Xây dựng qui trình công nghệ sản xuất và tiêu chuẩn cơ sở viên nén phóng thích kéo dài hoạt chất cefaclor 375mg

Mục tiêu nghiên cứu có nội dung: Viên nén phóng thích kéo dài hoạt chất cefaclor 375 mg đã được xây dựng công thức bào chế, bước tiếp theo cần đánh giá khả năng phóng thích hoạt chất so sánh với viên đối chiếu.

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013  Nghiên cứu Y học XÂY DỰNG QUI TRÌNH CƠNG NGHỆ SẢN XUẤT   VÀ TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VIÊN NÉN PHĨNG THÍCH   KÉO DÀI HỌAT CHẤT CEFACLOR 375MG   Bùi Tùng Hiệp*, Trần Xn Trí**  TĨM TẮT  Mục  tiêu: Viên nén phóng thích kéo dài hoạt chất cefaclor 375 mg đã được xây dựng cơng thức bào chế,  bước tiếp theo cần đánh giá khả năng phóng thích họat chất so sánh với viên đối chiếu.  Phương pháp: các sản phẩm của cơng thức thử nghiệm được so sánh khả năng phóng thích họat chất theo  thời gian sau 30, 60, 120, 180 và 240 phút bằng phương pháp quang phổ UV‐vis so sánh với viên đối chiếu  Ceclor® SR, Lilly Suzhou Pharmaceutical Co., Ltd(10).  Kết  quả: Tám cơng thức nghiên cứu đã được so sánh khả năng phóng thích họat chất với viên đối chiếu  Ceclor® SR, Lilly Suzhou Pharmaceutical Co., Ltd. Cơng thức CT.08 cho thấy phần trăm khả năng phóng thích  họat chất tương đương viên đối chiếu (18,70; 36,40; 96,20 sau 30, 60, 240 phút thử nghiệm so với 16,54; 33,87;  92,96) và đạt tiêu chuẩn USP 29. Tiêu chuẩn cơ sở của viên nén này cũng đã được xây dựng.  Kết luận: Trong CT.08, viên nén chứa 27% HPMC, khơng có Eudragit, % phóng thích hoạt chất đạt tất cả  giới hạn qui định theo USP29, tỷ lệ % PTHC có gía trị khá an tòan. Đồ thị biểu diễn tốc độ phóng thích hoạt chất  so với viên Ceclor® SR chuẩn giống nhau.   Từ khóa: Viên nén phóng thích kéo dài, cefaclor   ABSTRACT  SCALLING‐UP THE MANUFACTURING AND BASED STANDARDS OF SUSTAINED   RELEASE 375 MG CEFACLOR TABLET  Bui Tung Hiep, Tran Xuan Tri   * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 4 ‐ 2013: 127 ‐ 132  Objectives:  Formulation  development  of  sustained  release  375  mg  cefaclor  have  been  prepared,  the  step  forward must assess the evaluation of its drug release in comparison with the reference drug.   Marterial  and  method:  products are tested formula comparing the ability to release the active ingredient  over time after 30, 60, 120, 180 and 240 minutes by means of UV‐vis spectra compared with Ceclor® SR, Lilly  Suzhou Pharmaceutical Co., Ltd(10).  Results: Eight formulations were compared the drug release with the reference Ceclor® SR tablet of Lilly  Suzhou  Pharmaceutical  Co.,  Ltd.  Formulation  8  showed  the  equivalence  of  drug  release  percentages  with  the  reference tablet (18,70; 36,40; 96,20 after 30, 60, 240 minutes versus 16,54; 33,87; 92,96; respectively) and fitted  to the specification of USP 29. The based standards of this preparation were also constructed   Conclusion: In CT.08, tablets containing 27% HPMC, non Eudragit, release the active ingredient percent  met all specified limits according to USP29, PTHC percentage is fairly safe value. This chart shows the rate of  release of active ingredients similar to standard Ceclor ® SR.  