Nghiên cứu được tiến hành nhằm đánh giá vai trò của NT-proBNP trong phát hiện tăng áp động mạch phổi ở bệnh nhân xơ cứng bì. Nghiên cứu mô tả cắt ngang, có đối chứng 30 bệnh nhân xơ cứng bì có tăng áp động mạch phổi và 17 bệnh nhân xơ cứng bì không có tăng áp động mạch phổi tại Trung tâm Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng, Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 06/2017 đến tháng 8/2018.
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC VAI TRỊ CHẨN ĐỐN TĂNG ÁP ĐỘNG MẠCH PHỔI CỦA NT-proBNP HUYẾT THANH TRÊN BỆNH NHÂN XƠ CỨNG BÌ HỆ THỐNG Vũ Thị Hằng, Hoàng Thị Lâm Trường Đại học Y Hà Nội NT-proBNP đề cập đến dấu ấn chẩn đoán sớm tăng áp động mạch phổi xơ cứng bì Nghiên cứu tiến hành nhằm đánh giá vai trò NT-proBNP phát tăng áp động mạch phổi bệnh nhân xơ cứng bì Nghiên cứu mơ tả cắt ngang, có đối chứng 30 bệnh nhân xơ cứng bì có tăng áp động mạch phổi 17 bệnh nhân xơ cứng bì khơng có tăng áp động mạch phổi Trung tâm Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng, Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 06/2017 đến tháng 8/2018 Kết cho thấy, nồng độ NT-proBNP nhóm xơ cứng bì có tăng áp động mạch phổi 72,00 ± 235,92 pmol/L Có mối tương quan NT-proBNP với giá trị áp lực động mạch phổi qua siêu âm Doppler tim (r = 0,383, p = 0,037) Ngưỡng NT-proBNP 54,46 pmol/L (461 pg/mL) có vai trò chẩn đoán tăng áp động mạch phổi với độ nhạy 54,6%, độ đặc hiệu 100%, giá trị dự báo dương tính 100%, giá trị dự báo âm tính 54,8% NT-proBNP huyết sử dụng để chẩn đốn tăng áp động mạch phổi xơ cứng bì khơng có suy tim Từ khóa: Xơ cứng bì hệ thống, tăng áp động mạch phổi, NT-proBNP, chẩn đoán I ĐẶT VẤN ĐỀ Tần suất tăng áp động mạch phổi xuất khoảng 12 - 16% bệnh nhân xơ cứng bì Bệnh liên quan đến tiến triển tượng Raynaud, tổn thương da khu trú kháng thể kháng centromere dương tính [1] Trong nghiên cứu EULAR năm 2010 nguyên nhân tử vong xơ cứng bì, tăng áp động mạch phổi chiếm đến 26% [2] Nếu bệnh nhân xơ cứng bì có tăng áp động mạch phổi không điều trị, thời gian sống sau năm 50%, bệnh nhân khơng có tăng áp lực động mạch phổi 90% [3] Chẩn đoán sớm điều trị sớm giúp cải thiện tỉ lệ sống cho bệnh nhân xơ cứng bì có tăng áp động mạch phổi, 70% bệnh nhân xơ cứng bì sống sau năm với phân độ chức tăng áp phổi theo Tổ chức Y tế Thế giới lớp I II, 50% lớp III, 20% lớp IV [4] Trên giới có nhiều nghiên cứu đánh giá vai trò nồng độ NT-proBNP huyết chẩn đoán sớm, tiên lượng bệnh nhân xơ cứng bì có tăng áp động mạch phổi Mukherjee cộng (2003) với ngưỡng giá trị NT - proBNP 395,34 pg/mL có độ nhạy 69% đặc hiệu 100% xác định tăng áp lực động mạch phổi [5] Y Allanore cộng nghiên cứu 40 bệnh nhân xơ cứng bì chưa có suy tim [6] với ngưỡng NT-proBNP 178,3 pg/ ml sử dụng chẩn đoán tăng áp động mạch phổi có xơ cứng bì chưa có dấu hiệu suy tim với độ nhạy độ đặc 80% Cùng năm 2006, tác giả Rogerio Souza cộng nghiên cứu cho thấy NT-proBNP công cụ đánh giá mức độ nặng Địa liên hệ: Vũ Thị Hằng, Trường Đại học Y Hà Nội tăng áp động mạch