Nghiên cứu được tiến hành với mục tiêu nhằm đánh giá hiệu lực thuốc phối hợp dihydroartemisinin‐piperaquine (DHA‐PPQ) trong điều trị sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng. Mời các bạn cùng tham khảo bài viết để nắm rõ nội dung chi tiết của đề tài nghiên cứu này.
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 6 * 2014 Nghiên cứu Y học HIỆN TƯỢNG KHÁNG CĨ LIÊN QUAN ĐẾN TIẾN TRÌNH CHẬM LÀM SẠCH KÝ SINH TRÙNG PLASMODIUM FALCIPARUM SAU ĐIỀU TRỊ THUỐC DIHYDROARTEMISININ‐PIPERAQUINE TẠI MỘT VÙNG SỐT RÉT LƯU HÀNH CĨ GIAO LƯU BIÊN GIỚI CAMPUCHIA, 2013 Huỳnh Hồng Quang*, Nguyễn Văn Chương* TĨM TẮT Đặt vấn đề: Sốt rét (SR) hiện vẫn là vấn đề y tế cơng cộng tại các vùng nhiệt đới và cận nhiệt đới, kể cả Việt Nam. Sự xuất hiện kháng thuốc artemisinins do Plasmodium falciparumtại Campuchia, Thái Lan, Việt Nam và Mianma gần đây có thể đe dọa chiến lược loại trừ và các thành quả vốn đạt được trong phòng chống sốt rét. Mục tiêu: Nghiên cứu tiến hành nhằm đánh giá hiệu lực thuốc phối hợp dihydroartemisinin‐piperaquine (DHA‐PPQ) trong điều trị sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng. Phương pháp: Thiết kế thử nghiệm lâm sàng khơng ngẫu nhiên, tự chứng đánh giá hiệu lực theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới: Đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ (ACPR), thất bại điều trị sớm (ETF), thất bại lâm sàng muộn (LCF), thất bại ký sinh trùng muộn (LPF) và tỷ lệ ký sinh trùng dương tính ngày D3 như một chỉ điểm kháng thuốc. Kết quả: Tồn bộ dữ liệu cho thấy tỷ lệ chữa khỏi của DHA‐PPQ là 100%, khơng có ca thất bại điều trị sớm (ETF), thất bại lâm sàng muộn (LCF) và thất bại ký sinh trùng muộn (LPF). Đặc biệt, tỷ lệ tồn tại ký sinh trùng ngày D3 là 26,1% như một chỉ điểm nguy cơ kháng thuốc cao (thơng qua đường cong làm sạch ký sinh trùng). Kết luận: Hiệu lực thuốc DHA‐PPQ rất cao, lý tưởng cho điều trị sốt rét do P. falciparum, nhưng sự làm sạch ký sinh trùng chậm đáng kể sau điều trị DHA‐PPQ, cho thấy hoặc là đã xuất hiện kháng thuốc DHA‐PPQ tại điểm Đăk Nơng, hoặc lan rộng kháng thuốc đến điểm này từ nguồn biên giới Campuchia. Phác đồ thuốc này cần phải giám sát hiệu lực để có thay đổi chính sách thuốc tốt hơn. Điều này cho thấy cần có những nỗ lực ngăn chặn kháng theo Hướng dẫn của Mạng lưới kháng thuốc sốt rét tồn cầu. Từ khóa: Plasmodium falciparum, kháng thuốc, hiệu lực. ABSTRACT DRUG RESISTANCE ASSOCIATED WITH DELAYED CLEARANCE OF PLASMODIUM FALCIPARUM FOLLOWING DIHYDROARTEMISININ‐PIPERAQUINE TREATMENT IN MALARIAL ENDEMIC ZONE IN THE VIETNAM‐CAMBODIA BORDER, 2013 Huynh Hong Quang, Nguyen Van Chuong * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 ‐ Supplement of No 6‐ 2014: 247 ‐ 252 Background: Malaria in the tropics and subtropics regions, including Vietnam, remains a public health problem. The recent emergence of artemisinin resistant Plasmodium falciparum malaria in Cambodia, Thailand, Vietnam, and Myanmar (WHO, 2013) could threaten the prospects of malaria elimination and the achievements in malaria control program. Objectives: The study aims to determine whether the efficacy of dihydroartemisinin‐piperaquine (DHA‐ * Viện Sốt rét KST‐CT Quy Nhơn Tác giả liên lạc: Ts. Huỳnh Hồng Quang Chuyên Đề Y Tế Công Cộng ĐT: 0905103496 Email: huynhquangimpe@yahoo.com 247 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 6 * 2014 PPQ) for the treatment of patients with uncomplicated P. falciparum malaria in an endemic zone on the Vietnam‐ Cambodia border. Methods: A non‐randomized controlled clinical trial of in vivo was applied. Outcome of treatment was defined according to WHO classification, including primary outcome of ACPR (Adequate clinical and parasitological response), ETF (Early treatment failure), LTF (Late treatment failure, including LPF_Late parasitological failure and LCF_Late clinical treatment) and secondary outcome of proportion of positive asexual parasite on day 3 as an indirect clinical resistant marker. Results: The overall data showed that the cure rate of DHA‐PPQ was 100% in Daknong sentinel, without case in ETF, LCF, and LPF. Particularly, with 26.1% positive parasite on or after D3 after commencement of ACTs treatment as indirect clinical marker for resistance high risk (by parasite clearance slope). Conclusion: DHA‐PPQ was efficacious and it seemed as a potential candidate for first‐line treatment of uncomplicated P. falciparum malaria. Delayed Plasmodium falciparum clearance following DHA‐PPQ treatment suggested the emergence of DHA‐PPQ resistance in Daknong, Vietnam or the spread of it from Cambodia to this location. Therefore, the efforts to prevent resistance according to the Worldwide Antimalarial Resistance Network guidelines are needed. Key words: Plasmodium falciparum, drug resistance, efficacy ĐẶT VẤN ĐỀ Sốt rét ‐ bệnh truyền nhiễm tiếp tục đe dọa đến nhân loại với gánh nặng bệnh tật và tử vong cao hàng năm. Thành cơng của phòng chống sốt rét khơng thể khơng kể đến sự đóng góp quan trọng của thuốc có hiệu lực cao(7). Thuốc phối hợp có gốc artemisinin (ACTs_artemisinin combination therapies) là lựa chọn đầu tay trong điều trị SR do Plasmodium falciparum đa kháng thuốc, góp phần giảm đi con số tử vong và tỷ lệ chuyển sang sốt rét ác tính đáng kể do đặc tính thuốc tác động nhanh trên thể vơ tính và phân liệt. Song, gần đây xuất hiện chủng P. falciparum kháng thuốc artemisinine tại các vùng biên giới Việt Nam ‐ Campuchia ‐ Thái Lan ‐ Mianma như một mối đe dọa quan trọng(7), có thể làm thất bại nhiều thành quả đạt được trước đây và sẽ là thách thức lớn trong quản lý ca bệnh do thuốc mới và vắc‐xin vẫn còn đang trong giai đoạn nghiên cứu. Nhiều kinh nghiệm cho thấy kháng thuốc sẽ dẫn đến rút ngắn tuổi thọ thuốc, nếu không áp dụng các biện pháp ngăn chặn thì việc đầu tư phát triển thuốc mới là vơ nghĩa. Việt Nam chia sẻ một dải dài biên giới Campuchia – quốc gia tập trung chủng P. falciparum đa kháng, nên sẽ có “cơ hội” chia sẻ và lan rộng động lực kháng 248 thuốc sớm. Do vậy, việc nghiên cứu phát hiện sớm thực trạng nhạy kháng thuốc là cần thiết nhằm thay đổi chính sách thuốc quốc gia(1,2). Đề tài này tiến hành nhằm mục tiêu đánh giá hiệu lực thuốc phối hợp dihydroartemisinin‐ piperaquine trong điều trị sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng. ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Địa điểm và thời gian Địa điểm: xã Đăk Drong và Cư Knia, huyện Cư Jut, tỉnh Đăk Nông; Thời gian: từ tháng 3/2013 ‐ 12/2013. Thiết kế nghiên cứu Thử nghiệm lâm sàng không ngẫu nhiên, tự chứng theo đề cương Mạng lưới kháng thuốc toàn cầu (WWARN, 2012)(6). Cỡ mẫu Trong nghiên cứu này, tỷ lệ thất bại thuốc phối hợp DHA‐PPQ theo một nghiên cứu trước đây là 10%, thì tỷ lệ thất bại lâm sàng quần thể ước tính là p (10%), CI: 95%, độ chính xác (d): 10%. Khi đó cỡ mẫu tối thiểu cần nghiên cứu đánh giá: n 50 bệnh nhân. Chun Đề Y Tế Cơng Cộng Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 6 * 2014 Tiêu chuẩn chọn bệnh và loại trừ(5,6) Tiêu chuẩn chọn Các bệnh nhân tuổi từ 15 trở lên đến dưới 70 tuổi, nhiễm đơn loài P. falciparum, mật độ ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) thể vơ tính P. falciparum trong máu từ 1.000 ‐ 100.000/μl máu, nhiệt độ nách hoặc tai ≥ 37,5°C hoặc nhiệt độ dưới lưỡi/ đại tràng ≥ 38°C, chưa dùng một loại thuốc SR nào (kiểm tra qua thử nước tiểu), bệnh nhân, hoặc người thân, hoặc giám hộ đồng ý hợp tác nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại Phụ nữ đang có thai, hoặc đang cho con bú, người đang có bệnh rối loạn tâm thần kinh, động kinh, nơn mửa, tiêu chảy trầm trọng hoặc Nghiên cứu Y học thể trạng khơng hấp thu được thuốc, sốt rét có biến chứng hoặc mắc các bệnh nhiễm trùng phối hợp. Nhiễm sốt rét phối hợp P. falciparum + P. vivax hoặc lồi khác, bệnh nhân đã dùng TSR hoặc kháng sinh có hoạt tính chống sốt rét trong 48 giờ trước đó. Phân tích và xử lý số liệu Kết quả nghiên cứu thu thập được tổng hợp, phân tích và xử lý theo phần mềm in vivo phiên bản 7.1 Pascal Ringwald, TCYTTG (2009). Thời gian sạch KSTSR (được định nghĩa là khoảng thời gian tính bằng giờ kể từ liều điều trị đầu tiên cho đến khi xét nghiệm có 2 lam máu liên tiếp âm tính với thể vơ tính P. falciparum). Đánh giá về mặt hiệu lực theo Tổ chức Y tế thế giới (2009) Bảng 1: Phân loại kết quả về đánh giá hiệu lực thuốc (TCYTTG, 2009) Phân loại đánh giá hiệu điều trị theo tiêu chuẩn TCYTTG (2009) Thất bại điều trị sớm Xuất dấu chứng sốt rét nguy hiểm nghiêm trọng vào ngày D1, xuất D2 (ETF_Early Treatment Failure) D3, kèm có mặt KSTSR máu KSTSR vào ngày D2 cao D0 thân nhiệt Xuất KSTSR máu vào ngày D3 kèm thân nhiệt ≥ 37,5ºC KSTSR máu vào ngày D3 ≥ 25% so với mật độ KSTSR ngày D0 Thất bại điều trị muộn Xuất dấu chứng sốt rét nặng nguy hiểm vào Thất bại lâm sàng muộn (LTF_Late Treatment Failure), (LCF_Late Clinical Failure) ngày từ D4 đến D42 với có mặt KSTSR máu, khơng có tiêu chuẩn ETF trước Có mặt KSTSR máu thân nhiệt ≥ 37,5ºC có tiền sử sốt vùng sốt rét lan truyền thấp đến trung bình ngày từ D4 đến D42, khơng có dấu hiệu ETF trước Thất bại ký sinh trùng muộn Có mặt KSTSR máu vào ngày từ D7 đến D42 (LPF_Late Parasitological thân nhiệt < 37,5ºC, khơng có tiêu chuẩn ETF LCF trước Failure) Đáp ứng lâm sàng, KST đầy đủ - Khơng có xuất KSTSR máu vào D42, nhiệt độ nách khơng có (ACPR_Adequate Clinical and tiêu chuẩn ETF, LCF LPF trước Parasitological Response) KẾT QUẢ Đặc điểm chung về lâm sàng và cận lâm sàng nhóm