Khả năng của phản ứng có hại của thuốc (ADR) ở mức 24,4%. Trong số đó, chỉ có một AE dẫn đến nhập viện nhưng không kiên trì biến chứng. So với giai đoạn trước giám sát này, số lượng báo cáo ADR tăng lên 15 lần. Tuy nhiên, nghiên cứu này ghi nhận tỷ lệ khó thở khá thấp so với báo cáo trước đây là bằng chứng và dữ liệu từ cơ sở dữ liệu toàn cầu của WHO về các báo cáo an toàn trường hợp cá nhân (Vigibase). Mời các bạn tham khảo!
TẠP CHÍ DƯỢC HỌC ISSN 0866 - 7861 11/2018 (Số 511 NĂM 58) PHARMACEUTICAL JOURNAL ISSN 0866 - 7861 11/2018 (No 511 Vol 58) MỤC LỤC CONTENTS NGHIÊN CỨU - KỸ THUẬT RESEARCH - TECHNIQUES ●● NGUYỄN VĨNH NAM, LƯƠNG ANH TÙNG, NGUYỄN HOÀNG ANH, PHẠM NGUYỄN VINH, ĐỖ QUANG HUÂN, PHẠM ĐỨC ĐẠT, LÊ CAO PHƯƠNG DUY, PHẠM MẠNH HÙNG, HÀ MAI HƯƠNG, NGUYỄN THỊ THU PHƯỢNG, BÙI THỊ THU QUỲNH, LƯU CÔNG THỊNH, ÂU DƯƠNG NGỌC TRÂN: Khảo sát biến cố bất lợi ticagrelor bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành cấp thơng qua chương trình giám sát an tồn hậu ●● LÊ MINH TRÍ, HUỲNH NAM HẢI, THÁI KHẮC MINH: Sàng lọc chất có hoạt tính ức chế enzym arginase phương pháp in silico ●● NGUYỄN THỊ THỦY, CAO THỊ THU HUYỀN, NGUYỄN BẢO NGỌC, DƯƠNG VĂN QUANG, VŨ ĐÌNH HỊA, NGUYỄN HOÀNG ANH, NGUYỄN VIẾT NHUNG: Biến cố thận thính giác điều trị lao đa kháng ghi nhận qua hoạt động giám sát tích cực Việt Nam ●● KIM NGỌC SƠN, TRƯƠNG VĂN ĐẠT, NGUYỄN TIẾN HUY, NGUYỄN THỤY VIỆT PHƯƠNG: Dự đốn hoạt tính kháng hemozoin chất từ thư viện VICB MMV Malaria Box phương pháp in silico ●● PHẠM VĂN KIỀN, ĐOÀN CAO SƠN, PHẠM THỊ MINH TÂM, TRẦN VIỆT HÙNG: Ứng dụng DNA barcoding định danh ba kích (Radix morinda officinalis How.) Việt Nam ●● NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THẢO, ĐỖ THỊ HÀ, LÊ THỊ LOAN, VŨ THỊ DIỆP, VŨ VĂN ĐIỀN, VŨ MẠNH HÙNG: Nghiên cứu tiêu chuẩn hóa thuốc Testin CT3 dựa tiêu định tính định lượng số chất đặc trưng phương pháp TLC HPLC ●● BÙI THÀNH DƯƠNG, NGUYỄN THỊ THANH DUYÊN, ĐỖ THỊ THANH THỌ: Khảo sát ảnh hưởng tá dược tới độ hòa tan viên nén albendazol ●● THÁI THỊ CẨM, HUỲNH KỲ, VĂN QUỐC GIANG, HUỲNH NGỌC THỤY: Nghiên cứu thực vật học đa dạng di truyền hồng quân (Flacourtia rukam Zoll et Mor.) Việt Nam ●● HOÀNG KIM DUNG, HÀ MINH HIỂN: Nghiên cứu xây dựng quy trình xác định tạp chất liên quan mupirocin kem thuốc phương pháp HPLC ●● NGUYỄN THỊ HOÀI, ĐOÀN THỊ HƯỜNG, PHẠM THANH KỲ: Nghiên cứu đặc điểm thực vật thạch tùng đuôi ngựa (Huperzia phlegmaria (L.) Rothm.) ●● NGUYỄN VĨNH NAM, LƯƠNG ANH TÙNG, NGUYỄN HOÀNG ANH, PHẠM NGUYỄN VINH, ĐỖ QUANG HUÂN, PHẠM ĐỨC ĐẠT, LÊ CAO PHƯƠNG DUY, PHẠM MẠNH HÙNG, HÀ MAI HƯƠNG, NGUYỄN THỊ THU PHƯỢNG, BÙI THỊ THU QUỲNH, LƯU CÔNG THỊNH, ÂU DƯƠNG NGỌC TRÂN: Investigation of adverse events of ticagrelor in patients with coronary sympdrome by a post-authorisation safety surveillance for positive benefit-risk balance ●● LÊ MINH TRÍ, HUỲNH NAM HẢI, THÁI KHẮC MINH: Screening for arginase enzyme inhibitors by in silico modellings 11 ●● NGUYỄN THỊ THỦY, CAO THỊ THU HUYỀN, NGUYỄN BẢO NGỌC, DƯƠNG VĂN QUANG, VŨ ĐÌNH HỊA, NGUYỄN HOÀNG ANH, NGUYỄN VIẾT NHUNG: Intensive observation of adverse events associated with ototoxity and nephrotoxicity of the injectable anti-tuberculosis drugs for extensive drug-resistance tuberculosis (MDR-TB) in Vietnam 11 15 ●● KIM NGỌC SƠN, TRƯƠNG VĂN ĐẠT, NGUYỄN TIẾN HUY, NGUYỄN THỤY VIỆT PHƯƠNG: Prediction of the resistant activity against hemozoine of the agents in VICB library and MMV Malaria Box by in silico model 15 18 ●● PHẠM VĂN KIỀN, ĐOÀN CAO SƠN, PHẠM THỊ MINH TÂM, TRẦN VIỆT HÙNG: Genetic identification of Vietnamese Morinda officinalis How by DNA barcoding 18 23 ●● NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THẢO, ĐỖ THỊ HÀ, LÊ THỊ LOAN, VŨ THỊ DIỆP, VŨ VĂN ĐIỀN, VŨ MẠNH HÙNG: Study on standard specification of the compound herbal remedy Testin CT3: Qualitative and quantitative analysis of some charateristic compounds by TLC and HPLC 23 27 ●● BÙI THÀNH DƯƠNG, NGUYỄN THỊ THANH DUYÊN, ĐỖ THỊ THANH THỌ: Influence of the tablet excipients on the drug release of albendazole 27 31 ●● THÁI THỊ CẨM, HUỲNH KỲ, VĂN QUỐC GIANG, HUỲNH NGỌC THỤY: Study on the botany and genetic diversity of the plant Flacourtia rukam Zoll et Mor native to Vietnam 31 37 ●● HOÀNG KIM DUNG, HÀ MINH HIỂN: Development of an HPLC procedure for determination of the impure in mupirocin creams 37 ●● NGUYỄN THỊ HOÀI, ĐOÀN THỊ HƯỜNG, PHẠM THANH KỲ: Botanical characterization of the club moss Huperzia phlegmaria (L.) Rothm.) 