phổi dự báo tiên Email: vuhangbc92@gmail.com lượng sống cho bệnh nhân NT- proBNP có Ngày nhận: 19/9/2018 mối tương quan chặt với sức cản mạch Ngày chấp thuận: 17/10/2018 phổi (r = 0,8, p < 0,0001), tương quan chặt với 102 TCNCYH 115 (6) - 2018 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC áp lực động mạch phổi (r = 0,58, p < 0,001) [7] Còn nghiên cứu Vivek Thakkar 2012, nồng độ NT-proBNP có mối tương quan chặt với giá trị áp lực động mạch phổi công cụ tốt tiên lượng bệnh nhân xơ cứng bì có tăng áp động phổi [8] Tại Việt Nam, giá trị NT-proBNP tăng áp lực - Tiêu chuẩn loại trừ + Bệnh nhân có mức lọc cầu thận < 30ml/ phút/1,73m2 + Bệnh tự miễn khác: Viêm khớp dạng thấp, viêm da cơ, viêm đa cơ, lupus ban đỏ hệ thống, hội chứng Sjögren động mạch phổi bệnh nhân xơ cứng bì + Bệnh nhân có tiền sử nghiên cứu quan tâm đến Chính vậy, có bệnh lí mạch vành khơng ổn định có chúng tơi tiến hành nghiên cứu với mục suy tim trái tiêu: Đánh giá vai trò NT-proBNP phát tăng áp động mạch phổi bệnh nhân xơ cứng bì II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP Đối tượng Bao gồm 30 bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống có tăng áp động mạch phổi 17 bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống khơng có tăng áp động mạch phổi - Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ▪ Bệnh nhân chấn đoán Xơ cứng bì Phụ nữ có thai, bệnh nhân khơng đồng ý tham gia nghiên cứu Phương pháp 2.1 Địa điểm, thời gian nghiên cứu Nghiên cứu tiến hành Trung tâm Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng, Bệnh viện Bạch Mai Thời gian từ tháng 06/2017 đến tháng 08/2018 2.2 Thiết kế nghiên cứu, cỡ mẫu Nghiên cứu tiến cứu, mơ tả cắt ngang, có đối chứng với cỡ mẫu thuận tiện hệ thống theo tiêu chuẩn Hội khớp học 2.3 Quy trình nghiên cứu Mỹ hội khớp học Châu Âu (ACR/EULAR) Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn lựa chọn vào 2013 nghiên cứu khám lâm sàng phát ▪ Chẩn đoán tăng áp động mạch phổi dựa tổn thương quan bệnh xơ cứng bì, theo khuyến cáo Hội tim mạch Châu Âu triệu chứng tăng áp động mạch phổi, Hội hô hấp Châu Âu (ESC/ERC) năm 2009 đánh giá điểm dày da Rodnan sửa đổi: 17 dựa siêu âm Doppler tim, lâm sàng bệnh vùng thể đánh giá: mặt, ngực, nhân có triệu chứng: nghi ngờ tăng áp bụng, cánh tay, cẳng tay, mu bàn tay, động mạch phổi (khó thở, đau ngực, T2 vùng ngón tay, bên đùi, cẳng chân, mu mạnh) hoặc/và triệu chứng suy thất phải bàn chân theo thang điểm từ 0-3 theo mức độ (phù chi dưới, tĩnh mạch cổ nổi, gan to) Trong từ da bình thường, dày da nhẹ, trung bình, nghiên cứu này, chúng tơi lựa chọn mức áp nặng Bệnh nhân siêu âm Doppler tim lực động mạch phổi tâm thu ước tính siêu Viện tim mạch Việt Nam ngày thứ vào âm Doppler tim > 36 mmHg làm tiêu chuẩn viên, siêu âm tiến hành máy siêu âm lựa chọn bệnh nhân vào nhóm bệnh nhân xơ nhãn hiệu Vivid 7, GE Vingmed, đầu dò 3.5 cứng bì có tăng áp động mạch phổi MHz, ngày bệnh nhân ghi TCNCYH 115 (6) - 2018 103 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC xét