bệnh nhân nghiên cứu. Về mặt lâm sàng, phần lớn số ca có sốt hoặc có tiền sử bị sốt trong 48 giờ trước khi vào nghiên cứu, lần lượt 58,7% và 34,8%; thân nhiệt trung bình là 38,20C. Số ngày có sốt trung bình là 2,5 ngày. Số ca có lách lớn chủ yếu là độ I và độ II chiếm 26,1%. Mật độ thể vơ tính trung bình P. Chun Đề Y Tế Cơng Cộng falciparum là 26.274/ L máu, số ca có giao bào là 8,7%. Bảng 2: Đặc điểm lâm sàng và ký sinh trùng trên bệnh nhân nghiên cứu Đặc điểm nhóm bệnh nhân Thân nhiệt (0C) - Số bệnh nhân có sốt 37,50C - Số ca có sốt vòng 48 - Khơng có tiền sử/ sốt - Nhiệt độ trung bình bệnh nhân Thời điểm bắt đầu nghiên cứu n (%) 27 (58,7%) 16 (34,8%) (6,5%) 38,20C 249 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 6 * 2014 Thời điểm bắt đầu nghiên cứu n (%) 2,5 (ngày) - Số ngày có sốt trung bình trước D0 Tình trạng lách - Bệnh nhân có lách lớn 12 (26,1%) - Bệnh nhân khơng có lách lớn 34 (73,9%) - Bệnh nhân cắt lách toàn/bán phần (0%) Mật độ thể vơ tính P falciparum 26.274 - Mật độ KSTSR thể vơ tính/L (TB ± ĐLC) (8,7%) - Số bệnh nhân có giao bào ngày D0 - Mật độ KST thể giao bào 25 (6 - 44) Đặc điểm nhóm bệnh nhân Nhận xét: với 46 ca phân tích hiệu lực làm sạch KSTSR và cải thiện sốt cho thấy thời gian cắt sốt trung bình là 30 giờ; thời gian làm sạch KST trong 36 giờ. Bảng 5: Số ca tồn tại KSTSR P. falciparum sau 3 ngày điều trị Kết phân tích Giá trị thơng số 12 26,1% Vơ tính Số trường hợp tồn KSTSR ngày D3 Số trường hợp tồn KSTSR 2,17% Vơ tính + sau D3 giao bào Nhận xét: Số liệu có 12/46 ca sau điều trị Hiệu lực phác đồ DHA‐PPQ trong điều trị bệnh nhân sốt rét do P. falciparum thuốc DHA‐PPQ liệu trình 3 ngày vẫn còn tồn Hiệu lực phác đồ thuốc Dihydroartemisinine ‐ piperaquine phosphate đến ngày D4 và sang D5 mới sạch hồn tồn. Hiệu lực Bảng 3: Phân loại hiệu lực phác đồ DHA‐PPQ đối với sốt rét P. falciparum Chỉ số đánh giá ETF, LCF, LPF ACPR Tổng số phân tích Rút khỏi nghiên cứu Mất theo dõi (sau D4 - 7) Tổng số nghiên cứu Số lượng 33 33 12 46 Tỷ lệ (%) 100% 26,1% Nhận xét: phân tích 46 trường hợp, có 1 ca rút khỏi nghiên cứu và 12 ca mất theo dõi từ ngày D4 trở đi. Tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ là tuyệt đối 100% trong số 33 ca phân tích đến 42 ngày, chưa phát hiện ca nào thất bại điều trị. Hiệu lực làm sạch ký sinh trùng và cắt sốt của thuốc DHA‐PPQ Bảng 4: Hiệu lực cắt sốt và làm sạch KSTSR P. falciparum của DHA‐PPQ Kết phân tích Tổng số ca phân tích (n = 46) Số ngày sốt TB trước nghiên cứu Mật độ KSTSR trung bình ngày D0 Thời gian KSTSR trung bình (PCT) Nhiệt độ thể TB ngày Do Thời gian cắt sốt trung bình (FCT) 250 Thơng số thời gian(giá trị trung bình) 2,5 ± 1,5 ngày 26.274/L (12.121 49.862) 59,5 (36,2 - 79,6) 38,20C (36,2 - 40,5) 30,7 (29,0-32,4) tại thể vô tính P. falciparum và 1 ca còn tồn tại Bảng 6: Tỷ lệ tồn tại ký sinh trùng thể vơ tính P. falciparum sau điều trị 3 ngày Diễn tiến làm KSTSR P falciparum STT Code Tuổi D0 D1 D2 D3 D4 D5 Phác đồ DHA-PPQ (Arterakine) 01DNAK 52 48.006 57.901 219 16 0 06DNAK 16 38.878 9.856 920 497 26 08DNAK 45 15.450 5.228 459 28 0 10DNAK 21 35.474 4.447 200 20 0 14DNAK 27 1.762 400 48 36 0 26DNAK 18 