình LDGM dạng đốm gia đình LDGM dạng... người Việt Nam với đột biến gen M1S1 báo cáo trước đây, chứng tỏ tính đa dạng tổn thương gen gây bệnh TẠP CHÍ Y – DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ - 2013 KẾT LUẬN Kết phân tích gen người Việt Nam bị LDGM di truyền. .. W232X (1 gia đình) , Y268C (1 gia đình) 10671068ins (GGCCGTG) (2 gia đình) Phối hợp đột biến dị hợp tử R211Q/Q82X (1 gia đình) , S51L/Y268C (1 gia đình) , Y268C/1067-1068ins (GGCCGTG) (1 gia đình)