Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm xác định một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả và đánh giá kết quả điều trị. Đối tượng và phương pháp: nghiên cứu hồi cứu và tiến cứu có theo dõi dọc 70 bệnh nhân (BN) ung thư xương nguyên phát thể tạo xương.
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016 YẾU TỐ TIÊN LƢỢNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƢ XƢƠNG NGUYÊN PHÁT QUA PHÂN TÍCH 70 BỆNH NHÂN Trịnh Văn Thơng*; Nguyễn Đại Bình** TĨM TẮT Mục tiêu: xác định số yếu tố ảnh hưởng đến kết đánh giá kết điều trị Đối tượng phương pháp: nghiên cứu hồi cứu tiến cứu có theo dõi dọc 70 bệnh nhân (BN) ung thư xương nguyên phát thể tạo xương Kết quả: - Yếu tố ảnh hưởng đến kết điều trị: tổn thương nhảy cóc trước điều trị, thời gian mang bệnh > tháng, mức xâm lấn phần mềm ≥ cm phương pháp phẫu thuật - Kết ung thư học: tái phát 17 BN, di xa 12 BN tử vong 18 BN Sống thêm toàn năm 64,3% năm: 32,9% - Kết chức chi: tốt 25%; 35,7%; trung bình 25% xấu 12,5% Kết luận: tổn thương nhảy cóc, thời gian mang bệnh, mức độ xâm lấn phương pháp phẫu thuật có ý nghĩa tiên lượng đến kết sống thêm * Từ khoá: Ung thư xương nguyên phát; Yếu tố tiên lượng Prognostic Factors and Treatmet Outcomes of Osteosarcoma: An Analysis of 70 Patients Summary Objectives: To determine prognostic factors and to evaluate treatment outcomes of osteosarcoma Subjects and methods: A descriptive restropective, prospective and longitudinal follow-up study was conducted on 70 patients with osteosarcoma Results: - Prognostic factors: skip lesion, duration of illness > months, invasive soft tissue level ≥ cm and surgical methods - Oncology results: replapse 17 patients, metastasis 12 patients and death 18 patients The overal year-survival rate was 64.3% and overal year-survival rate was 32.9% - Limb function: excellent: 25.0%, good: 35.7%, fair: 25.0% and bad: 12.5% Conclusion: Skip lesion, duration of illness, invasive soft tissue level and surgical methods is prognostically significant to the survival results * Key words: Osteosarcoma; Prognostics factors ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư xương nguyên phát thể tạo xương bệnh loại tế bào hình thoi ác tính phát sinh xương, gặp mô mềm Bệnh gặp tỷ lệ cao lứa tuổi từ 10 - 20 Sản xuất chất tiền xương xương chưa trưởng thành tế bào khối u đặc trưng thể bệnh Bệnh phát triển nhanh, di sớm tỷ lệ tử vong cao * Học viện Quân y ** Bệnh viện K Người phản hồi (Corresponding): Trịnh Văn Thông (thongmedical@gmail.com) Ngày nhận bài: 28/01/2016; Ngày phản biện đánh giá báo: 29/02/2016 Ngày báo đăng: 02/03/2016 149 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016 Trước năm thập niên 70, phương pháp điều trị chủ yếu phẫu thuật đơn cắt cụt chi, tỷ lệ sống thêm năm khoảng 10% Từ năm 1980, việc sử dụng hóa trị liệu phối hợp phẫu thuật cải thiện rõ kết lâm sàng tỷ lệ thời gian sống thêm BN Ngày nay, điều trị phối hợp phẫu thuật hóa trị liệu tích cực, tỷ lệ tái phát chỗ, tỷ lệ di tỷ lệ tử