Key words: Extended release tablets, cefaclor  *  Bệnh viện Cấp cứu Trưng Vương   Tác giả liên lạc: PGS.TS. Bùi Tùng Hiệp  ** Đại học Y Dược Tp.HCM  ĐT: 0914187054  Email: buitunghiep@yahoo.com  Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Cấp Cứu Trưng Vương 2013  127 Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013 NGUN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP  ĐẶT VẤN ĐỀ  Dạng  thuốc  có  tác  dụng  kéo  dài  hay  hệ  Các nguyên liệu, tá dược sử dụng với nguồn  thống  có  tác  dụng  kéo  dài  là  các  dạng  thuốc  gốc, tiêu chuẩn rõ ràng được nêu trong bảng 1.  trong  đó  dược  chất  khơng  phóng  thích  ào  ạt  Bảng 1. Ngun liệu và tá dược sử dụng  cùng một lúc mà tốc độ phóng thích được tính  tốn  sao  cho  có  thể  nhanh  chóng  đạt  được  nồng  độ  có  hiệu  lực  (Minimum  Effective  Concentration  ‐  MEC)  và  duy  trì  đuợc  trong  khoảng  thời  gian  đuợc  định  trước  dài  hơn  nhiều  so  với  dạng  thơng  thuờng.  Vì  vậy  tạo  được tác dụng trị liệu và duy trì đuợc hiệu lực  Tên ngun liệu Cefaclor Tiêu chuẩn Nguồn gốc BP Cefaclor chuẩn Chất chuẩn HPMC E15 USP 25 INDIA Họat chất Viện KN TPHCM Chất chuẩn Mỹ Eudragit L100 Dược dụng Ứng dụng Đức Tạo khung matrix Tạo khung matrix điều trị trong khoảng thời gian dài hơn so với  Mannitol BP 98 FRANCE Tá dược độn dạng  thông  thường  dẫn  đến  nhiều  ưu  điểm  PVP K30 USP BASF- Đức Tá dược dính trong trị liệu như: giảm số lần dùng thuốc, duy  Magnesi stearate Dược dụng Malaysia Aerosil DĐVN Malaysia trì nồng độ  thuốc trong máu hằng định từ đó  nâng  cao  được  hiệu  quả  điều  trị,  giảm  hiệu  ứng phụ, độc tính và nâng cao được sinh khả  Tá dược trơn bóng Tá dược trơn bóng Máy móc, thiết bị sử dụng  dụng  của  dược  chất,  góp  phần  mang  lại  hiệu  Máy xát hạt ướt và sửa hạt ERWEKA, Máy  quả  kinh  tế  trong  điều  trị.  Với  thời  gian  bán  trộn  siêu  tốc  KBC‐ST‐20,  Tủ  sấy  JERMARKS,  hủy  của  họat  chất  kháng  sinh  cefaclor  trong  Cân  phân  tích  AND‐HK200,  Máy  trộn  khô  huyết  thanh  là  0,6‐0,9  giờ,  liều  trung  bình  EWEKA  TYPE  KB  20S,  Máy  trộn  ướt  EWEKA  250mg  x  3  lần/ngày  (uống  nhiều  lần)  nên  TYPE  LK5,  Máy  dập  viên  xoay  tròn  CJB‐3B‐27,  khơng  thuận  tiện  cho  điều  trị  những  bệnh  Máy  đo  thời  gian  và  tốc  độ  chảy  hạt  EWEKA  nhiễm  trùng  kéo  dài  như  viêm  xoang  mãn  TYPE GT‐L.  Máy đo thể tích cốm EWEKA SVM  tính, viêm tai giữa…, các chế phẩm chứa hoạt  102,  Cân  chính  xác  độ  ẩm  bằng  hồng  ngoại  chất  cefaclor  có  tác  dụng  kéo  dài  đã  dần  thay  SHIMADZULIBROREB‐340,  Máy  đo  độ  cứng  thế  dạng  thông  thường  nhưng  hầu  hết  là  sản  EWEKA TBA 30, Máy đo độ mài mòn EWEKA  phẩm ngoại nhập giá thành cao, ít phù hợp với  TYPE TAP,   Máy  điều  kiện  kinh  tế  của  đa  số  người  dân  trong  PTWSIII/SI2/D6‐PTS3C,  Máy  quang  phổ  UV‐ nước(1,8,11).  