Mục tiêu nghiên cứu có nội dung: Viên nén phóng thích kéo dài hoạt chất cefaclor 375 mg đã được xây dựng công thức bào chế, bước tiếp theo cần đánh giá khả năng phóng thích hoạt chất so sánh với viên đối chiếu.
Trang 1VÀ TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VIÊN NÉN PHÓNG THÍCH
KÉO DÀI HỌAT CHẤT CEFACLOR 375MG
Bùi Tùng Hiệp*, Trần Xuân Trí**
TÓM TẮT
Mục tiêu: Viên nén phóng thích kéo dài hoạt chất cefaclor 375 mg đã được xây dựng công thức bào chế,
bước tiếp theo cần đánh giá khả năng phóng thích họat chất so sánh với viên đối chiếu.
Phương pháp: các sản phẩm của công thức thử nghiệm được so sánh khả năng phóng thích họat chất theo
thời gian sau 30, 60, 120, 180 và 240 phút bằng phương pháp quang phổ UV‐vis so sánh với viên đối chiếu Ceclor® SR, Lilly Suzhou Pharmaceutical Co., Ltd (10)
Kết quả: Tám công thức nghiên cứu đã được so sánh khả năng phóng thích họat chất với viên đối chiếu
Ceclor® SR, Lilly Suzhou Pharmaceutical Co., Ltd. Công thức CT.08 cho thấy phần trăm khả năng phóng thích họat chất tương đương viên đối chiếu (18,70; 36,40; 96,20 sau 30, 60, 240 phút thử nghiệm so với 16,54; 33,87; 92,96) và đạt tiêu chuẩn USP 29. Tiêu chuẩn cơ sở của viên nén này cũng đã được xây dựng.
Kết luận: Trong CT.08, viên nén chứa 27% HPMC, không có Eudragit, % phóng thích hoạt chất đạt tất cả
giới hạn qui định theo USP29, tỷ lệ % PTHC có gía trị khá an tòan. Đồ thị biểu diễn tốc độ phóng thích hoạt chất
so với viên Ceclor® SR chuẩn giống nhau.
Từ khóa: Viên nén phóng thích kéo dài, cefaclor
ABSTRACT
SCALLING‐UP THE MANUFACTURING AND BASED STANDARDS OF SUSTAINED
RELEASE 375 MG CEFACLOR TABLET
Bui Tung Hiep, Tran Xuan Tri
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 4 ‐ 2013: 127 ‐ 132
Objectives: Formulation development of sustained release 375 mg cefaclor have been prepared, the step
forward must assess the evaluation of its drug release in comparison with the reference drug.
Marterial and method: products are tested formula comparing the ability to release the active ingredient
over time after 30, 60, 120, 180 and 240 minutes by means of UV‐vis spectra compared with Ceclor® SR, Lilly Suzhou Pharmaceutical Co., Ltd (10)
Results: Eight formulations were compared the drug release with the reference Ceclor® SR tablet of Lilly
Suzhou Pharmaceutical Co., Ltd. Formulation 8 showed the equivalence of drug release percentages with the reference tablet (18,70; 36,40; 96,20 after 30, 60, 240 minutes versus 16,54; 33,87; 92,96; respectively) and fitted
to the specification of USP 29. The based standards of this preparation were also constructed
Conclusion: In CT.08, tablets containing 27% HPMC, non Eudragit, release the active ingredient percent
met all specified limits according to USP29, PTHC percentage is fairly safe value. This chart shows the rate of release of active ingredients similar to standard Ceclor ® SR.