vong BN sarcom tạo xương mức cao Vì vậy, nghiên cứu nhằm: Đánh giá ảnh hưởng số yếu tố tiên lượng đến BN kết điều trị ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tƣợng nghiên cứu - 70 BN sarcom tạo xương (chẩn đoán xác định giải phẫu bệnh) tứ chi giai đoạn I, II, điều trị phối hợp phẫu thuật với hóa chất phác đồ EOI - Có đầy đủ hồ sơ bệnh án - Loại trừ trường hợp có bệnh lý tim thận kèm theo Phƣơng pháp nghiên cứu Phân tích hồi cứu tiến cứu có theo dõi dọc để đánh giá kết điều trị, xác định yếu tố tiên lượng bệnh Phương pháp điều trị: hoá chất - phẫu thuật - hoá chất phẫu thuật - hoá chất - Hoá chất: phác đồ EOI - Phẫu thuật: cắt cụt chi bảo tồn chi 150 - Chỉ định cắt cụt chi: u bao bọc bó mạch - thần kinh chi, sinh thiết khơng vị trí dẫn tới làm “nhiễm bẩn” sang tổ chức lành, nhiễm trùng u, không đáp ứng với điều trị hoá chất, trẻ em < 12 tuổi tổn thương lan q rộng vào phần mềm, khơng đủ để đảm bảo chức chi sau phẫu thuật - Chỉ định phẫu thuật bảo tồn chi: cho trường hợp lại Đánh giá kết ung thư học: tái phát, di căn, tử vong Đánh giá kết sống thêm: xác định mốc thời gian: thời điểm chẩn đoán, phẫu thuật, kết thúc điều trị viện, có tái phát, di Thời gian sống thêm tính từ lúc bắt đầu can thiệp điều trị đến tử vong kết thúc nghiên cứu Đánh giá tình trạng BN qua lần ghi nhận thơng tin: ổn định, tái phát, di hay tử vong Phân tích sống thêm với yếu tố: tổn thương nhảy cóc, mức xâm lấn phần mềm (theo Asyse D CS [9], có khác biệt thời gian sống thêm mức xâm lấn > cm < cm) thời gian mang bệnh (Emilios CS [6] chứng minh thời gian mang bệnh kéo dài > tháng ảnh hưởng xấu đến sống thêm) Sử dụng thuật toán Kaplan-Meier với độ lệch chuẩn 95% kiểm nghiệm Logrank để ước lượng xác suất tồn sinh bệnh Sử dụng phương trình hồi quy Cox test Chi-Square để xác định yếu tố tiên lượng TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu Bảng 1: Phân bố BN theo tuổi giới (n = 70) Tuổi Nam Nữ Tổng Tỷ lệ % ≤ 10 7,1 11 - 20 28 17 45 64,3 21 - 30 14 20 > 30 8,6 Tổng 41 29 70 100 18,7 ± 6,1 20,0 ± 10,4 19,2 ± 8,1 Tuổi trung bình BN sarcom tạo xương gặp nhiều độ tuổi từ 11 - 30 (84,3%), cao từ 11 - 20 tuổi Nam chiếm 58,6%, nhiều nữ (41,4%), tỷ lệ nam/nữ 1,42 Bảng 2: Phân bố bệnh theo vị trí u (n = 70) Vị trí u Trên xƣơng Tổng % 34 48,6 16 22,9 11,4 Xương cánh tay 11,4 Xương khác 5,7 Tổng 45 15 10 70 100 Đầu xương Thân xương Hành xương Xương đùi 21 Xương chày 11 Xương mác Xương đùi xương chày vị trí thường gặp sarcom xương nguyên phát (lần lượt 48,6% 22,9%), đầu xương vị trí hay gặp với tỷ lệ 64,3% Yếu tố ảnh hƣởng đến kết điều trị * Tổn thương nhảy cóc trước điều trị xạ hình xương: Bảng 3: Tổn thương nhảy cóc trước điều trị với sống thêm (n = 70) Tổn thƣơng nhảy cóc Thời gian Sống Tử vong Tổng Có 16 12,43 Không 43 11 54 39,57 Tổng 52 18 70 trƣớc điều trị p sống thêm (tháng) χ = 1,44 p = 0,23 151 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016 * Mức xâm lấn phần mềm: Bảng 4: Mức xâm lấn phần mềm với thời gian sống thêm (n = 70) Mức xâm lấn Sống Tử vong