40 40 l Mục lục ●● PHẠM THỊ THU HƯỜNG, ĐỖ CHÂU MINH VĨNH THỌ: Simultaneous determination of propylparaben, butylparaben and triclosan as preservative agents in cosmetics by HPLC/PDA 43 ●● BÙI DUY TÌNH, HỒ CẢNH HẬU, NGUYỄN TUẤN QUANG, NGUYỄN XUÂN NHIỆM, HOÀNG VIỆT DŨNG: Inhibitivity on NO production of two kaempferol glycosides from the aerial parts of Psychotria asiatica (L.) 47 ●● PHẠM THỊ THANH THẢO, NGUYỄN ĐỨC TUẤN: Quantitative determination of sofosbuvir in its preparations by UV-VIS spectrophotometry, HPLC and CE 51 ●● NGUYỄN THỊ NGỌC CHI, VÕ VĂN LẸO: Some phytochemical constituents of the ethylacetate fractions from the aerial parts of Bidens pilosa (L.) 57 ●● TRẦN THANH TÂM, NGUYỄN ĐỨC HẠNH, HUỲNH TRẦN QUỐC DŨNG, NGUYỄN ĐỨC TUẤN: HPLC quantification of pinoresinol diglucoside in the solid extracts of Eucommia ulmoides Oliv., Eucommiaceae 60 65 ●● NGUYỄN THỊ THUẬN, ĐOÀN THANH HIẾU, PHAN THỊ PHƯƠNG DUNG: Synthesis and bioactivity of some 2-methylquinazolin-4(3H)-on bearing derivatives of N-hydroxybenzamid 65 68 ●● LÊ MINH TRÍ, ĐINH VĂN TOÀN,THÁI KHẮC MINH: Virtual screening of substances having enzymic inhibitive activity on phosphodiesterase (PDE9) for use in treatment of Alzheimer’s disease 68 ●● ĐỒNG THỊ HOÀNG YẾN, NGUYỄN THỊ DUNG, TẠ MẠNH HÙNG: Quantitative determination of plasma lornoxicam by UPLC-MS/MS 73 ●● NGUYỄN MẠNH THẮNG, NGUYỄN CÔNG KHẨN, TRƯƠNG TUYẾT MAI, NGUYỄN THU HẰNG, NGUYỄN THỊ THÚY QUỲNH: Study on botanic characterization of Euphorbia hirta L (Euphorbiaceae) grown in Binh Duong province 77 ●● NGÔ SỸ THỊNH, NGUYỄN THỊ BÍCH THU, NGUYỄN XUÂN NHIỆM, NGUYỄN THẾ CƯỜNG: Study on the botanical morphology, anatomic miscroscopy and preliminary phytochemestry of Fissistigma pallens (Fin & Gagnep.) Merr 82 ●● PHAN THỊ MỸ HOÀNG, VÕ THỊ THU HIỀN: Simultaneous determination of epirubicine and methylparaben in injectable lyophilized preparations - Epirubicin 50 mg by HPLC 86 ●● PHẠM THỊ THU HƯỜNG, ĐỖ CHÂU MINH VĨNH THỌ: Xây dựng quy trình phân tích đồng thời chất bảo quản propylparaben, butylparaben, triclosan mỹ phẩm phương pháp HPLC/ PDA 43 ●● BÙI DUY TÌNH, HỒ CẢNH HẬU, NGUYỄN TUẤN QUANG, NGUYỄN XUÂN NHIỆM, HOÀNG VIỆT DŨNG: Tác dụng ức chế sản sinh NO in vitro hai hợp chất kaempferol glycosid phân lập từ phần mặt đất bồ giác (Psychotria asiatica L.) 47 ●● PHẠM THỊ THANH THẢO, NGUYỄN ĐỨC TUẤN: Định lượng sofosbuvir chế phẩm phương pháp quang phổ UV-VIS, HPLC CE 51 ●● NGUYỄN THỊ NGỌC CHI, VÕ VĂN LẸO: Khảo sát, phân lập thành phần hóa học phân đoạn ethyl acetat phần mặt đất quỷ châm thảo (Bidens pilosa L.) ●● TRẦN THANH TÂM, NGUYỄN ĐỨC HẠNH, HUỲNH TRẦN QUỐC DŨNG, NGUYỄN ĐỨC TUẤN: Xây dựng thẩm định quy trình định lượng pinoresinol diglucosid cao khơ đỡ trọng phương pháp HPLC ●● NGUYỄN THỊ THUẬN, ĐOÀN THANH HIẾU, PHAN THỊ PHƯƠNG DUNG: Tổng hợp thử hoạt tính sinh học số dẫn chất N-hydroxybenzamid mang khung 2-methylquinazolin-4(3H)-on ●● LÊ MINH TRÍ, ĐINH VĂN TỒN, THÁI KHẮC MINH: Sàng lọc ảo chất có khả ức chế phosphodiesterase ứng dụng điều trị Alzheimer 57 60 ●● ĐỒNG THỊ HOÀNG YẾN, NGUYỄN THỊ DUNG, TẠ MẠNH HÙNG: Nghiên cứu định lượng lornoxicam huyết tương phương pháp sắc ký lỏng khối phổ 73 ●● NGUYỄN MẠNH THẮNG, NGUYỄN CÔNG KHẨN, TRƯƠNG TUYẾT MAI, NGUYỄN THU HẰNG, NGUYỄN THỊ THÚY QUỲNH: Nghiên cứu đặc điểm thực vật cỏ sữa lớn tỉnh Bình Dương 77 ●● NGƠ SỸ THỊNH, NGUYỄN THỊ BÍCH THU, NGUYỄN XUÂN NHIỆM, NGUYỄN THẾ CƯỜNG: Nghiên cứu đặc điểm hình thái, đặc điểm vi học khảo sát sơ thành phần hóa học lồi cách thư tái (Fissistigma pallens (Fin & Gagnep.) Merr.) ●● PHAN THỊ MỸ HOÀNG, VÕ THỊ THU HIỀN: Nghiên cứu xây dựng thẩm định phương pháp phân tích