1 đặt vấn đề Xơ cứng bì hệ thống tiến triĨn (XCBHTTT) lµ mét bƯnh hƯ thèng (Systemic scleroderma) thêng gặp đứng hàng thứ sau Lupus ban đỏ hệ thống [13] Đây bệnh tự miễn, cha rõ nguyên nhân, diễn biến mãn tính kéo dài Tổn thơng toàn tổ chức liên kết, đặc trng tình trạng viêm xơ hoá thoái triển da, tổn thơng mạch máu quan nội tạng Dovậy bệnh thờng nặng tỷ lệ tử vong cao [2], [24] - ë da, bƯnh biĨu hiƯn víi c¸c triệu chứng: da dày, cứng, giảm độ đàn hồi, teo da rối loạn sắc tố Tuy nhiên điều khiến bệnh nặng tỷ lệ tử vong cao tổn thơng quan nội tạng không hồi phục nh tăng huyết áp ác tính, tràn dịch màng tim, suy tim sung huyết, suy hô hấp, xơ hóa thận - Bệnh thờng gặp nữ (75 - 80%) tần số mắc bệnh khoảng - 2/10.000 dân, cha có biện pháp điều trị đặc hiệu Vì vấn đề đợc đặt dự đoán sớm tổn thơng nội tạng, theo dõi đợc tiến triển bệnh, đánh giá đáp ứng với biện pháp điều trị yêu cầu cấp thiết - Trên giới số công trình nghiên cứu độ nặng tổn thơng da có liên quan với tổn thơng nội tạng thời gian sống bệnh nhân [27], [22], [68].Hiện có nhiều phơng pháp đánh giá tổn thơng da nh: siêu âm, sinh thiết, Durometry, Elastometry Các phơng pháp có độ xác cao, nhiên việc áp dụng rộng rãi hạn chế Đánh giá tổn thơng da b»ng chØ sè Rodnan c¶i tiÕn(modified Rodnan skin score) b»ng cách véo da đợc chứng minh, khẳng định có tính xác, độ tin cậy có khả ¸p dơng réng r·i - ë ViƯt Nam ®· cã số nghiên cứu đánh giá độ dày da siêu âm đánh giá tổn thơng quan nội tạng xơ cứng bì hệ thống tiến triển[2], [8], [10],[38] Tuy nhiên cha có nghiên cứu đánh giá tổn thơng da số mRSS mối liên quan mức độ nặng tổn thơng da tổn thơng nội tạng - Vì tiến hành nghiên cứu:"Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng, mối liên quan tổn thơng da với nội tạng bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống tiến triển", nhằm mục tiêu sau: Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh xơ cứng bì hệ thống tiến triển Xác định mối liên quan tổn thơng da với nội tạng qua số Rodnan cải tiến bệnh nhân xơ cứng b× hƯ thèng tiÕn triĨn thĨ lan táa cha cã teo da Chơng tổng quan 1.1 Lịch sử bệnh Xơ cứng bì bệnh đợc biết từ lâu đợc mô tả gần 3000 năm trớc Trong công trình thời cổ đại Hippocrate (460 - 370); Galen (130 - 199) mô tả bệnh giống nh XCB [4], [13] - Thuật ngữ "Scleroderma" xuất phát từ từ "Skleros" Hy Lạp, nghĩa cứng da, đợc dùng lần vào năm 1847 - Năm 1862, Maurice Raynaud quan sát mô tả chi tiết tợng co mạch nhận xét tợng gặp hầu hết bệnh nhân XCB Sau tợng mang tên ông gọi tợng Raynaud (Raynaud's Phenomenon) - Trong thời gian dài rối loạn chủ yếu bệnh XCB đợc mô tả tổn thơng da, tiến chậm chạp kìm hãm hiểu biết đầy đủ hình thái tổn thơng bệnh, đặc biệt biểu néi t¹ng [37] Sau Ehmaun cho r»ng biĨu hiƯn nuốt khó rối loạn thực quản nh tổn thơng da (năm 1093), có số tác giả nghiên cứu tồn thơng nội tạng bệnh XCB - Klemperes Tuzzanelld (1941), ®· ®a kh¸i niƯm