Tổng Thời gian sống thêm (tháng) ≤ cm 38 13 51 41,94 > cm 14 19 10,06 Tổng 52 18 70 p χ = 2,1 p = 0,147 * Thời gian mang bệnh trước điều trị: Bảng 5: Thời gian mang bệnh với sống thêm (n = 70) Sống Tử vong Tổng Thời gian sống thêm (tháng) ≤ tháng 36 12 48 31,28 > tháng 16 22 20,72 Tổng 52 18 70 Thời gian mang bệnh p χ = 2,05 p = 0,152 * Phương pháp phẫu thuật với tái phát chỗ: Bảng 6: Tỷ lệ tái phát với phương pháp phẫu thuật (n = 70) Phƣơng pháp phẫu thuật Sống Tử vong Tổng Thời gian sống thêm (tháng) Bảo tồn 37 46 36,38 Cắt cụt 15 24 15,62 Tổng 52 18 70 Theo Trần Văn Công [4], yếu tố có ý nghĩa tiên lượng ảnh hưởng xấu đến sống thêm gồm: vị trí tổn thương xương đùi, liều hóa chất < 85%, phosphatase kiềm trước mổ cao gấp lần bình thường di sau điều trị Bielack CS [8], nghiên cứu 1.702 BN điều trị phẫu thuật hóa chất cho thấy: kết sống thêm toàn 10 năm 59,8%, sống thêm khơng bệnh 10 năm 48,9% Có di tỷ lệ sống thêm 26,7%, khơng có di tỷ lệ sống thêm 64,4% Tác giả đưa yếu tố tiên lượng độc lập ảnh hưởng xấu đến sống 152 p χ = 0,04 p = 0,85 thêm vị trí khối u xương đùi có di xa Bacci CS [5] nghiên cứu 789 BN đưa số yếu tố tiên lượng độc lập ảnh hưởng xấu đến thời gian sống thêm < 14 tuổi, kích thước khối u ≥ cm đáp ứng mô bệnh học Emilios CS [6] nghiên cứu 2.680 BN nhận thấy yếu tố tái phát di làm tăng nguy tử vong BN gấp lần, yếu tố khác ảnh hưởng xấu đến sống thêm là: thời gian mang bệnh kéo dài > tháng, vị trí u xương chày, phương pháp điều trị đáp ứng mơ học TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016 Kết nghiên cứu chúng tơi cho thấy tổn thương nhảy cóc trước điều trị ảnh hưởng đến kết sống thêm BN Phân tích kết nhóm xạ hình có hình ảnh tổn thương nhảy cóc với nhóm khơng có tổn thương nhảy cóc nhận thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê tỷ lệ tử vong nhóm với Log-rank p < 0,05 Các yếu tố ảnh hưởng xấu đến thời gian sống thêm BN thời gian mang bệnh > tháng trước điều trị, mức xâm lấn phầm mềm ≥ cm hóa trị chu kỳ Hoại tử mơ sau điều trị ≥ 90% công nhận đáp ứng tốt với hóa trị Ngược lại, tỷ lệ < 90%, chuyển điều trị hóa chất sang phác đồ Điều giúp cho việc điều trị có hiệu cao, làm giảm tỷ lệ tái phát di BN, qua kéo dài thời gian sống thêm cho BN sarcom tạo xương Về yếu tố ảnh hưởng đến tái phái chỗ khối ung thư: Asyse D CS [9] nghiên cứu với 240 BN nhận thấy, tỷ lệ tái phát chỗ khối ung thư liên quan đến kích thước khối ung thư ≥ cm, mức xâm lấn phần mềm ≥ cm tình trạng đáp ứng với hóa trị trước phẫu thuật Hầu hết tái phát sớm vòng tháng sau điều trị (12/17 BN = 70,6%) 12 BN xuất di căn, 02 BN xuất di trình điều trị Trong nghiên cứu chúng tôi, tỷ lệ tái phát cao liên quan đến phương pháp phẫu thuật bảo tồn chi, trám lấp ổ khuyết hổng xi măng xương Theo tác giả, nguyên nhân gây tái phát cắt u khơng đủ rộng Nói cách khác, phẫu thuật để sót mơ ung thư mức độ đáp ứng với hóa trị mơ ung thư Để hạn chế tình trạng tái phát chỗ, cần đảm bảo bờ phẫu thuật đủ “sạch” vi thể cải thiện tình trạng đáp ứng hóa trị mơ ung thư