Key words: Extended release tablets, cefaclor
* Bệnh viện Cấp cứu Trưng Vương ** Đại học Y Dược Tp.HCM
Tác giả liên lạc: PGS.TS. Bùi Tùng Hiệp ĐT: 0914187054 Email: buitunghiep@yahoo.com
Trang 2Dạng thuốc có tác dụng kéo dài hay hệ
thống có tác dụng kéo dài là các dạng thuốc
trong đó dược chất không phóng thích ào ạt
cùng một lúc mà tốc độ phóng thích được tính
toán sao cho có thể nhanh chóng đạt được
nồng độ có hiệu lực (Minimum Effective
Concentration ‐ MEC) và duy trì đuợc trong
khoảng thời gian đuợc định trước dài hơn
nhiều so với dạng thông thuờng. Vì vậy tạo
được tác dụng trị liệu và duy trì đuợc hiệu lực
điều trị trong khoảng thời gian dài hơn so với
dạng thông thường dẫn đến nhiều ưu điểm
trong trị liệu như: giảm số lần dùng thuốc, duy
trì nồng độ thuốc trong máu hằng định từ đó
nâng cao được hiệu quả điều trị, giảm hiệu
ứng phụ, độc tính và nâng cao được sinh khả
dụng của dược chất, góp phần mang lại hiệu
quả kinh tế trong điều trị. Với thời gian bán
hủy của họat chất kháng sinh cefaclor trong
huyết thanh là 0,6‐0,9 giờ, liều trung bình
250mg x 3 lần/ngày (uống nhiều lần) nên
không thuận tiện cho điều trị những bệnh
nhiễm trùng kéo dài như viêm xoang mãn
tính, viêm tai giữa…, các chế phẩm chứa hoạt
chất cefaclor có tác dụng kéo dài đã dần thay
thế dạng thông thường nhưng hầu hết là sản
phẩm ngoại nhập giá thành cao, ít phù hợp với
điều kiện kinh tế của đa số người dân trong
thức bào chế, chúng tôi đã hòan thiện qui trình
công nghệ sản xuất, tiêu chuẩn cơ sở và khảo
sát khả năng phóng thích họat chất (PTHC)
theo thời gian của viên nén phóng thích họat
chất kéo dài (PTKD) sản xuất trong nước với
họat chất cefaclor 375mg, so sánh với viên đối
chiếu Ceclor® SR, Lilly Suzhou Pharmaceutical
Co., Ltd.
NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP
Các nguyên liệu, tá dược sử dụng với nguồn gốc, tiêu chuẩn rõ ràng được nêu trong bảng 1.
Bảng 1. Nguyên liệu và tá dược sử dụng
Tên nguyên
Magnesi
Tá dược trơn bóng
Máy móc, thiết bị sử dụng
Máy xát hạt ướt và sửa hạt ERWEKA, Máy trộn siêu tốc KBC‐ST‐20, Tủ sấy JERMARKS, Cân phân tích AND‐HK200, Máy trộn khô EWEKA TYPE KB 20S, Máy trộn ướt EWEKA TYPE LK5, Máy dập viên xoay tròn CJB‐3B‐27, Máy đo thời gian và tốc độ chảy hạt EWEKA TYPE GT‐L. Máy đo thể tích cốm EWEKA SVM
102, Cân chính xác độ ẩm bằng hồng ngoại SHIMADZULIBROREB‐340, Máy đo độ cứng EWEKA TBA 30, Máy đo độ mài mòn EWEKA TYPE TAP, Máy thử độ hòa tan PTWSIII/SI2/D6‐PTS3C, Máy quang phổ UV‐ 1601‐SHIMADZU, Máy HPLC WATER 2695, Máy đo pH MELTROHM‐IT440010, Máy sấy tầng sôi KBC‐02.C.01.
Khảo sát khả năng phóng thích họat chất theo thời gian so sánh với viên đối chiếu
Trong nghiên cứu trước đó của chúng tôi, tám công thức thử nghiệm được tiến hành với tỷ
lệ thay đổi chủ yếu là HPMC (hoặc HPMC độ nhớt cao) hoặc Eudragit(5,6,7,9,12). Ngoài ra trong nghiên cứu trước, phương pháp quang phổ UV‐
Trang 3hạn phát hiện cefaclor nên được sử dụng để
định lượng họat chất trong khảo sát khả năng
phóng thích họat chất các công thức nghiên cứu.