bƯnh Collagen" ®Ĩ chØ nhãm bệnh có biểu chung mà xơ cứng bì bệnh tiêu biểu sau Lupus đỏ hệ thống - Năm1945, Guitz mô tả tổn thơng nội tạng trờng hợp khám nghiệm tử thi đa hội chứng gồm có: lắng đọng calci hoá dới da, tợng Raynaud , rối loạn chức thực quản, xơ cứng đầu chi, giãn mao mạch Sau hội chứng đợc biết tên hội chứng CREST [31] Vào năm 50 kỷ có nhiều tiến nghiên cøu vỊ bƯnh t¹o keo (Collagenose) mét dÊu mèc quan trọng phát KTKN, Hagraves MM lần phát tế bào đa nhân trung tính ăn nhân tế bào khác máu, bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống đợc gọi tế bào Hagraves phát có tác động sâu sắc y học lâm sàng thời [40] - Rất nhiều nghiên cứu gần khẳng định bệnh XCB tổn thơng da mà tồn thơng quan nội tạng khác: Khớp, tim, phổi, thận, hệ thống tiêu hoá Do ngày bệnh đợc gọi bệnh "Xơ cứng hệ thống" (Systemic sclerosis) [13] 1.2 Dịch tễ học XCB có phân bố rộng r·i kh¾p thÕ giíi cã thĨ xt hiƯn ë mäi chủng tộc, ớc tính tỷ lệ mắc bệnh hàng năm 19 trờng hợp/ triệu ngời Tỷ lệ lu hành khoảng 19 - 75/ 100.000 ngời [24], Mỹ tỷ lệ mắc bệnh ngời lớn hàng năm khoảng 20 trờng hợp/1 triệu dân với tỷ lệ lu hành khoảng 240/100.000 ngời, thực tế tỷ lệ mắc bệnh tỷ lệ lu hành cao bỏ sót bệnh nhân giai đoạn đầu bệnh nhân triệu chứng Ngày bệnh có xu hớng gia tăng, bệnh hay gặp Châu Phi, Châu Âu, gặp Châu nh; Ân Độ, Malaysia theo số nghiên cứu Việt Nam hàng năm có tới 27 trờng hợp mắc triệu dân Bệnh viện da liễu trung ơng năm có 400bệnh nhân khám điều trị bệnh XCB Khởi phát bệnh thấy thời thơ ấu nam giới trẻ, tỷ lệ mắc bệnh tăng theo tuổi, cao độ tuổi 30 - 50, phụ nữ bị bệnh gấp lần so với nam giới đặc biệt độ tuổi sinh sản [24] Theo nghiên cứu Simeon CP cộng sự, tỷ lệ sống sau năm: 71%, tỷ lệ sống sau 10 năm : 64% sau 15 năm: 62% [71] 1.3 BƯnh nguyªn - BƯnh sinh [6], [47] Biểu lâm sàng XCB đợc đặc trng đặc điểm chính: Sự sản sinh mức lắng đọng Collagen, tổn thơng mạch máu bất thờng miễn dịch nguyên nhân chế bƯnh sinh cđa XCB cßn cha biÕt râ nhng nhiỊu tác giả đa giả thuyết giải thích mối quan hệ tác động đặc điểm này, đặc điểm lâm sàng tác động qua lại chúng tạo nên tam giác sinh bệnh học XCB Tổn thơng quan Rối loạn miễn dịch Tăng sinh nguyên bào Tổn thơng mạch máu Ỹu tè di Ỹu tè m«i trtrun êng 1.3.1 CÊu tạo da, mô tả dới da bình thờng XCB * Cấu tạo da, mô dới da bình thờng Da gồm lớp: Lớp thợng bì, trung bì hạ bì Thợng bì loại biểu mô lát tầng bị sừng hóa gồm lớp: lớp đáy, lớp gai, lớp hạt lớp sừng, riêng lòng bàn chân, bàn tay có thêm lớp sáng Lớp có độ dày thay đổi tùy vùng Thợng bì ngăn cách với trung bì màng đáy Trung bì đợc cấu tạo mô liên kết vững chắc, độ dày thay đổi tùy vùng, nơi dày 3mm Trong lớp có sợi Collagen tạo thành bó Hạ bì mô liên kết tha, lỏng lẻo nối trung bì với quan bên dới Tùy vùng thùy mỡ tạo thành lớp mỡ dày hay mỏng * Cấu tạo da, mô dới da XCB [47] Gi¶i phÉu bƯnh cđa XCB phơ thc vào giai đoạn bệnh Giai đoạn đầu có