Sau  khi  khảo  sát  bước  đầu  cơng  1601‐SHIMADZU,  Máy  HPLC  WATER  2695,  thức bào chế, chúng tơi đã hòan thiện qui trình  Máy  đo  pH  MELTROHM‐IT440010,  Máy  sấy  công nghệ sản xuất, tiêu chuẩn  cơ  sở  và  khảo  tầng sơi KBC‐02.C.01.  sát  khả  năng  phóng  thích  họat  chất  (PTHC)  Khảo  sát  khả  năng  phóng  thích  họat  chất  theo thời gian so sánh với viên đối chiếu  theo  thời  gian  của  viên  nén  phóng  thích  họat  chất  kéo  dài  (PTKD)  sản  xuất  trong  nước  với  họat chất cefaclor 375mg, so sánh với viên đối  chiếu Ceclor® SR, Lilly Suzhou Pharmaceutical  Co., Ltd.  128 thử  độ  hòa  tan  Trong  nghiên  cứu  trước  đó  của  chúng  tôi,  tám công thức thử nghiệm được tiến hành với tỷ  lệ  thay  đổi  chủ  yếu  là  HPMC  (hoặc  HPMC  độ  nhớt  cao)  hoặc  Eudragit(5,6,7,9,12).  Ngoài  ra  trong  nghiên cứu trước, phương pháp quang phổ UV‐ Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Cấp Cứu Trưng Vương 2013   Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013  vis đã được khảo sát đảm bảo độ tuyến tính, giới  hạn  phát  hiện  cefaclor  nên  được  sử  dụng  để  định  lượng  họat  chất  trong  khảo  sát  khả  năng  phóng thích họat chất các cơng thức nghiên cứu.  Sau đó, các sản phẩm của cơng thức thử nghiệm  được  so  sánh  khả  năng  phóng  thích  họat  chất  theo  thời  gian  sau  30,  60,  120,  180  và  240  phút  bằng  phương  pháp  quang  phổ  UV‐vis  so  sánh  với  viên  đối  chiếu  Ceclor®  SR,  Lilly  Suzhou  Pharmaceutical Co., Ltd(10).  Nghiên cứu Y học KẾT QUẢ ‐ BÀN LUẬN  Khảo  sát  khả  năng  phóng  thích  họat  chất  theo thời gian so sánh với viên đối chiếu  Khả  năng  phóng  thích  họat  chất  theo  thời  gian của viên đối chiếu  Viên  Ceclor®  SR  số  lơ  070141,  hạn  dùng  28/01/2009,  hãng  sản  xuất  Lilly  Suzhou  Phanmaceutical  Co.Ltd  được  dùng  làm  viên  đối chiếu.  Bảng 2. Thử nghiệm khả năng phóng thích hoạt chất của viên đối chiếu  Thời điểm (phút) 30 60 120 180 240 Viên 16,39 33,70 62,69 88,01 92,45 Tỷ lệ phóng thích (%) Viên Viên Viên Viên 16,76 16,55 16,40 16,30 32,11 34,57 32,34 32,62 63,02 64,29 64,60 65,45 89,03 87,69 89,99 90,89 92,74 93,77 93,87 93,05 Viên 16,86 32,77 62,27 89,07 91,89 Trung bình (%) USP 29 (%) 16,54 33,87 63,72 89,11 92,96 5-30 20-50 ≥80 Qua thử nghiệm khả năng phóng thích hoạt  đó  cho  thấy  sự  phóng  thích  hoạt  chất  của  viên  chất của viên đối chiếu Ceclor® SR rút ra những  đối  chiếu  Ceclor®  SR  được  tính  tốn  và  kiểm  nhận xét sau: Hoạt chất phóng thích được kiểm  sốt rất tốt. Khả năng phóng thích hoạt chất của  sốt nhờ cơ chế khuếch tán qua khung (matrix)  các viên ở những thời điểm quy định tương đối  được  tạo  thành  bởi  sự  kết  hợp  của  polyme  tạo  đồng  đều  (RSD‐Ratio  of  the  Standard  gel và polyme tạo khung xốp trơ nhưng khơng  Deviation= 5,01 %, 2,43%, 1,79%).  