đồng thời methylparaben, epirubicin thuốc tiêm đông khô epirubicin 50 mg sắc ký lỏng hiệu cao 82 86 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 11/2018 (SỐ 511 NĂM 58) l Nghiên cứu - Kỹ thuật Khảo sát biến cố bất lợi ticagrelor bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành cấp thơng qua chương trình giám sát an toàn hậu Nguyễn Vĩnh Nam1, Lương Anh Tùng2, Nguyễn Hoàng Anh2* Phạm Nguyễn Vinh3 , Đỗ Quang Huân4, Phạm Đức Đạt5, Lê Cao Phương Duy6 Phạm Mạnh Hùng7, Hà Mai Hương8, Nguyễn Thị Thu Phượng9 Bùi Thị Thu Quỳnh9, Lưu Công Thịnh9, Âu Dương Ngọc Trân9 BM Quản lý Kinh tế Dược, Trường ĐH Dược Hà Nội Trung tâm DI & ADR Quốc gia, Trường ĐH Dược Hà Nội BV Tim Tâm Đức, Viện Tim TP Hồ Chí Minh BV Nhân Dân 115, BV Nguyễn Tri Phương Viện Tim mạch Việt Nam – BV Bạch Mai, BV Tim Hà Nội Văn phòng đại diện Astra Zeneca Việt Nam * E-mail: anh90tk@yahoo.com Summary To ensure the positive benefit-risk balance of ticagrelor in clinical practice, a post-authorisation safety surveillance was implemented The tolerability and safety of ticagrelor in real-life settings were evaluated on a cohort of 608 patients with acute coronary syndrome during the one year’s period A total of 397 AEs were detected, and 30.1 % of the ticagrelor users were found likely disposed to the incidence of adverse events (AE) The possibility of adverse drug reactions (ADRs) rated at 24.4 % Amongst, only one AE led to hospitalization but without persistent complications Compared with the period previous to this surveillance, the number of ADR reports increased by 15 times However, this study recorded a rate of dyspnea quite lower than that previously reported as evidences and data from the WHO global database of individual case safety reports (Vigibase) Maybe, this raised concerns about the ignorance of the risks explainable by baseline diseases of patients In conclusion, ticagrelor caused no significant ADRs to Vietnamese patients with acute coronary disease within the year of this study Besides, post-authorisation safety surveillances would be worthy of encouraging in Vietnam to provide additional information to national adverse events database for continous evaluation of drug benefit – risk balance in clinical practice Keywords: Ticagrelor, post marketing surveillance, safety, pharmacovigilance Đặt vấn đề Liệu pháp kháng tiểu cầu kép (phối hợp aspirin với thuốc ức chế thụ thể P2Y12) chứng minh đóng vai trò quan trọng việc làm giảm biến cố thiếu máu cục tỷ lệ tử vong bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành cấp Trong thuốc ức chế thụ thể P2Y12 nay, ticagrelor nhiều hướng dẫn điều trị khuyến cáo tác dụng ức chế P2Y12 nhanh, mạnh ổn định [1] Bên cạnh lợi ích điều trị, số dẫn chứng cho thấy ticagrelor liên quan xuất số phản ứng có hại (ADR) xuất huyết, khó thở, rối loạn nhịp tim, tăng creatinin tăng acid uric huyết [2,3] Sự xuất ADR gây hại trực tiếp cho sức khoẻ bệnh nhân, làm giảm tuân thủ hiệu điều trị thuốc Để đánh giá toàn diện cân lợi ích - nguy thuốc, bên cạnh liệu khai thác từ thử nghiệm lâm sàng pha 3, cần bổ sung liệu thu thập thực hành lâm sàng Tại Việt Nam, sau ticagrelor cấp số đăng ký lưu hành vào năm 2013, chương trình giám sát hậu theo dõi tính an toàn độ dung nạp ticagrelor triển khai bệnh viện (Viện Tim mạch Việt Nam - Bệnh viện Bạch Mai, TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 11/2018 (SỐ 511 NĂM 58) BV Tim Hà Nội, Viện Tim thành phố Hồ Chí Minh, BV Nhân Dân 115, BV Nhân Dân Gia Định, BV Tim Tâm Đức BV Nguyễn Tri Phương) từ tháng 5/2013 đến tháng 11/2017 Sử dụng liệu từ chương trình giám sát này, nghiên cứu thực với 02 mục tiêu: 1) Khảo sát biến cố bất lợi (AE) ticagrelor ghi nhận điều trị bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp; 2) Bước đầu phân tích hiệu chương trình giám sát an toàn hậu việc phát vấn đề an toàn ticagrelor Đối tượng phương pháp Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân chọn vào chương trình theo dõi đáp ứng tất tiêu chí sau: Được chẩn đoán mắc hội chứng mạch vành cấp; bắt đầu điều trị