tợng phù nề, xuất tăng sinh Collagen với thay đổi mạch máu Trên lâm sàng giai đoạn đầu da thờng phù nề sau dày lên, nhiên vào giai đoạn cuối da teo da mỏng Ngoài có tợng xâm nhiễm bào lympho lan tỏa da xung quanh mạch máu, hyalin hóa mạch máu kèm theo dày lớp áo mạch máu, có hoại tử dạng tơ huyết 1.3.2 Yếu tố di truyền - Những b»ng chøng râ rƯt nhÊt vỊ tÝnh di trun cđa bệnh báo cáo ngời bị bệnh gia đình hay cặp sinh đôi Hầu hết kết đợc quan sát từ phân tích tính di truyền cá thể bị bệnh thấy giống nh có tự kháng thể §iỊu ®ã chØ r»ng vÊn ®Ị gen cã vai trß quan träng bƯnh, nã còng chØ r»ng có đáp ứng miễn dịch với kháng nguyên Những quan sát trên, nghiên cứu lớn marker gen có liên quan Tuy nhiên giống nh bệnh phức tạp khác nhiều trờng hợp khó xác định gen liên quan - Thờng gặp liên quan bệnh XCB với HLA - B8, A2, BW46, DR2, DRW8, DRW6, DRW15, DR3, DQW1, C4, [62], [42] Những bất thờng NST đợc thấy 90% bệnh nhân XCB Các bất thờng biểu hiƯn ë c¸c chromatide ý nghÜa cđa c¸c bÊt thêng NST cha biết rõ [4] 1.3.3 Rối loạn miễn dịch Rối loạn miễn dịch XCB [5], [67], [38]: Cả miễn dịch dịch thể miễn dịch qua trung gian tế bào có thay đổi rõ rệt bệnh nhân XCBHTTT Tăng gamaglobulin kháng thể kháng nhân thờng gặp Nhiều kháng thể kháng lại màng tế bào nguyên bào sợi, Kháng collagen typ I IV đợc phát Ngời ta cha rõ vai trò bệnh lý tự kháng thể Sự thâm nhiễm bạch cầu xung quanh mạch máu sớm xuất tổn thơng da BN XCBHTTT Những vùng thâm nhiễm chứa tế bào lympho T, tế bào plasma đại thực bào Tại tổn thơng mãn tính, nguyên bào xơ tổ chức bào chiếm u Việc nghiên cứu quần thể tế bào T vùng da tổn thơng sử dụng kháng thể đơn dòng cho thấy tỷ lệ T4/T8 tăng giảm số lợng tế bào T8 Tỷ lệ tơng tự đợc phát máu ngoại vi số bệnh nhân Các chất chiết xuất hòa tan từ mô da bình thờng da xơ cứng kích thích lympho bào BN XCBHTTT (xác định Test ức chế di tản đại thực bào) Lympho bào từ máu ngoại vi bệnh nhân xơ cứng bì có tác dụng độc tế bào nguyên bào sợi nuôi cấy tế bào Ngời ta cho tế bào T nhạy cảm với kháng nguyên tổ chức nội mô bị tổn thơng kháng nguyên khác tổ chức da giải phóng lymphokin có tác dụng thu hút hoạt hóa tế bào đơn nhân - đại thực bào Monokin từ tế bào đơn nhân - đại thực bào bị kích thích làm tổn thơng nội mô lan tỏa vào tổ chức kẽ kích thích nguyên bào xơ Một yếu tố khác chứng minh thêm cho vai trò miễn dịch qua trung gian tÕ bµo bƯnh sinh cđa XCBHTTT lµ có mặt tổn thơng giống xơ cứng bì bệnh nhân bị bệnh lý mảnh ghép sau ghép tủy, tình trạng đợc biết chế qua trung gian tế bao 1.3.4 Tổn thơng mạch máu[3], [47], [38] Là đặc điểm quan trọng sinh bệnh học XCB, tổn thơng tế bào nội mô lớp màng đáy mạch máu nhỏ quan nội tạng xảy giai đoạn sớm, cuối gây tắc nghẽn mạch máu Nguyên nhân gây tổn thơng nội mô cha rõ Trong hut cđa mét sè bƯnh nh©n XCB có số yếu tố gây độc tế bào nội mô; Serin proteinase tế bào T hoạt hoá tiết ra, yếu tố hoại tử U, yếu tố có khả kích