bền vững. Khung sẽ rã theo thời gian do polyme  thân nước hòa tan chậm. Lớp bao phim hòa tan  Khả  năng  phóng  thích  họat  chất  theo  thời  gian của cơng thức thử nghiệm  nhanh  và  khơng  hoặc  ít  có  vai  trò  trong  kiểm  Tám  cơng  thức  thử  nghiệm  trong  nghiên  sốt sự phóng thích(4). Trong 3 giờ đầu viên cho  cứu trước được khảo sát khả năng phóng thích  đường cong phóng thích gần như đường thẳng  họat chất theo thời gian, kết quả thu thập được  có  độ  dốc  lớn,  tốc  độ  phóng  thích  nhanh.  Điều  trình bày trong các bảng sau:  Bảng 3. Thử nghiệm khả năng phóng thích hoạt chất mẫu CT.01  Thời gian (phút) 30 60 120 180 240 Phần trăm cefaclor phóng thích (%) Viên Viên Viên 29,80 29,80 29,00 48,00 53,40 46,60 69,50 70,70 70,40 95,80 96,20 94,10 98,10 97,40 96,10 Trung bình (%) Qui định USP 29 (%) 29,50 49,00 70,20 95,50 97,20 5-30 20-50 ≥80 Trong CT.01, viên nén chứa 21,3% HPMC,  rã nhanh trong mơi trường thử. Để khắc phục,  1,04%  Eudragit  phóng  thích  hoạt  chất  vượt  tăng thêm hàm lượng HPMC hoặc Eudragit để  qúa  hạn  quy  định  ở  hai  thời  điểm  30  phút  và  tạo khung vững chắc hơn.  60  phút.  Khung  polyme  không  bền  vững,  tan  Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Cấp Cứu Trưng Vương 2013  129 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013 Nghiên cứu Y học  Bảng 4. Thử nghiệm khả năng phóng thích hoạt chất mẫu CT.02  Thời gian (phút) 30 60 120 180 240 Viên 29,80 48,00 66,50 81,60 96,10 Phần trăm cefaclor phóng thích (%) Viên Viên 29,80 29,00 53,40 46,60 65,40 66,10 82,30 80,00 95,40 94,10 Viên  nén  CT.02  chỉ  thêm  lên  22,6%  HPMC  (tỷ  lệ  phần  trăm  tăng  thêm  1,3%  so  với  CT.01).  Phần  trăm  Eudragit  khơng  đổi  1,04%.  Phóng  thích hoạt chất đạt giới hạn quy định, nhưng ở  hai  thời  điểm  30  phút  và  60  phút,  phần  trăm  HCPT rất gần với giới hạn. Tương tự như CT.01,  để  khắc  phục,  tăng  thêm  hàm  lượng  HPMC  hoặc Eudragit để tạo khung vững chắc hơn. Mặt  khác,  CT.01  và  CT.02  có  hiện  tượng  dính  chày  khi dập viên, viên bị khuyết nhẹ. Để khắc phục,  tăng thêm một lượng tá dược trơn bóng.  Bảng 5. Thử nghiệm khả năng phóng thích hoạt chất  mẫu CT.03  Thời gian (phút) 30 60 120 180 240 Phần trăm cefaclor Trung Qui định phóng thích (%) bình (%) USP 29 (%) Viên Viên Viên 14,80 14,90 14,97 14,89 5-30 27,90 27,90 28,30 28,03 20-50 44,30 44,70 44,50 44,50 61,30 60,90 61,40 61,20 72,90 79,00 72,70 75,00 ≥80 Viên  nén  CT.03  thêm  lên  25%  HPMC  (tỷ  lệ  phần  trăm  tăng  thêm  2,4%  so  với  CT.02).  Phần  trăm  Eudragit  cũng  tăng  lên  2%.  Phóng  thích  hoạt chất đạt giới hạn quy định ở hai thời điểm  30 phút và 60 phút, thời điểm cuối thấp hơn giới  hạn  cho  phép.  Để  khắc  phục  và  thăm  dò  sự  chuyển biến của hai thành phần tạo khung, cơng  thức tiếp theo tăng  thêm hàm lượng HPMC  và  giảm  hàm  lượng  Eudragit.  