Sau đó, các sản phẩm của công thức thử nghiệm
được so sánh khả năng phóng thích họat chất
theo thời gian sau 30, 60, 120, 180 và 240 phút
bằng phương pháp quang phổ UV‐vis so sánh
với viên đối chiếu Ceclor® SR, Lilly Suzhou
Pharmaceutical Co., Ltd(10).
KẾT QUẢ ‐ BÀN LUẬN Khảo sát khả năng phóng thích họat chất theo thời gian so sánh với viên đối chiếu
Khả năng phóng thích họat chất theo thời gian của viên đối chiếu
Viên Ceclor® SR số lô 070141, hạn dùng
28/01/2009, hãng sản xuất Lilly Suzhou Phanmaceutical Co.Ltd được dùng làm viên đối chiếu.
Bảng 2. Thử nghiệm khả năng phóng thích hoạt chất của viên đối chiếu
Viên 1 Viên 2 Viên 3 Viên 4 Viên 5 Viên 6
Qua thử nghiệm khả năng phóng thích hoạt
chất của viên đối chiếu Ceclor® SR rút ra những
nhận xét sau: Hoạt chất phóng thích được kiểm
soát nhờ cơ chế khuếch tán qua khung (matrix)
được tạo thành bởi sự kết hợp của polyme tạo
gel và polyme tạo khung xốp trơ nhưng không
bền vững. Khung sẽ rã theo thời gian do polyme
thân nước hòa tan chậm. Lớp bao phim hòa tan
nhanh và không hoặc ít có vai trò trong kiểm
soát sự phóng thích(4). Trong 3 giờ đầu viên cho
đường cong phóng thích gần như đường thẳng
có độ dốc lớn, tốc độ phóng thích nhanh. Điều
đó cho thấy sự phóng thích hoạt chất của viên
đối chiếu Ceclor® SR được tính toán và kiểm
soát rất tốt. Khả năng phóng thích hoạt chất của các viên ở những thời điểm quy định tương đối đồng đều (RSD‐Ratio of the Standard Deviation= 5,01 %, 2,43%, 1,79%).
Khả năng phóng thích họat chất theo thời gian của công thức thử nghiệm
Tám công thức thử nghiệm trong nghiên cứu trước được khảo sát khả năng phóng thích họat chất theo thời gian, kết quả thu thập được trình bày trong các bảng sau:
Bảng 3. Thử nghiệm khả năng phóng thích hoạt chất mẫu CT.01
Trong CT.01, viên nén chứa 21,3% HPMC,
1,04% Eudragit phóng thích hoạt chất vượt
qúa hạn quy định ở hai thời điểm 30 phút và
60 phút. Khung polyme không bền vững, tan
rã nhanh trong môi trường thử. Để khắc phục, tăng thêm hàm lượng HPMC hoặc Eudragit để tạo khung vững chắc hơn.
Trang 4Viên nén CT.02 chỉ thêm lên 22,6% HPMC
(tỷ lệ phần trăm tăng thêm 1,3% so với CT.01).
Phần trăm Eudragit không đổi 1,04%. Phóng
thích hoạt chất đạt giới hạn quy định, nhưng ở
hai thời điểm 30 phút và 60 phút, phần trăm
HCPT rất gần với giới hạn. Tương tự như CT.01,
để khắc phục, tăng thêm hàm lượng HPMC
hoặc Eudragit để tạo khung vững chắc hơn. Mặt
khác, CT.01 và CT.02 có hiện tượng dính chày
khi dập viên, viên bị khuyết nhẹ. Để khắc phục,
tăng thêm một lượng tá dược trơn bóng.