nghiệm NT-proBNP (xét nghiệm định chặt) Sử dụng biểu đồ ROC, tính độ nhạy lượng nồng độ NT-proBNP huyết (Ss), độ đặc hiệu (Sp), giá trị dự báo dương thực khoa Sinh hóa Bệnh viện Bạch tính (PPV), giá trị dự báo âm tính (NPV) Mai máy xét nghiệm miễn dịch E411 Roche, đơn vị pmol/L, theo phương pháp hóa sinh miễn dịch điện hóa phát quang, có khoảng tham chiếu < 14,47 pmol/L, quy đổi đơn vị pmol/L x 8,475 = pg/mL, pg/mL x 0,118 = pmo/L) làm xét nghiệm sinh hóa đánh giá tổn thương quan Bệnh nhân đo chức hơ hấp Phòng chức hơ hấp - Trung tâm Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng, máy HI-108 Kết áp lực động mạch phổi ước tính dùng để phân loại bệnh Đạo đức nghiên cứu Tất hoạt động tiến hành nghiên cứu tuân thủ qui định nguyên tắc chuẩn mực đạo đức nghiên cứu y sinh học Việt Nam quốc tế Các hoạt động nghiên cứu không gây nguy hiểm nguy cho đối tượng nghiên cứu Tất đối tượng nghiên cứu tự nguyện tham gia vào nghiên cứu sau tư vấn đầy đủ Các số liệu y học mang tính cá nhân nhân vào hai nhóm có tăng áp động mạch nghiên cứu đảm bảo ngun tắc bí mật phổi nhóm khơng tăng áp động mạch phổi III KẾT QUẢ Đánh giá mức độ nặng thang điểm Medsger (điểm đánh giá quan bao gồm: toàn thân, mạch máu, da, khớp, cơ, tiêu hóa, phổi, tim, thận, với thang điểm từ - quan, điểm Medsger tổng điểm quan) Thu thập thông tin vào mẫu bệnh án sẵn Xử trí số liệu đưa kết luận 2.4 Xử lý phân tích số liệu Nhập số liệu phần mềm SPSS version 20 Sử dụng thuật tốn min, max, trung bình, trung vị độ lệch chuẩn, tính tỉ lệ Sử dụng test thống kê phù hợp: Test ANOVA, test Khi bình phương, Fisher exact test, Independent samples T test Lấy mức ý nghĩa thống kê p < 0,05 Thuật toán spearmen (hệ số tương quan r:│r│ ≥ 0,25 tồn mối tương quan tuyến tính;0,25 ≤│r│≤ 0,5 Đặc điểm chung Trong nghiên cứu có 12 bệnh nhân xơ cứng bì thể khu trú (25,5%), 35 bệnh nhân xơ cứng bì thể lan tỏa (74,5%) Khơng có khác biệt tuổi phát hiện, tỉ lệ giới nữ/nam, BMI, thời gian mắc xơ cứng bì, thời gian mắc Raynaud thời gian nằm viện hai nhóm xơ cứng bì có tăng áp động mạch phổi xơ cứng bì khơng có tăng áp động mạch phổi (bảng 1) Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng Không có khác biệt hai nhóm có tăng áp động mạch phổi khơng có tăng áp động mạch phổi tần suất xuất tổn thương quan bao gồm tổn thương tương quan không chặt; 0,5 0,05) 106 TCNCYH 115 (6) - 2018 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC 3.2 Giá trị NT-proBNP chẩn đốn tăng áp động mạch phổi Diện tích đường cong ROC 0,775 với p = 0,02 Như nồng độ NT-proBNP sử dụng để phân biệt tăng áp động mạch phổi không tăng áp động mạch phổi bệnh nhân xơ cứng bì Với giá trị ngưỡng 54,46 pmol/L (54,46 pmol/Lx 8,475 = 461,55 pg/mL), độ nhạy 53,3% độ đặc hiệu 100%, giá trị dự báo dương tính 100%, giá trị dự báo âm tính 54,8% dự báo khả tăng áp động mạch phổi Biểu đồ Biểu đồ đường cong ROC (n1=30, n2=17) IV BÀN LUẬN Trong nghiên cứu chúng tôi, đa số bệnh nhân kiểu hình xơ cứng bì lan tỏa (74,5%), điều khác so với nghiên cứu nước