7.781 3.500 695 60 0 29DNAK 19 10.973 1.360 620 28 0 30DNAK 19 29.580 14.440 891 24 0 33DNAK 25 62.866 26.010 2.860 420 0 10 35DNAK 33 37.913 5.380 560 52 0 11 41DNAK 25 27.314 3.013 600 28 0 12 44DNAK 21 94.045 11.053 1.700 52 0 MĐKSTSRtrung bình 34.170 11.882 814 105 D0/L Mã bệnh nhân Sự tồn tại và giảm dần mật độ KSTSR theo từng ngày qua mỗi 24 giờ đã giảm dần, khơng có phản ứng tăng KSTSR sau điều trị, nhất là ngày D1, song tốc độ giảm chậm. Tính trung bình, mật độ KSTSR thể vơ tính giảm theo từng ngày 34.170 11.882 814 105 2 0/ mm3 máu ngoại vi (từ ngày D0 D1 D2 D3 ngày D4). Chun Đề Y Tế Cơng Cộng Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 6 * 2014 BÀN LUẬN Đặc điểm chung về lâm sàng và ký sinh trùng trên nhóm nghiên cứu Về mặt lâm sàng, nhóm bệnh nhân đưa vào nghiên cứu, phần lớn có biểu hiện sốt hiện tại hoặc/ và có tiền sử bị sốt trong vòng 48 giờ trước khi đưa vào nghiên cứu. Số bệnh nhân có sốt trên 37,50C hiện tại là 27 ca (58,7%), số ca có tiền sử sốt trong vòng 48 giờ qua là 16 (34,8%) và thân nhiệt trung bình của bệnh nhân là 38,20C. Số ngày có sốt trung bình trước khi điều trị là 2,5 ngày, điều này cho thấy sự tiếp cận của bệnh nhân với cơ sở y tế vẫn còn chậm, dễ dẫn đến sốt rét ác tính nếu khơng can thiệp kịp thời. Số bệnh nhân có lách lớn chủ yếu là lách độ I và độ II chiếm 26,1% và số ca có lách trong giới hạn bình thường là 73,9%, chưa phát hiện bệnh nhân nào cắt lách, kể cả qua siêu âm bụng kiểm tra. Liên quan đến KSTSR thể vơ tính P. falciparum, mật độ trung bình của thể vơ tính là 26.274/ L máu ngoại vi, số bệnh nhân có giao bào là 4 trường hợp (8,7%) với mật độ trung bình của giao bào thấp chỉ là 25 (6 ‐ 44), cho thấy mật độ như thế là lý tưởng trong đánh giá hiệu lực trên thử nghiệm in vivo và ở đây chỉ số giao bào chỉ là thơng số mơ tả chứ khơng nhằm mục đích đánh giá hiệu lực của nó trong việc làm sạch giao bào vì bản thân thuốc DHA‐PPQ khơng giết giao bào. Hiệu lực phác đồ DHA‐PPQ trong điều trị SR do P. falciparum Qua phân tích đánh giá 46 trường hợp P. falciparum chưa biến chứng điều trị bằng thuốc phối hợp arterakine, liệu trình 3 ngày. Số liệu cũng cho thấy có 1 ca rút khỏi nghiên cứu và 12 trường hợp mất theo dõi từ ngày D4 trở đi, điều này cho thấy các nghiên cứu in vivo hiện nay rất khó khăn trong vấn đề theo dõi đủ liệu trình cần thiết tối thiểu. Tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ cao, tuyệt đối 100% trong số 33 ca phân tích đủ liệu trình đến 42 ngày, chưa phát hiện ca nào thất bại điều trị sớm (ETF), thất bại Chun Đề Y Tế Cơng Cộng Nghiên cứu Y học lâm sàng muộn (LCF) hay thất bại ký sinh trùng muộn (LPF). Vì tất cả 46 ca đều theo dõi được đến D4, sau đó mới có 12 ca mất theo dõi nên tất cả đều đưa vào phân tích hiệu lực làm sạch KSTSR và cắt sốt đầy đủ. Với 46 trường hợp phân tích hiệu lực làm sạch KSTSR và cắt sốt, cải thiện triệu chứng lâm sàng cho thấy số ngày trung bình bệnh nhân có sốt ở nhà là 2,5 ± 1,5 ngày, thân nhiệt ngày Do là 38,20C và sau khi dùng thuốc, có thời gian cắt sốt khoảng 30 giờ. Đồng thời mật độ KSTSR ngày D0 chỉ 28.244/ L, sau đó hiệu lực làm sạch KST trong 36 giờ, nghĩa là chưa đến 