Bảng 5. Thử nghiệm khả năng phóng thích hoạt chất
mẫu CT.03
Thời
gian
(phút)
Phần trăm cefaclor
bình (%)
Qui định USP 29 (%) Viên 1 Viên 2 Viên 3
60 27,90 27,90 28,30 28,03 20-50
120 44,30 44,70 44,50 44,50
180 61,30 60,90 61,40 61,20
Viên nén CT.03 thêm lên 25% HPMC (tỷ lệ
phần trăm tăng thêm 2,4% so với CT.02). Phần
trăm Eudragit cũng tăng lên 2%. Phóng thích
hoạt chất đạt giới hạn quy định ở hai thời điểm
30 phút và 60 phút, thời điểm cuối thấp hơn giới
hạn cho phép. Để khắc phục và thăm dò sự
chuyển biến của hai thành phần tạo khung, công
thức tiếp theo tăng thêm hàm lượng HPMC và
giảm hàm lượng Eudragit. Mặt khác, CT.03
không còn hiện tượng dính chày và bị khuyết
khi dập viên. Vậy lượng tá dược trơn bóng thêm
vào đạt yêu cầu tỷ lệ.
Bảng 6. Thử nghiệm khả năng phóng thích hoạt chất
mẫu CT.04
Thời gian (phút)
Phần trăm cefaclor phóng
bình (%)
Qui định USP 29 (%)
Viên nén CT.04 thêm lên 27,5% HPMC (tỷ lệ phần trăm tăng thêm 2,5% so với CT.03). Phần trăm Eudragit giảm xuống 0,7%. Phóng thích hoạt chất đạt giới hạn quy định ở hai thời điểm
30 phút và 60 phút, thời điểm cuối thấp hơn giới hạn cho phép.
Bảng 7. Thử nghiệm khả năng phóng thích hoạt chất
mẫu CT.05
Thời gian (phút)
Phần trăm cefaclor
(%)
Qui định USP 29 (%) Viên 1 Viên 2 Viên 3
Viên nén CT.05 thêm lên 23,8% HPMC. Phần trăm Eudragit không đổi. Phóng thích hoạt chất đạt giới hạn quy định tương đối an tòan ở hai thời điểm 30 phút và 60 phút, thời điểm cuối thấp hơn giới hạn cho phép.
Qua kết quả từ CT.01 đến CT.05, rút ra được tỷ lệ cố định cho các công thức thăm dò
kế tiếp như sau: tỷ lệ magnesi stearat (2%), aerosil (1%) là hai tá dược tạo sự trơn bóng cho viên và độ chảy của cốm tốt, dập viên không dính chày‐cối và viên không bị khuyết. Tỷ lệ PVP K30 (2,365%) là tá dược dính. Hàm lượng
tá dược độn mannitol thay đổi từ 4,0% ‐ 6,3%
Trang 5sự thay đổi này do sự thay đổi trọng viên.
Hàm lượng hoạt chất cefaclor luôn không đổi,
tỷ lệ % thay đổi cùng với tá dược độn là do sự
thay đổi trọng lượng viên.
Chọn HPMC làm khung Matrix chính cho
viên PTKD. Eudragit được sử dụng với hàm
lượng nhỏ từ 0,7%‐2% từ ban đầu với mục đích
kết hợp tạo khung Matrix và có thể dùng làm tá
dược dính khi tăng khối lượng viên mà hàm
lượng PVP (cố định 2,365%) không đủ tạo độ
dính cho cốm.
Với các tỷ lệ cố định trên, tiến hành thăm dò
một số công thức chỉ thay đổi hàm lượng HPMC
và rút ra kết quả:
Hàm lượng 10% < HPMC < 21,3%: % HCPT
2 giai đọan đầu đều vượt quá mức quy định.
Hàm lượng HPMC > 28%: % HCPT giai
đọan cuối đều thấp hơn mức quy định (80%).
Từ CT.03, CT.04 và CT.05 ta nhận thấy:
Hàm lượng 23,8% < HPMC < 27,5% thì %
HCPT 2 giai đọan đầu đều đạt gía trị an toàn
nhưng % HCPT giai đọan cuối đều thấp hơn
mức quy định (80%).