ngoài, Mukerjee cộng (2003) cho kết 90% xơ cứng bì khu trú [5], phổi có khác biệt mức độ tổn thương da mức độ nặng bệnh, giá trị creatinine, tỉ lệ FVC, tỉ lệ FEV1 khơng ghi nhận khác biệt hai nhóm Nghiên cứu chúng tơi có kết tương tự với nghiên cứu Lưu Phương Lan (2015) [9] nghiên cứu Vivek Thakka (2012) xơ cứng Trước đây, NT-proBNP chủ yếu dùng để bì khu trú chiếm 74,4% [8] Sự khác biệt đánh giá tình trạng suy chức thất trái bệnh nhân nghiên cứu Gần đây, nhiều nghiên cứu quan tâm đến NT- chủ yếu điều trị nội trú, Việt proBNP mối liên quan với thất phải Nam, người dân thường khám dấu hiệu Nồng độ NT-proBNP tăng lên bệnh nhân có da cứng rõ có tổn thương nội tăng áp lực thất phải tăng áp động mạch tạng, nên bỏ sót bệnh nhân xơ phổi huyết khối [10] Trong nghiên cứng bì khu trú chưa chẩn đốn cứu thấy nồng độ NT-proBNP cộng đồng bệnh nhân xơ cứng khu nhóm tăng áp động mạch phổi cao hẳn trú điều trị ngoại trú Giữa hai nhóm tăng áp so với nhóm khơng tăng áp động mạch phổi động mạch phổi không tăng áp động mạch (72,00 ± 235,92 pmol/L so với 13,00 ± 15,13 TCNCYH 115 (6) - 2018 107 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC pmol/L, với p = 0,005) Trong nhóm tăng áp độ tăng áp động mạch phổi theo Tổ chức Y tế động mạch phổi, nồng độ NT-proBNP có mối Thế giới, thể xơ cứng bì (lan tỏa, khu trú), tương quan thuận với giá trị áp lực động mạch nhóm tổn thương phổi kẽ khơng thấy có phổi (r = 0,383, p = 0,037) Kết tương khác biệt nồng độ NT - proBNP, điều đồng với nghiên cứu giới, tương tự kết Oracvec cộng Vivek Thakkar nghiên cứu 94 bệnh nhân xơ (2010), nghiên cứu 20 trung tâm với 150 bệnh cứng bì [8], cho thấy NT-proBNP tương quan nhân, khơng có khác biệt nồng độ NT - với giá trị áp lực động mạch phổi ước tính proBNP thể xơ cứng bì tổn siêu âm tim qua thành ngực (r = 0,65, p = thương phổi kẽ [12] Sự khác biệt tiêu 0,0001) Còn nghiên cứu Mukerjee chuẩn chọn lựa bệnh nhân nghiên cứu cỡ mối tương quan có ý nghĩa thống kê, mẫu nghiên cứu nguyên nhân r = 0,53, p < 0,05 [5] Khi áp lực động mạch mẫu thuẫn kết luận nghiên phổi tăng lên, áp lực lên thành thất phải tăng, cứu Với cỡ mẫu nghiên cứu hạn chế, dẫn đến NT - proBNP tiết nhiều vào mối tương quan NT - proBNP tuần hoàn Ngoài tổn thương tim mạch, áp lực động mạch phổi có độ chặt chẽ ảnh hưởng tổn thương phổi, tổn thương không cao nghiên cứu nước da NT-proBNP nhiều đối lập nghiên cứu, nhiên có vài nghiên cứu giới cho thấy NTproBNP có liên quan đến thay đổi chức phổi mức độ tổn thương da [11] Nhóm nghiên cứu chúng tơi nhận thấy nhóm tăng áp động mạch phổi, mức Ngoài mối liên quan với tình trạng tăng gánh thất phải, NT-proBNP gần đề cập nhiều nghiên có vai trò chẩn đốn tăng áp động mạch phổi bệnh nhân xơ cứng bì Có nhiều ngưỡng giá trị NT-proBNP đưa để phát TAĐMP với độ nhạy độ đặc hiệu thay đổi Bảng Giá trị chẩn đoán NT-proBNP qua nghiên cứu giới Độ Độ đặc hiệu (%) Cỡ Ngưỡng NT-proBNP mẫu (pg/ml) nhạy (%) Vivek Thakkar [8] 94 209,8 100 77,8 Mukerjee [5] 49 395,34 69 100 William [13] 109 395 55,9 95,1 Allanore [6] 40 178,3 80 80 Chúng 47 461,55 53,5 100 Tác giá Giá trị dự báo dương tính (%) Giá trị dự báo âm tính (%) 95,1 56,5 100 54,8 Nghiên cứu chúng tơi có tương áp động mạch phổi cao nghiên đồng với nghiên cứu William 2006 cứu lại (395 - 461,55 pg/mL so với 178,3 - Vivek Với ngưỡng NT-proBNP xác định tăng 209,8 pg/mL) Khi ngưỡng giảm xuống độ 108 TCNCYH 115 (6) - 2018 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC nhạy tăng lên độ đặc hiệu lại giảm, dễ tion and treatment Internal medicine journal, dẫn đến chẩn đốn dương tính giả Ngược lại, 37(7), 485 - 494 R Condliffe, D G Kiely, A J Pea- ngưỡng tăng lên độ nhạy lại giảm độ tỉ lệ âm tính giả lại tăng Dù ngưỡng cock et al (2009) Connective tissue disease– associated pulmonary arterial hypertension in chẩn đoán khác nghiên cứu the modern treatment era American Journal tác giả nước tương đồng kết of Respiratory and Critical Care Medicine, 179 đặc hiệu tăng Giúp cho tỉ lệ dương tính giảm, với chúng tơi khẳng định vai trò phát tăng áp động mạch phổi NT-proBNP, giúp bác sĩ điều trị sàng lọc, chẩn đốn sớm tăng áp động mạch phổi V KẾT LUẬN Ở bệnh nhân xơ cứng bì có nồng độ NTproBNP nhóm tăng áp động mạch phổi cao hẳn nhóm khơng tăng áp động mạch phổi Dựa vào nồng độ NT-proBNP giúp chẩn đoán tăng áp động mạch phổi bệnh nhân xơ cứng bì Lời cám ơn (2), 151 - 157 D Mukerjee, L Yap, A Holmes et al (2003) Significance of plasma N-terminal probrain natriuretic peptide in patients with systemic sclerosis-related pulmonary arterial hypertension Respiratory 1230 - 1236 medicine, 97(11), Y Allanore, D Borderie, C Meune et al (2003) N‐terminal pro–brain natriuretic peptide as a diagnostic marker of early pulmonary artery hypertension in patients with systemic sclerosis and effects of calcium‐channel blockers Arthritis & Rheumatology, 48(12), 3503 3508 R Souza, C Jardim, C J C Fernan- Tôi xin trân trọng cám ơn thầy cô Bộ môn des et al (2007) NT-proBNP as a tool to strat- Dị ứng Miễn dịch lâm sàng, Trường Đại học Y ify disease severity in pulmonary arterial hy- Hà Nội tập thể cán nhân viên Trung tâm pertension Respiratory medicine, 101(1), 69 - Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng tạo điều kiện 75 cho chúng tơi hồn thành nghiên cứu V Thakkar, W M Stevens, D Prior et TÀI LIỆU THAM KHẢO al (2012) N-terminal pro-brain natriuretic pep- E Renzoni (2016) Interstitial lung disease in systemic sclerosis Monaldi Archives nary arterial hypertension in systemic sclero- for Chest Disease, 67 (4) therapy, 14(3), R143 A J Tyndall, B Bannert, M Vonk et al (2010) Causes and risk factors for death in systemic sclerosis: a study from the EULAR Scleroderma Trials and Research (EUSTAR) database Annals of the rheumatic diseases, annrheumdis114264 tide in a novel screening algorithm for pulmosis: a case-control study Arthritis research & Lưu Phương Lan (2015) Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng chức thơng khí phổi bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống Luận án tiến sĩ y