ticagrelor với liều nạp 180 mg, hoặc điều trị trì 90 mg lần/ngày kết hợp aspirin liều trì 75 mg - 150 mg bệnh viện tham gia chương trình; chấp thuận tham gia chương trình Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu: Thiết kế nghiên cứu đồn hệ, tiến cứu, khơng đối chứng l Nghiên cứu - Kỹ thuật Thời gian nghiên cứu: Chương trình theo dõi bắt đầu thu dung bệnh nhân từ tháng 5/2015 đến hết tháng 11/2016, theo dõi ghi nhận AE tháng 5/2015 đến hết tháng 11/2017 Nguồn liệu phương pháp thu thập liệu: Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn vào đoàn hệ nghiên cứu theo dõi tối đa 12 tháng Trong thời gian theo dõi, bác sĩ điều trị trực tiếp thu thập thông tin cho nghiên cứu theo mẫu phiếu thiết kế sẵn 03 tháng lần khám thường quy Mỗi bệnh nhân có tối đa 05 lần thu thập liệu Tại lần khám đầu tiên, thông tin nhân học, chẩn đoán, bệnh mắc kèm, thuốc dùng đồng thời, tiền sử y khoa liên quan yếu tố nguy khác thu thập Tại lần khám theo dõi, thông tin xuất AE bao gồm tần suất, mức độ nặng, mối quan hệ nhân với ticagrelor theo ý kiến bác sĩ điều trị, cách thức xử trí kết cục AE gây thu thập Để đảm bảo thông tin thu thập đầy đủ, xác bổ sung kịp thời thơng tin bỏ sót, liệu tổng hợp hàng tuần bệnh viện tham gia chương trình Các thơng tin sau cập nhật vào sở liệu chương trình Để phân tích hiệu chương trình giám sát tích cực, thơng tin AE ticagrelor trích xuất từ sở liệu báo cáo ADR Trung tâm DI & ADR Quốc gia sở liệu ADR Tổ chức Y tế Thế giới (Vigibase) Phân tích thống kê: Chỉ tiêu nghiên cứu: Tỷ lệ bệnh nhân gặp AE, tổng số AE số ADR liên quan đến ticagrelor ghi nhận được, tỷ lệ AE dẫn tới nhập viện/tai biến không phục hồi Ngồi ra, phân tích nhóm thực nhằm xác định tần suất xuất huyết khó thở 02 ADR quan trọng ticagrelor [2] Số lượng báo cáo ADR gửi tới trung tâm DI & ADR so sánh hai giai đoạn: 1) Từ ticagrelor cấp phép lưu hành (tháng 7/2013) đến trước bắt đầu chương trình giám sát an toàn (tháng 5/2015) 2) từ bắt đầu chương trình giám sát an tồn (tháng 6/2015) đến kết thúc (tháng 11/2017) Bên cạnh đó, tần suất xuất ADR phổ biến ticagrelor sở liệu Trung tâm DI & ADR quốc gia so sánh với tần suất tương ứng sở liệu Vigibase Tổ chức Y tế Thế giới Dữ liệu nhập phần mềm Microsoft Excel 2013 xử lý phần mềm R phiên 3.5.1 Đề cương nghiên cứu thông qua Hội đồng Đạo đức/Hội đồng Khoa học đơn vị tham gia chương trình Kết nghiên cứu Đặc điểm bệnh nhân tham gia chương trình Bảng Đặc điểm bệnh nhân tham gia chương trình Tổng số bệnh nhân tham gia chương trình (số lượng) 608 Tuổi (trung bình, ± độ lệch chuẩn) 64,4 (±11,7) Giới (số lượng, %) Nam 413 (67,9) Nữ 195 (32,1) Đặc điểm sử dụng ticagrelor thời điểm thu dung (số lượng, %) Mới sử dụng ticagrelor Đã sử dụng ticagrelor trước Khơng có thơng tin Bệnh yếu tố nguy tim mạch (số lượng, %) Tiền sử bệnh mạch vành Tiền sử nhồi máu tim Tiền sử đột quỵ Suy tim Rối loạn nhịp tim Tăng huyết áp Bệnh mạch máu ngoại biên Bệnh yếu tố nguy khác (số lượng, %) Đái tháo đường Rối loạn lipid máu Hen phế quản Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) Bệnh gan Bệnh thận Thiếu máu Hút thuốc Tiền sử phẫu thuật Thuốc dùng đồng thời (số lượng, %)* Thuốc điều chỉnh rối loạn lipid máu Thuốc chẹn beta Thuốc điều trị loét dày trào ngược dày - thực quản Thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II, đơn thành phần Thuốc ức chế men chuyển 488 (80,3) 90 (14,8) 30 (4,9) 124 97 19 147 12 454 14 (20,4) (16,0) (3,1) (24,2) (2,0) (74,7) (2,3) 196 457 10 62 274 (32,2) (75,2) (0,3) (1,6) (0,3) (10,2) (0,8) (45,1) (0,0) 596 535 514 385 336 (98,0) (88,0) (84,5) (63,3) (55,3) *: Các thuốc phân loại theo Bậc Hệ thống phân loại WHOATC Không bao gồm aspirin phối hợp với ticagrelor liệu pháp kháng tiểu cầu kép Tổng số 608 bệnh nhân đưa vào chương trình giám sát với độ tuổi trung bình 64,4, 67,9% nam giới, 80,3% sử dụng ticagrelor thời điểm thu dung Về bệnh yếu tố nguy tim mạch, yếu tố phổ biến bao gồm tăng huyết áp (74,7%), suy tim (24,2%) tiền sử bệnh mạch vành (20,4%) Về yếu tố nguy phổ biến khác bao gồm rối loạn lipid máu (75,2%), hút