Mặt  khác,  CT.03  không  còn  hiện  tượng  dính  chày  và  bị  khuyết  khi dập viên. Vậy lượng tá dược trơn bóng thêm  vào đạt u cầu tỷ lệ.  130 Trung bình (%) Qui định USP 29 (%) 29,50 49,00 66,50 81,30 95,20 5-30 20-50 ≥80 Bảng 6. Thử nghiệm khả năng phóng thích hoạt chất  mẫu CT.04  Thời gian (phút) 30 60 120 180 240 Phần trăm cefaclor phóng Qui định Trung thích (%) USP 29 bình (%) (%) Viên Viên Viên 16,00 16,50 15,50 16,00 5-30 24,60 26,60 26,80 26,00 20-50 37,10 37,20 37,30 37,20 51,30 51,60 51,30 51,30 64,40 70,20 66,40 67,00 ≥80 Viên nén CT.04 thêm lên 27,5% HPMC (tỷ lệ  phần  trăm  tăng  thêm  2,5%  so  với  CT.03).  Phần  trăm  Eudragit  giảm  xuống  0,7%.  Phóng  thích  hoạt chất đạt giới hạn quy định ở hai thời điểm  30 phút và 60 phút, thời điểm cuối thấp hơn giới  hạn cho phép.   Bảng 7. Thử nghiệm khả năng phóng thích hoạt chất  mẫu CT.05  Thời gian (phút) 30 60 120 180 240 Phần trăm cefaclor phóng thích (%) Viên Viên Viên 16,21 16,96 14,81 24,60 23,40 24,10 34,40 34,10 34,60 44,50 44,60 44,40 53,20 55,15 54,92 Trung Qui định bình USP 29 (%) (%) 16,00 24,10 34,10 44,50 54,42 5-30 20-50 ≥80 Viên nén CT.05 thêm lên 23,8% HPMC. Phần  trăm Eudragit khơng đổi. Phóng thích hoạt chất  đạt  giới  hạn  quy  định  tương  đối  an  tòan  ở  hai  thời  điểm  30  phút  và  60  phút,  thời  điểm  cuối  thấp hơn giới hạn cho phép.   Qua  kết  quả  từ  CT.01  đến  CT.05,  rút  ra  được tỷ lệ cố định cho các cơng thức thăm dò  kế  tiếp  như  sau:  tỷ  lệ  magnesi  stearat  (2%),  aerosil (1%) là hai tá dược tạo sự trơn bóng cho  viên  và  độ  chảy  của  cốm  tốt,  dập  viên  khơng  dính  chày‐cối  và  viên  khơng  bị  khuyết.  Tỷ  lệ  PVP K30 (2,365%) là tá dược dính. Hàm lượng  tá dược độn mannitol thay đổi từ  4,0% ‐ 6,3%  Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Cấp Cứu Trưng Vương 2013   Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013  Nghiên cứu Y học nên khơng ảnh hưởng nhiều đến sự PTHC; vì  sự  thay  đổi  này  do  sự  thay  đổi  trọng  viên.  Hàm lượng hoạt chất cefaclor ln khơng đổi,  tỷ lệ % thay đổi cùng với tá dược độn là do sự  thay đổi trọng lượng viên.  trong mơi trường thử. Để khắc phục, tăng thêm  hàm lượng HPMC để tạo khung vững chắc hơn,  hoặc có thể thay đổi độ nhớt của HPMC.  Chọn  HPMC  làm  khung  Matrix  chính  cho  viên  PTKD.  Eudragit  được  sử  dụng  với  hàm  lượng nhỏ từ 0,7%‐2% từ ban đầu với mục đích  kết hợp tạo khung Matrix và có thể dùng làm tá  dược  dính  khi  tăng  khối  lượng  viên  mà  hàm  lượng  PVP  (cố  định  2,365%)  khơng  đủ  tạo  độ  dính cho cốm.  Thời Phần trăm cefaclor phóng Trung Qui định thích (%) gian bình (%) USP 29 (%) (phút) Viên Viên Viên Với các tỷ lệ cố định trên, tiến hành thăm dò  một số cơng thức chỉ thay đổi hàm lượng HPMC  và rút ra kết quả:  Trong  CT.07,  viên  nén  chứa  24%  HPMC  có  độ nhớt cao, khơng có Eudragit, % phóng thích  hoạt chất rất thấp không đạt giới hạn quy định ở  hai  thời  điểm  60  phút  và  240  phút.  Khung  polyme rất bền vững, chưa tan rã trong suốt mơi  trường  thử.  Vì  vậy,  HPMC  có  độ  nhớt  cao  khơng thích hợp áp dụng trong cho viên PTKD  chứa cefaclor.  Từ  CT.03,  CT.04  và  CT.05  ta  nhận  thấy:  Hàm  lượng  23,8%