2 ngày. Trong số 46 ca, có đến 12 ca sau điều trị liều thuốc đặc hiệu DHA‐PPQ đầu tiên kéo dài liệu trình 3 ngày vẫn còn tồn tại thể vơ tính của P. falciparum với nhiều mức độ khác nhau và trong số đó có 1 ca còn tồn tại thể vơ tính đến ngày D4 và sang ngày D5 mới sạch hồn tồn thể vơ tính (ở đây khơng đánh giá sự làm sạch giao bào). Sự tồn tại và giảm dần của mật độ KSTSR theo từng ngày qua mỗi 24 giờ, khơng có ca nào phản ứng tăng KSTSR sau điều trị, nhất là từ D0 chuyển sang ngày D1, song tốc độ giảm chậm đến ngày D3. Tính trung bình chung, cho thấy mật độ KSTSR thể vơ tính giảm của các bệnh nhân giảm theo từng ngày từ D0 đến D4 như sau: 34.170 11.882 814 105 2 0/ mm3 máu ngoại vi (từ ngày D0 D1 D2 D3 ngày D4). Điều này chỉ ra một nguy cơ cao phát triển kháng thuốc do áp lực thuốc trong vùng này (tại chỗ) hoặc có nguồn gốc từ chủng ký sinh trùng Campuchia sang. Thử nghiệm in vivo về hiệu lực DHA‐PPQ là hỗ trợ cho các kết quả dựa trên chứng cứ nhằm thay đổi chính sách thuốc tại Việt Nam. Số liệu ở đây chỉ ra thuốc DHA‐PPQ đang sử dụng tại Việt Nam như lựa chọn ưu tiên có hiệu lực cao và dung nạp tốt. Theo định nghĩa của Chương trình sốt rét tồn cầu của Tổ chức Y tế thế giới (WHO/Global Malaria Programme) và Mạng lưới kháng thuốc sốt rét toàn cầu (World wide antimalarial drug resistance 251 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 6 * 2014 Network_WWARN) định nghĩa sự tồn tại ký sinh trùng dương tính ngày D3 như một chỉ điểm lâm sàng gián tiếp kháng thuốc (WHO, 2011). Hơn nữa, gần đây TCYTTG đã sử dụng một định nghĩa: (i) Một sự gia tăng thời gian làm sạch ký sinh trùng khi bằng chứng có hơn 10% số ca còn tồn tại ký sinh trùng ở ngày D3 sau điều trị ACTs (nghi ngờ kháng); hoặc (ii) Một sự thất bại điều trị có bằng chứng có tồn tại ký sinh trùng ngày D3 và hoặc có tồn tại ký sinh trùng vào D7 hoặc tái phát lại sau ngày D7 trong vòng 42 ngày theo dõi, sau điều trị cùng với nồng độ thuốc trong máu đủ (xác định kháng). Như thế, trong phân tích này, tỷ lệ ký sinh trùng dương tính vào ngày D3 ≈ 21,6% (> 10%), do thiếu dữ liệu phân tích về mặt dược động học cũng như gen học để xác định các locus kháng nên những ca này còn khẳng định các đột biến sau khi có kết quả phân tích từ TCYTTG(8,4). Trong nghiên cứu này chưa phát hiện ca nào tồn tại thể vơ tính sau 72 giờ có liên quan đến bất thường lách, nên có thể do một lý do khác, chẳng hạn dung nạp ký sinh trùng chăng? Vì trường hợp thất bại điều trị có liên quan đến lách bất thường nên có thể khiến cho q trình chậm làm sạch ký sinh trùng vì lách vốn dĩ là “mồ chơn” các hồng cầu nhiễm và khơng nhiễm. Điều này có thể phù hợp với các nghiên cứu trước đây bởi Teuscher (2010) cho thấy sau điều trị với artesunate – dẫn suất của artemisinins, các thể nhẫn của P. falciparum trở nên “ngủ” và khoảng 0,001–1,313% số ca hồi phục phát triển tùy thuộc vào chủng và liều thuốc. Hơn nữa, trong sốt rét, các hồng cầu bị ký sinh nhưng thực tế không chứa KST tìm thấy trong hệ thống tuần hồn. Điều này có thể có sự gia tăng nhờ vào sự loại bỏ do lách với các KST trong hồng cầu bị tổn thương và nhìn thấy phần lớn hồng cầu ngun vẹn. tuyệt đối 