thuốc (45,1%) đái tháo đường (32,2%) Ngoài aspirin, thuốc dùng đồng thời phổ biến bao gồm thuốc điều chỉnh lipid máu (98,0%), thuốc chẹn beta (88,0%), thuốc điều trị loét dày tá tràng (84,5%), thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II (63,3%) thuốc ức chế men chuyển (55,3%) Thông tin chung AE Bảng Thông tin chung AE ghi nhận chương trình Số bệnh nhân tham gia chương trình Số bệnh nhân ghi nhận AE (số lượng, tỷ lệ) Tổng số lượt khám thực chương trình Số lượt khám trung bình bệnh nhân Số lượt khám ghi nhận AE (số lượng, tỷ lệ) Số lượng AE ghi nhận được, AE liên quan đến thuốc nghiên cứu (số lượng, tỷ lệ) AE dẫn tới ngừng/thay đổi phác đồ (số lượng, tỷ lệ) AE dẫn tới nhập viện/can thiệp y khoa (số lượng, tỷ lệ) AE không hồi phục/để lại di chứng vĩnh viễn (số lượng, tỷ lệ) Số lượng AE trung bình/bệnh nhân 608 183 (30,1) 2284 3,76 246 (10,8) 397 97 (24,4) 56 (14,1) (0,3) 0,65 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 11/2018 (SỐ 511 NĂM 58) l Nghiên cứu - Kỹ thuật Có 2284 lượt khám thực chương trình, có 246 lượt khám ghi nhận xuất AE (10,8%) Số lượng bệnh nhân gặp AE chương trình 183 người (30,1%) Trong tổng số 397 AE ghi nhận chương trình, tỷ lệ AE liên quan đến thuốc nghiên cứu chiếm 24,4% Liên quan đến kết cục AE gây ra, tỷ lệ AE dẫn tới ngừng/thay đổi phác đồ nghiên cứu chiếm 14,1% Các AE nghiêm trọng (dẫn tới nhập viện can thiệp y khoa) chiếm tỷ lệ thấp (0,3%) Khơng có AE dẫn tới kết cục khơng phục hồi để lại di chứng vĩnh viễn Số lượng AE trung bình bệnh nhân ghi nhận chương trình 0,65 Thơng tin AE xuất phổ biến Bảng Thông tin AE xuất phổ biến Tăng creatinin huyết (số lượng, tỷ lệ) Xuất huyết (số lượng, tỷ lệ) Tăng acid uric huyết (số lượng, tỷ lệ) Rối loạn nhịp tim (số lượng, tỷ lệ) Khó thở (số lượng, tỷ lệ) Khác (số lượng, tỷ lệ) Tổng số bệnh nhân Số AE ghi (n = 608) nhận 86 (14,1) 118 66 (10,9) 178 46 (7,6) 53 20 19 (3,3) (3,1) (1,0) 21 21 Các AE ghi nhận phổ biến chương trình theo dõi bao gồm tăng creatinin (14,1% bệnh nhân gặp, ghi nhận 118 lần tổng số lượt khám thực chương trình) xuất huyết (10,9% bệnh nhân gặp, ghi nhận 178 lần) Các AE ghi nhận tăng acid uric (7,6% bệnh nhân gặp, ghi nhận 53 lần), rối loạn nhịp tim (3,3% bệnh nhân gặp, ghi nhận 21 lần) khó thở (3,1% bệnh nhân gặp, ghi nhận 21 lần) Các AE khác (khó ngủ, mệt, ho khan) xuất không đáng kể (1,0% bệnh nhân gặp phải) Bước đầu phân tích hiệu chương trình So sánh số lượng báo cáo ADR ticagrelor sở liệu Cảnh giác dược Trung tâm DI & ADR Quốc gia trước sau triển khai chương trình theo dõi an tồn so sánh với sở liệu Vigibase Tổ chức Y tế Thế giới với ADR xuất phổ biến trình bày bảng Kết cho thấy số lượng báo cáo ADR Việt Nam ticagrelor tăng 15 lần sau triển khai chương trình So sánh mơ hình báo cáo Việt Nam Thế giới, nhìn chung tỷ lệ báo cáo ADR tương đồng Các ADR báo cáo nhiều hai sở liệu xuất huyết khó thở Tại Việt Nam, tỷ lệ báo cáo xuất huyết cao (98 tổng số 131 báo cáo), nhiên, tỷ lệ báo cáo khó thở (báo cáo 17 lần tổng số 131 báo cáo) thấp so với sở liệu Vigibase (báo cáo 2329 lần tổng số 3282 báo cáo) Bảng So sánh báo cáo ADR liên quan đến ticagrelor trước sau triển khai chương trình Việt Nam sở liệu Vigibase Cơ sở liệu Trung tâm DI & ADR Quốc gia Tổng số báo cáo Xuất huyết Khó thở Tăng cretinin máu Rối loạn nhịp tim Tăng acid uric máu Trước triển khai chương trình (7/2013-5/2015) Sau triển khai chương trình (6/2015-11/2017) 122 95 17 11 3 Bàn luận Mặc dù hiệu điều trị chứng minh vượt trội thử nghiệm lâm sàng PLATO, PEGASUS-TIMI, biến cố bất lợi đặc thù ticagrelor đòi hỏi cần có nghiên cứu hậu bổ sung để tiếp tục đánh giá cân lợi ích - nguy thuốc thực hành lâm sàng Trên giới, nghiên cứu triển khai đoàn hệ hồi cứu Hansson Thuỵ Điển đánh giá nguy gây biến chứng xuất huyết ticagrelor phẫu thuật bắc cầu chủ mạch vành [4] Tại Hàn Quốc, giám sát hậu 3402 người bệnh để đánh giá an toàn hiệu thực tế ticagrelor theo phương pháp đoàn hệ tiến cứu triển khai vào năm 2012 [5] Trong bối cảnh đó, việc triển khai nghiên cứu tương tự Việt Nam thực cần thiết Kết từ chương trình