Mặt khác, trong quá trình thử độ hòa tan,
nhận thấy khung Matrix chưa rã hoàn toàn như
viên đối chiếu.
Tỷ lệ % PVP như trên đã đủ cho qúa trình
tạo cốm, nên không sử dụng Eudragit cho các
CT thăm dò sau.
Bảng 8. Thử nghiệm khả năng phóng thích hoạt chất
mẫu CT.06
Thời gian
(phút)
Phần trăm cefaclor phóng
bình (%)
Qui định USP 29 (%) Viên 1 Viên 2 Viên 3
120 65,90 65,80 65,70 65,80
180 83,10 83,30 83,20 83,20
240 99,60 99,30 99,60 99,50 ≥80
Trong CT.06, viên nén chứa 25% HPMC,
không có Eudragit, % phóng thích hoạt chất
vượt qúa hạn quy định ở thời điểm 60 phút.
Khung polyme không bền vững, tan rã nhanh
trong môi trường thử. Để khắc phục, tăng thêm hàm lượng HPMC để tạo khung vững chắc hơn, hoặc có thể thay đổi độ nhớt của HPMC.
Bảng 9. Thử nghiệm khả năng phóng thích hoạt chất
mẫu CT.07
Thời gian (phút)
Phần trăm cefaclor phóng
bình (%)
Qui định USP 29 (%) Viên 1 Viên 2 Viên 3
60 15,23 15,69 16,38 15,76 20-50
120 21,30 21,40 21,20 21,30
180 26,50 26,40 26,60 26,50
Trong CT.07, viên nén chứa 24% HPMC có
độ nhớt cao, không có Eudragit, % phóng thích hoạt chất rất thấp không đạt giới hạn quy định ở hai thời điểm 60 phút và 240 phút. Khung polyme rất bền vững, chưa tan rã trong suốt môi trường thử. Vì vậy, HPMC có độ nhớt cao không thích hợp áp dụng trong cho viên PTKD chứa cefaclor.
Bảng 10. Thử nghiệm khả năng phóng thích hoạt
chất mẫu CT.08
Thời gian (phút)
Phần trăm cefaclor
bình (%)
Qui định USP 29 (%) Viên 1 Viên 2 Viên 3
120 56,42 54,25 57,86 56,18
180 77,01 76,89 75,56 76,49
Trong CT.08, viên nén chứa 27% HPMC, không có Eudragit, % phóng thích hoạt chất đạt tất cả giới hạn qui định theo USP29, tỷ lệ % PTHC có gía trị khá an toàn.
0 20 40 60 80 100
30 60 90 120 150 180 210 240
Thời gian (phút)
Ceclor
® SR CT.01 CT.02 CT.03 CT.04 CT.05
Biểu đồ 1. Đồ thị biểu diễn tốc độ phóng thích hoạt
chất trung bình của các công thức thử nghiệm và viên đối chiếu.
Trang 6Đồ thị biểu diễn tốc độ phóng thích hoạt
chất so với viên Ceclor® SR chuẩn gần giống
nhau. Chúng tôi chọn CT8 làm công thức phù
hợp nhất và tiến hành sản xuất 2 lô 2,000 viên để
kiểm sóat qui trình.