100%, nhưng sự tồn tại KST thể vơ tính ở thời điểm sau 72 giờ (ngày D3) cao (26,1%) sau điều trị DHA‐PPQ như một chỉ điểm kháng thuốc cao. Do vậy, việc cần thiết là nỗ lực giám sát thường quy hiệu lực thuốc tại vùng SRLH như ở Đăk Nơng để sớm cảnh báo về tình trạng kháng thuốc cũng như thay đổi chính sách thuốc theo từng giai đoạn. TÀI LIỆU THAM KHẢO Huỳnh Hồng Quang, Triệu Nguyên Trung và cs. (2011). Hiệu lực thuốc sốt rét phối hợp Arterakine và Artequick‐ primaquine trong điều trị sốt rét P. falciparum chưa biến chứng: Một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng thăm dò liều tại Gia Lai. 2010”. Tạp chí y học thực hành. 796. 125‐133. Huỳnh Hồng Quang, Triệu Ngun Trung, Li Guoqiao và cs.(2008).Đánh giá hiệu lực các thuốc phối hợp có gốc artemisinine (ACTs) trong điều trị sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng tại vùng SRLH. miền Trung‐Tây Nguyên. Việt Nam (2004‐2008). Tạp chí y học TP. Hồ Chí Minh. 12(4)28‐ 34. Takala‐Harrisona S, Clark: http://www.pnas.org/content/110/1/240.abstract ‐ aff‐2 TG, Jacob CG, et al (2013). Genetic loci associated with delayed clearance of Plasmodium falciparum following artemisinin treatment in Southeast Asia. PNAS. 110(1) 240‐245. Valecha N, et al. (2010). An open‐label. randomised study of dihydroartemisinin‐piperaquine versus artesunate + mefloquine for falciparum malaria in Asia. PLoS ONE 5(7): e11880. WHO (2010). Global report antimalarial drugs efficacy and drugs resistance 2000‐2010. Geneva. Pp. 34‐78. WHO (2011). Methods and technique for assessing exposure to antimalarial drugs in clinical field studies. Informal consultation organized by the WHO with the technical supports of the world wide antimalarial resistance network (WWARN). Geneva. Pp. 103‐123. WHO (2013). Emergency response to artemisinin resistance in the greater Mekong subregion. Regional framework for action 2013‐2015. Geneva. Pp. 230‐254. Zwang J, Ashley EA, Karema C, DʹAlessandro U, et al(2008). Safety and efficacy of Dihydroartemisinin‐Piperaquine in falciparum malaria: A prospective multi ‐ centre individual patient data analysis. PLoS ONE 4(7): e6358. doi:10.1371/journal.pone.0006358. Ngày nhận bài báo: 9/5/2014 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 11/6/2014 KẾT LUẬN Ngày bài báo được đăng: 14/11/2014 Với hiệu lực DHA‐PPQ hiện đang như một thuốc ưu tiên trong điều trị SR do P.falciparum là 252 Chuyên Đề Y Tế Công Cộng ... một định nghĩa: (i) Một sự gia tăng thời gian làm sạch ký sinh trùng khi bằng chứng có hơn 10% số ca còn tồn tại ký sinh trùng ở ngày D3 sau điều trị ACTs (nghi ngờ kháng) ; hoặc (ii) Một sự thất bại điều trị có bằng chứng có tồn tại ký sinh ... thất bại điều trị có bằng chứng có tồn tại ký sinh trùng ngày D3 và hoặc có tồn tại ký sinh trùng vào D7 hoặc tái phát lại sau ngày D7 trong vòng 42 ngày theo dõi, sau điều trị cùng với nồng độ thuốc trong máu đủ (xác định kháng) . Như thế, ... nào tồn tại thể vơ tính sau 72 giờ có liên quan đến bất thường lách, nên có thể do một lý do khác, chẳng hạn dung nạp ký sinh trùng chăng? Vì trường hợp thất bại điều trị có liên quan đến lách bất thường nên có thể khiến cho