theo dõi cho thấy có tới gần phần ba bệnh nhân (30,1%) gặp AE tối đa 01 năm theo dõi Trong tổng số 397 AE quan sát được, có tới gần phần tư số AE nghiên cứu viên nhận định liên quan đến thuốc nghiên cứu (24,4%) xấp xỉ 15% dẫn tới tạm ngừng sử dụng TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 11/2018 (SỐ 511 NĂM 58) Cơ sở liệu Vigibase (7/2013-11/2017) 11852 3282 2329 29 352 13 ticagrelor Trong năm theo dõi chương trình, có trường hợp nhập viện xuất huyết tiêu hóa xử trí kịp thời Như vậy, theo kết chương trình, tỷ lệ xuất AE tương đối cao nhìn chung thuốc khơng gây vấn đề an toàn nghiêm trọng, tử vong biến chứng không phục hồi được, sử dụng thực tế quần thể bệnh nhân bệnh mạch vành cấp Việt Nam Trong số AE quan sát chương trình theo dõi này, xuất huyết AE có tần suất xuất cao (10,9%) Xuất huyết biến cố bất lợi định trước liên quan đến tác dụng dược lý thuốc có số lượng ADR ghi nhận cao (95 tổng số 122 báo cáo) Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân xuất huyết ghi nhận Việt Nam thấp so với ghi nhận nghiên cứu PLATO (16,1%) Bên cạnh đó, đa số trường hợp xuất huyết quan sát mức độ nhẹ, nghiên cứu PLATO, tỷ lệ xuất huyết nghiêm trọng 11,6% [2] Có số ngun nhân giải thích cho thực tế Thứ nhất, theo dõi an toàn nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng (nghiên cứu PLATO) thường chặt chẽ phát triệt để vấn đề an toàn so với nghiên cứu quan sát [6] Thứ hai, xuất huyết l Nghiên cứu - Kỹ thuật yếu tố nguy biết ticagrelor, thực tế, thầy thuốc tránh điều trị cho bệnh nhân có nguy xuất huyết cao [7] Cụ thể, chương trình này, tỷ lệ bệnh nhân dùng đồng thời thuốc có nguy gây xuất huyết thuốc chống đông đường uống, NSAID corticosteroid (0,2%, 1,0% 1,5% theo thứ tự) thấp Ngoài ra, số yếu tố khác liên quan đến nguy xuất huyết bệnh nhân, ví dụ tuổi cao, sử dụng PPI có tiền sử loét Để đánh giá tác động xuất huyết yếu tố ảnh hưởng làm tăng nguy xuất xuất huyết người bệnh sử dụng ticagrelor, cần triển khai thêm phân tích sâu Chương trình ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân gặp khó thở tương đối thấp (3,1%) Mặc dù khơng trực tiếp đe dọa tính mạng, khó thở chứng minh AE ảnh hưởng mạnh tới tuân thủ điều trị bệnh nhân sử dụng ticagrelor [8, 9] Theo nghiên cứu Bergmeijer, nửa số trường hợp xin ngừng chuyển phác đồ khởi trị ticagrelor nguyên nhân khó thở [9] Trong nghiên cứu PLATO, tỷ lệ bệnh nhân gặp khó thở sử dụng ticagrelor 13,8%, tỷ lệ tương ứng chương trình khoảng phần tư [2] Đặc biệt, phân tích nhóm chúng tơi bệnh nhân có nguy cao xuất khó thở bệnh nhân mắc kèm COPD hen phế quản cho thấy không ghi nhận trường hợp khó thở Điều gợi ý trường hợp khó thở khơng ghi nhận trường hợp thầy thuốc suy luận AE gây yếu tố nguy khác Đối với trường hợp ticagrelor bệnh nhân thường có bệnh tim mạch hô hấp, yếu tố nguy lại lưu hành phổ biến Đối với AE lại (tăng creatinin, tăng acid uric rối loạn nhịp tim), tỷ lệ xuất chương trình tương đối cao (tăng creatinin, tăng acid uric), chương trình theo dõi chúng tơi cho thấy mức tăng ghi nhận không đáng kể thường khơng nhận định liên quan đến thuốc nghiên cứu Điều tương tự kết nghiên cứu PLATO PEGASUS-TIMI phân tích hồi quy cho kết AE ticagrelor gây khơng khác biệt có ý nghĩa so với clopidogrel (nghiên cứu PLATO) placebo (nghiên cứu PEGASUS-TIMI) [2, 3] Cần lưu ý hạn chế chương trình ghi nhận tất trường hợp bất thường kết xét nghiệm mà không xác định ngưỡng tăng có ý nghĩa lâm sàng Do đó, thống kê liên quan đến bất thường xét nghiệm có ý nghĩa có xu hướng cao so với thực tế Về hiệu chương trình theo dõi tích cực, kết so sánh trước sau triển khai chương trình cho thấy, hai khoảng thời gian theo dõi không khác biệt đáng kể, số lượng báo cáo ADR gửi tới Trung tâm DI & ADR Quốc gia gia tăng 15 lần (từ báo cáo lên 122 báo cáo) Điều cho thấy hiệu rõ rệt giám sát an toàn hậu việc phát ADR thuốc sử dụng thực tế Đặc biệt, tỷ lệ báo cáo cao ADR chứng minh ticagrelor xuất huyết (95 báo cáo) khó thở (17 báo cáo) thử nghiệm lâm sàng then chốt thuốc (PLATO, PEGASUS-TIMI) cho thấy chương trình có tính tập