Xây dựng qui trình công nghệ sản xuất
viên Cefaclor
Sau những kết qủa nghiên cứu thực nghiệm
xác định được công thức phù hợp (CT.08) và các
thông số kỹ thuật cơ bản, chúng tôi đề ra qui
trình công nghệ như sau:
Công thức: (lô 2,000 viên)
Bảng 11. Công thức pha chế cho 1 viên và cho 1 lô
2.000 viên
Thành phần
công thức
Hàm Lượng
1 viên (mg)
Khối lượng lý thuyết
1 lô 2.000 viên(g)
Tỷ lệ (%)
Magnesi
Tiêu chuẩn cơ sở thành phẩm được xây
dựng như sau:
Tiêu chuẩn thành phẩm
Dạng sản phẩm: Viên nén phóng thích kéo
dài; Mô tả: Viên nén hình bầu dục, màu vàng
nhạt, hai mặt có rãnh; Thành phần dược chất
trong 1 viên: cefaclor 375mg; Định tính: Dương
tính; Độ cứng 80‐100N; Độ mài mòn ≤1%; Độ
đồng đều khối lượng: Khối lượng trung bình ±
5%; Thử độ hòa tan (độ PTHC): Theo USP 29
(không được ít hơn 5% và không được quá 30%
sau 30 phút, không được ít hơn 20% và không
được quá 50% sau 60 phút, không được ít hơn
80% sau 240 phút); Định lượng: Hàm lượng
cefaclor (C15H14ClN3O4S.H2O) trong mỗi viên
phải đạt từ: 90,0% ‐ 110,0%, so với hàm lượng
ghi trên nhãn, tính theo khối lượng trung bình
viên; Bảo quản: trong bao bì kín, để nơi khô mát
tránh ánh sáng(2,3,10).
Tiêu chuẩn nguyên liệu
Cefaclor: đạt tiêu chuẩn BP 98; Mannitol: đạt tiêu chuẩn BP 98; HPMC: đạt tiêu chuẩn USP 25; PVP: đạt tiêu chuẩn USP 25; Magnesi stearate: đạt tiêu chuẩn DĐVN II tập 3; Aeresil: đạt tiêu chuẩn USP 24.
KẾT LUẬN
Chúng tôi chọn CT8 làm công thức phù hợp nhất và tiến hành sản xuất 2 lô 2.000 viên để kiểm soát qui trình.
Trong CT.08, viên nén chứa 27% HPMC, không có Eudragit, % phóng thích hoạt chất đạt tất cả giới hạn qui định theo USP29, tỷ lệ % PTHC có gía trị khá an toàn. Đồ thị biểu diễn tốc
độ phóng thích hoạt chất so với viên Ceclor® SR
chuẩn giống nhau.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Bhamare, et al (2006), “Extended release formulation of beta‐ lactam antibiotics”. US. Pat. 0233878.
2 British Pharmacopoeia (2005), Ceclor SR, pp.369‐370.
3 Dược điển Việt Nam 3 (2002), NXB Y Học, PL‐8.3.
4 Handbook of Pharmaceutical excipients (1994)– Second edition, pp. 362‐366.
5 Hoàng Minh Châu, Trương Văn Tuấn (2000). Dạng thuốc có tác dụng kéo dài và dạng phóng thích có kiểm soát, tài liệu giảng dạy sau đại học Đại học Y Dược TP. HCM, tr 1‐22.
6 Jain kumar et al (2006), “Extended release matrix tablet”. US. Pat. 0159752.
7 Lê Quan Nghiệm (2006‐2007). Các hệ thống trị liệu thay đổi
sự phóng thích, tài liệu giảng Đại học Y Dược TP. HCM, tr. 1‐
33.
8 Remington the science and Practice of Pharmacy (2000), 9 th edition 2000, pp.1660‐1675.
9 Trương Văn Tuấn (2001), Hệ phân phối thuốc tại đích, tài liệu giảng dạy sau đại học Đại học Y Dược TP. HCM, tr. 1‐5.
10 United States Pharmacopoeia 29 (2006), Ceclor SR, pp. 402‐
403.
11 Vidal Việt Nam (2000), Ceclor SR, tr.138.
12 Võ Xuân Minh (1996). Thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường uống, Đại học Dược Hà Nội, tr.7.
Ngày nhận bài 20/08/2013. Ngày phản biện nhận xét bài báo 29/08/2013. Ngày bài báo được đăng: 10/10/2013