thích xơ hoá, co thắt mạch máu góp phần gây tổn thơng nội mô, mạch máu bị tổn thơng giải phóng yếu tố gây co mạch, giảm giải phóng chất gây giãn mạch chỗ giảm yếu tố mạch giải phóng từ tế bào nội mô bệnh nhân có tổn thơng mạch thận có tăng tiết Renin - angiotensim chất gây có mạch thận tạo vòng xoắn co mạch - Renin angiotensin - Ngời ta thấy yếu tố co thắt mạch - Endothelin tế bào nội mô giải phóng nhiễm lạnh tăng lên bệnh nhân XCB, tỷ lệ yếu tố VIII/ yếu tố Von willebrand tăng, kết hợp với lớp dới nội mô dẫn đến bám dính ngng kết tiểu cầu, tiểu cầu hoạt hoá giải phóng yếu tố làm tăng tính thấm thành mạch dẫn đến phù Đồng thời giải phóng chất kích thích nguyên bào sợi tổng hợp Collagen, xơ hoá nội mạc Nh giai đoạn đầu, thơng tổn bệnh XCB phải tợng phù nề quan đích sau tiến triển đến xơ hoá, số lợng mao mạch lại giãn nở trở nên giãn mao mạch Ngoài ra, trình tăng sản nội mạc mạch xẩy vào giai đoạn sớm bệnh kết hợp với trình gây nên tổn thơng mạch máu bệnh XCB 1.3.5 Lắng đọng Collagen Tình trạng xơ cứng da trạng tăng sinh tích tụ mức chất Collagen, chất Collagen đợc tổng hợp từ 10 nguyên bào sợi, bệnh nhân XCB trình điều hoà phát triển nguyên bào sợi bị rối loạn, nguyên bào sợi trạng thái hoạt hoá vĩnh viễn (có thể cytokin kích thích) tạo số lợng mức Collagen Ngời ta nhận thấy tăng tỷ lệ Collagen týp I, III, VI, VII, Collagen có vai trò việc lắng đọng bám dính đồng thời với xuất mức fibronectin glycosaminoglycan, Receptor yếu tố tăng trởng từ tiểu cầu tăng trởng chuyển dạng P đợc bộc lộ mức cao nguyên bào sợi XCB, Kích thích tăng sinh nguyên bào sợi XCB Ngoài có tăng protocollagen prolinhydroxylase loại enzym xúc tác cho trình prolin chuyển thành hydroxyprolin chất protocollagen, tiền chất cđa collagen [16], [18] ¶nh hëng cđa hocmon giíi tÝnh đặc biệt yếu tố nội tiết nữ có liên quan tới trình bệnh sinh bệnh Bệnh hay gặp phụ nữ thờng khởi phát, phát triển sau sinh đẻ, thai nghén, xẩy thai liên tiếp, tiỊn m·n kinh, rèi lo¹n kinh ngut [24], [62], [23], ngêi ta còng thÊy sù gi¶m néi tiÕt tè nam, tăng sinh prostaglandin đặc biệt prostaglandin E, bệnh tuyến giáp chức tuyến giáp có liên quan tới sinh bƯnh häc cđa bƯnh 1.3.6 Ỹu tè m«i trêng Theo Erasmus, L, 1975, Rodnan G, 1967, tần số mắc XCB cao số bệnh nhân thợ mỏ than vàng, ngời tiếp xúc nhiều với bụi silic dioxid (silica) Các công nhân phơi nhiễm với polyvinyl chlorid cã thĨ xt hiƯn héi Bé y tÕ trờng đại học y hà nội Phạm THị Tuyến Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng mối liên quan tổn thơng da với nội tạng bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống tiến triển Chuyên ngành : Da liễu Mã số : 62.72.35.01 luận văn bác Sĩ chuyên khoa cấp II Ngời hớng dẫn khoa học: PgS.TS Nguyễn Văn Thờng Hà nội - 2012 lời cảm ơn Trong trình học tập, nghiên cứu hoàn thành luận văn Tôi xin trân trọng cảm ơn! - Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Da liễu trờng