trung, hướng vào ADR quan trọng cần theo dõi Khi so sánh liệu báo cáo an toàn Việt Nam với sở liệu Vigibase Tổ chức Y tế Thế giới, kết cho thấy mơ hình báo cáo tương đồng Tuy nhiên, tỷ lệ báo cáo khó thở Việt Nam thấp Do đó, cần tiếp tục bổ sung nghiên cứu phân tích nguyên nhân tác động thực trạng lên tuân thủ điều trị người bệnh Nhìn chung, nghiên cứu có số ưu điểm Thứ nhất, nghiên cứu lấy liệu từ giám sát an tồn hậu quy mơ rộng thực Việt Nam (thu dung 608 người bệnh bệnh viện Việt Nam) Năng lực chuyên môn thầy thuốc bệnh viện nghiên cứu giúp hạn chế việc thu thập liệu thiếu kiến thức nghiên cứu viên Thứ hai, giám sát thiết kế đoàn hệ, tiến cứu với số lần thu thập thông tin dựa lần tái khám chương trình lớn (5 lần năm), tương tự thử nghiệm lâm sàng PLATO giúp hạn chế sai số nhớ lại bệnh nhân Thứ ba, theo dõi mang tính quan sát, không can thiệp giúp mô tả thực tế tình hình theo dõi an tồn thực hành, qua phát vấn đề dẫn tới báo cáo không đầy đủ ADR thuốc Tuy nhiên, không can thiệp vào thực hành thầy thuốc, hạn chế quan trọng chương trình có số lượng AE thấp so với thực tế bác sĩ điều trị thông qua suy luận chủ quan bỏ qua vấn đề an tồn giải thích ngun nhân khác Kết luận Trong điều trị thực tế bệnh nhân bệnh mạch vành cấp Việt Nam, ticagrelor nhìn chung khơng gây vấn đề an tồn nghiêm trọng Các ADR quan trọng thuốc bao gồm xuất huyết khó thở, cần tiếp tục theo dõi phân tích Bên cạnh đó, giám sát an tồn hậu cần khuyến khích triển khai bổ sung cho nguồn báo cáo tự nguyện từ nhân viên y tế để cung cấp liệu đánh giá liên tục cân lợi ích - nguy thuốc thực hành lâm sàng Việt Nam Tài liệu tham khảo Tan Q., Jiang X., Huang S., Zhang T., Chen L., Xie S., et al (2017), “The clinical efficacy and safety evaluation of ticagrelor for acute coronary syndrome in general ACS patients and diabetic patients: A systematic review and metaanalysis”, Plos One, 12, doi:10.1371/journal.pone.0177872 Wallentin L., Becker R C., Budaj A., Cannon C P., Emanuelsson H., Held C., et al (2009), “Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes”, New England J of Medicine, 361, 1045-57, doi:10.1056/ nejmoa0904327 Bonaca M P., Bhatt D L., Cohen M., Steg P G., Storey R F., Jensen E C., et al (2015), “Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction”, New England J of Medicine, 372, 1791-800 Hansson E C., Jidéus L., Åberg B., Bjursten H., Dreifaldt M., Holmgren A., et al (2015), “Coronary artery bypass grafting-related bleeding complications in patients treated with ticagrelor or clopidogrel: a nationwide study”, European Heart J., 37, 189-197, doi:10.1093/eurheartj/ehv38 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 11/2018 (SỐ 511 NĂM 58) l Nghiên cứu - Kỹ thuật A Post Marketing Surveillance to Evaluate the Safety and Efficacy of Brilinta - Full Text View Search of: Spain - List Results - ClinicalTrialsgov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01611272 (accessed September 17, 2018) Becker R C., Bassand J P., Budaj A., Wojdyla D M., James S K., Cornel J H., et al (2011), “Bleeding complications with the P2Y12 receptor antagonists clopidogrel and ticagrelor in the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial”, European Heart J., 32, 2933-2944, doi:10.1093/eurheartj/ ehr422 Alfredsson J., Neely B., Neely M L., et al (2017), “Predicting the risk of bleeding during dual antiplatelet therapy after acute coronary syndromes”, Heart, 103, 1168-1176, doi:10.1136/heartjnl-2016-310090 Parodi G., Storey R F (2014), “Dyspnoea management in acute coronary syndrome patients treated with ticagrelor”, European Heart Journal: Acute Cardiovascular Care, 4, 555560, doi:10.1177/2048872614554108 Bergmeijer T O., Janssen P W., Oevelen M V., Rooijen D V., et al (2017), “Incidence and causes for early ticagrelor discontinuation: A “Real-World” dutch registry experience”, Cardiology, 138, 164-168, doi:10.1159/000475705 (Ngày nhận bài: 01/10/2018 - Ngày phản biện: 05/10/2018 - Ngày dụt đăng: 02/11/2018) Sàng lọc chất có hoạt tính ức chế enzym arginase phương pháp in silico Lê