học, Đại học Y Hà Nội 10 L B Yap, D Mukerjee, P M Timms S Proudman, W Stevens, J Sahhar et al (2004) Natriuretic peptides, respiratory et al (2007) Pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: the need for early detec- disease, and the right heart Chest, 126(4), TCNCYH 115 (6) - 2018 1330 - 1336 109 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC 11 T Schioppo, C Artusi, T Ciavarella and laboratory abnormalities Clinical bio- et al (2012) N-TproBNP as biomarker in systemic sclerosis Clinical reviews in allergy & chemistry, 43(9), 745 - 749 13 M H Williams, C E Handler, R Ak- immunology, 43(3), 292 - 301 12 R M Oravec, M Bredemeier, C C ram et al (2006) Role of N-terminal brain natriuretic peptide (N-TproBNP) in scleroderma- Laurino et al (2010) NT-proBNP levels in systemic sclerosis: association with clinical associated pulmonary arterial hypertension European heart journal, 27(12), 1485 - 1494 Summary THE ROLE OF NT-proBNP ON PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION IN SYSTEMIC SCLERODERMA PATIENTS NT-proBNP has emerged as a candidate biomarker for early detection of pulmonary arterial hypertension (PAH) among systemic sleroderma (SSc) patients The study was conducted to assess the role of NT-proBNP on identifying pulmonary arterial hypertension in patients with systemic sleroderma The cross-sectional, control study was implemented with 30 systemic scleroderma patients with pulmonary arterial hypertension and 17 without pulmonary arterial hypertension, at the Center of Allergy and Clinical Immunology, Bachmai hospital from June 2017 to June 2018 Results showed that a mean level of NT-proBNP in systemic sleroderma with pulmonary arterial hypertension was 151.09 ± 235.92 pmol/L The level of NT-proBNP correlated with systolic pulmonary artery pressure (r = 0.383, p = 0.037).The cut-off value at 54.46 pmol/L (461.55 pg/mL) NT-proBNP determined pulmonary arterial hypertension with a sensitivity of 54.6%, a specificity of 100%, a positive predictive value of 100% and negative predictive value of 54.8% NT-proBNP is a useful biologic marker that can be used to diagnose pulmonary arterial hypertension in systemic sleroderma patients without clinical heart failure Keywords: Systemic sclerosis, Pulmonary arterial hypertension, NT-proBNP, diagnose 110 TCNCYH 115 (6) - 2018 ... giá vai trò NT-proBNP phát tăng áp động mạch phổi bệnh nhân xơ cứng bì II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP Đối tượng Bao gồm 30 bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống có tăng áp động mạch phổi 17 bệnh nhân xơ cứng. .. bệnh nhân xơ cứng bì có nồng độ NTproBNP nhóm tăng áp động mạch phổi cao hẳn nhóm khơng tăng áp động mạch phổi Dựa vào nồng độ NT-proBNP giúp chẩn đoán tăng áp động mạch phổi bệnh nhân xơ cứng bì. .. 0,896 Vai trò NT-proBNP chẩn đốn dự báo tăng áp động mạch phổi 3.1 Nồng độ NT-proBNP nhóm bệnh nhân xơ cứng bì có tăng áp động mạch phổi Biểu đồ Biểu đồ hồi quy tuyến tính NT-proBNP áp lực động mạch