Đại học Y Hà Nội - Ban Giám đốc Bệnh viện Da liễu Trung ơng - Ban Giám đốc Bệnh viện Đa khoa tỉnh Tuyên Quang Đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho trình học tập hoàn thành luận văn Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc tới PGS TS Nguyễn Văn Thờng, ngời thầy trực tiếp hớng dẫn Ngời thầy mẫu mực tận tình hớng dẫn giúp đỡ suốt thời gian học tập nghiên cứu hoàn thành luận văn Tôi xin trân trọng cảm ơn! - PGS.TS Trần Hậu Khang - Giám đốc Bệnh viện Da liễu Trung ơng - Chủ nhiệm Bộ môn Da liễu - PGS TS Nguyễn Văn Đoàn - Giám đốc Trung tâm miễn dịch Dị ứng Bệnh viện Bạch Mai - Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới thầy cô giáo môn Da liễu trờng Đại häc Y Hµ Néi vµ tËp thĨ khoa D2, D3 Bệnh viện Da liễu Trung ơng, Trung tâm Miễn dịch Dị ứng Bệnh viện Bạch Mai nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện cho suốt trình học tập nghiên cứu - Cuối xin bày tỏ lòng biết ơn tới: Bố, mẹ - ngời sinh thành giáo dỡng toàn thể gia đình, bạn bè - ngời khích lệ giúp đỡ mặt để yên tâm học tập hoàn thành luận văn Hà Nội, ngày 12 tháng 12 năm 2012 Phạm Thị Tuyến LI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng Các số liệu, kết luận văn trung thực chưa công bố cơng trình khác Hà Nội ngày 12 tháng 12 năm 2012 Tác giả Phạm Thị Tuyn chữ viết tắt - XCB - BN - Xơ cứng bì Bệnh nhân Xơ cứng bì hệ thống tiến triển XCBHTTT - MNT - ĐMP - mRSS Màng tim Động mạch phổi ModFied Rodnan Skin Score số đánh giá độ - PHA - SLE - Ds ADN - FVC - FEV1 dày da Tăng áp lực động mạch phổi (Pulmonaryarterial hypertesion) Luput ban đỏ hệ thống Double sTranded DNA (chuỗi kép DNA) Dung tích sống thở mạnh (Forced Vital Capacity) Thể tích thở gắng sức giấy - TLC - RV - FRC (Forced expirato ry volume in second Dung tÝch toàn phổi (Total lung Capacity) Thể tích khí cặn (Re Sidual Volume Dung tích cặn chức (Functional Re sidual - DLCO Capa City) Khả khuyếch tán Cacbon Monoxide (Diffusing - CNTK RLTK TKP KTKN ACR lung Capacity For Cacbon Monoxide Chức thông khí phổi Rối loạn thông khí Thông khí phổi Kháng thể kháng nhân Hội thấp khíp häc Mü (American IL HC HB BC Reheumatology) InterleuKin Hồng cầu Huyết sắc tố Bạch cầu - Coleage Mục lục danh mục bảng danh mục biểu đồ Một số hình ảnh minh họa ... tổn thơng da tổn thơng nội tạng - Vì tiến hành nghiên cứu: "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng, mối liên quan tổn thơng da với nội tạng bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống tiến triển" , nhằm mục... tiêu sau: Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh xơ cứng bì hệ thống tiến triển Xác định mối liên quan tổn thơng da với nội tạng qua số Rodnan cải tiến bệnh nhân xơ cứng b× hƯ thèng tiÕn... dày da siêu âm đánh giá tổn thơng quan nội tạng xơ cứng bì hệ thống tiến triển[ 2], [8], [10],[38] Tuy nhiên cha có nghiên cứu đánh giá tổn thơng da số mRSS mối liên quan mức độ nặng tổn thơng da