Minh Trí, Huỳnh Nam Hải, Thái Khắc Minh* BM Hóa Dược, Khoa Dược, ĐH Y Dược Tp Hồ Chí Minh *E-mail: thaikhacminh@ump.edu.vn Summary In view that Arginase 2, as a binuclear manganese metallo enzyme that catalyzes hydrolysis of L-arginine to urea and L-ornithine, consequently any increase in arginase activity certainly leads to a variety of diseases including atherosclerosis, pulmonary hypertension, erectile dysfunction, and so, inhibiting arginase is an effective way to treat these diseases,… as in silico models, namely binary QSAR, 3D-pharmacophore and molecular docking modellings were developed for the detection of novel arginase inhibitors Docking results demonstrated the important role of hydrogen bond donor groups such as hydroxyl, amino and carboxyl group toward Asp124, His126, Asp234 in ARG-1 and Asp143, His120, Asp253 in ARG-2 The 3D-pharmacophore models were created based on arginase inhibitors each possessed of hydrophobic centers, hydrogen bond donor and one hydrogen bond receptors with the sensitivity, the specificity and prediction ability were 0.88; 0.93; 0.91, respectively Finally, in silico models were applied to screen 295,232 structures from database: ZINC, Drug bank, TCM and Natural products to indentify compounds practically considerable as potential arginase inhibitors Keywords: Arginase 2, in silico, binary QSAR, 3D-Pharmacophore, molecular docking Đặt vấn đề Arginase (ARG-2) metalloenzym với nhân Mn2+ có vai trò xúc tác phản ứng thủy phân L-arginin thành L-ornithin urea ARG-2 có liên quan đến nhiều bệnh bao gồm xơ vữa động mạch, tăng huyết áp phổi, rối loạn chức cương dương, hen suyễn, chữa lành tổn thương, đa xơ cứng, số bệnh nhiệt đới sốt rét leishmaniasis [2] Việc phát triển chất tăng cường hay chất ức chế chọn lọc ARG-2 giúp làm rõ vai trò enzym chế gây bệnh ứng dụng điều trị Tuy nhiên, tìm kiếm chất ức chế trình lâu dài tốn Chính vậy, việc xây dựng mơ hình sàng lọc ảo, để ứng dụng sàng lọc số lượng lớn chất có sẵn ngân hàng liệu, định hướng thiết kế tổng hợp nhằm mục đích rút ngắn thời gian, cơng sức chi phí để tìm chất ức chế ARG-2 cần thiết Các mơ hình cho phép tìm kiếm nhanh chóng cấu trúc có khả gắn kết cao vào đích tác động từ ngân hàng liệu lớn nhiều hợp chất hóa học [10,12] Hiện nay, nhiều hợp chất chứng minh có hoạt tính ức chế enzym ARG-2 in vitro mơ hình thử nghiệm động vật Những hợp chất sử dụng để xây dựng mơ hình sàng lọc ảo chất ức chế TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 11/2018 (SỐ 511 NĂM 58) ARG-2 phương pháp thiết kế thuốc dựa vào phối tử Mơ hình ứng dụng để sàng lọc sở liệu thuốc sử dụng lâm sàng hợp chất tổng hợp phân lập từ tự nhiên Dựa vào chất sàng lọc từ mơ hình tìm khung cấu trúc có hoạt tính ức chế ARG-2, góp phần làm đa dạng hóa chất khởi nguồn để nghiên cứu tối ưu hóa cấu trúc [10-13] Phương pháp nghiên cứu Cơ sở liệu: Tập sở liệu gồm 465 chất có hoạt tính ức chế ARG-2 thu thập từ phát minh báo tạp chí có uy tín [1-10], sau xử lý phần mềm MOE 2008.10 cập nhật vào sở liệu Xây dựng mơ hình 3D-Pharmacophore Tập xây dựng gồm 10 chất có hoạt tính ức chế ARG-2 mạnh từ sở liệu chọn lọc để xây dựng mơ hình 3D Pharmacophore dựa vào công cụ “Pharmacophore Elucidation” MOE 2008.10 cách sử dụng cấu dạng vừa tìm để tạo truy vấn pharmacophore có chồng phủ tốt với hầu hết phân tử hợp chất tập xây dựng Quá trình gồm bước: i) Vẽ cấu trúc 3D chất ... cứu - Kỹ thuật Khảo sát biến cố bất lợi ticagrelor bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành cấp thơng qua chương trình giám sát an toàn hậu Nguyễn Vĩnh Nam1, Lương Anh Tùng2, Nguyễn Hoàng Anh2* Phạm Nguyễn... 1) Khảo sát biến cố bất lợi (AE) ticagrelor ghi nhận điều trị bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp; 2) Bước đầu phân tích hiệu chương trình giám sát an toàn hậu việc phát vấn đề an toàn ticagrelor. .. QUỲNH, LƯU CÔNG THỊNH, ÂU DƯƠNG NGỌC TRÂN: Khảo sát biến cố bất lợi ticagrelor bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành cấp thơng qua chương trình giám sát an tồn hậu ●● LÊ MINH TRÍ, HUỲNH NAM HẢI, THÁI