Muốn vậy, trình phẫu thuật cần sinh thiết lạnh mẫu mơ nhiều vị trí quanh bờ phẫu thuật nhằm xác định bờ phẫu thuật đủ an toàn hay chưa, điều quan trọng cho phẫu thuật bảo tồn chi hay đoạn chi Song song với việc đảm bảo bờ phẫu thuật vi thể, việc đánh giá mức độ đáp ứng mô học u thông qua mức độ hoại tử mô u sau Kết ung thƣ học Tái phát: 17 BN (24,3%); di căn: 12 BN (17,1%); tử vong: 18 BN (25,7%) Bảng 7: Đối chiếu tỷ lệ tái phát di nghiên cứu với tác giả khác Bằng chứng ung thƣ học Tái phát Di Bacci G (n = 540) 34 189 Lee JS (n = 40) 18 26 Zhang Q (n = 90) 15 25 Chúng (n = 70) 17 12 Tác giả Kết sống thêm Bảng 8: Thời gian theo dõi Sống thêm toàn Tỷ lệ % năm 12,9 năm 18 25,7 năm 23 32,9 năm 45 64,3 năm 63 90 So với số công bố trước đây, kết đáng khích lệ Võ Tiến Minh 153 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016 [3] với phương pháp điều trị phẫu thuật đơn cho kết sống thêm toàn đạt sau năm 32%, năm: 29,9%, sau năm năm 19,9% Đinh Phạm Hải Đường CS [2] điều trị theo phác đồ: hóa trị + phẫu thuật + hóa trị với phác đồ hóa chất cisplatin/ doxorubicin + ifosfamide cho 36 BN sarcom xương Thời gian sống thêm toàn năm 13,6%; trung bình thời gian sống: 21,1 tháng Sự phối hợp phẫu thuật với hóa trị liệu phác đồ EOI mang lại kết sống thêm vượt trội so với phẫu thuật đơn Kết chức chi Trong số BN điều trị, 46 BN phẫu thuật bảo tồn (cắt u đơn 17 BN 29 BN cắt rộng u kèm tái tạo cấu trúc xương) Tái phát 15 trường hợp Sau tái phát, 12 BN phải cắt đoạn chi, BN từ chối điều trị BN tiếp tục điều trị bảo tồn Tại thời điểm cuối nghiên cứu, có 24 BN bảo tồn chi sống, chúng tơi tiến hành đánh giá kết dựa theo tiêu chuẩn đánh giá chức phẫu thuật tái tạo sau cắt u hệ xương - khớp Enneking Kết sau: tốt: BN (25,0%); khá: BN (37,5%); trung bình: BN (25,0%); xấu: BN (12,5%) Một số tác giả khác công bố kết điều trị bảo tồn chi cho BN sarcom tạo xương như: Lê Chí Dũng [1]: kết tốt 76,6%; Niu XH: tốt 62,2%; Zahlten H [7] có kết chức chi tốt 77% Đối chiếu kết cho thấy chức chi hầu hết nghiên cứu 154 thực phẫu thuật bảo tồn chi cho BN ung thư xương chi thể cho kết khả quan, tỷ lệ tốt đạt 60% Riêng kết tỷ lệ tốt đạt 25% đạt 37,5% Sở dĩ tỷ lệ thấp bảo tồn chi phương pháp đơn giản tốn cho BN; trám lấp ổ khuyết hổng xi măng xương KẾT LUẬN Qua phân tích điều trị 70 BN ung thư xương nguyên phát thể tạo xương, rút số kết luận: - Yếu tố có ý nghĩa tiên lượng ảnh hưởng đến kết điều trị bao gồm: tổn thương nhảy cóc (vi di căn), thời gian mang bệnh > tháng, mức xâm lấn phần mềm ≥ cm phương pháp phẫu thuật - Kết ung thư học: tái phát 17 BN, di xa 12 BN tử vong 18 BN Sống thêm toàn năm: 64,3% năm: 32,9% TÀI LIỆU THAM KHẢO Lê Chí Dũng, Lê Văn Thọ Kết biến chứng phẫu thuật bảo tồn chi ung thư xương Tạp chí Ung thư học Việt Nam Hội thảo Quốc gia Phòng chống Ung thư lần thứ XV 2009, tr.690-695 Đinh Phạm Hải Đường, Ngô Thị Thanh Thủy, Trần Chánh Khương Sarcom xương trẻ em: dịch tễ học - chẩn đốn - điều trị Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh, chuyên đề Ung bướu 2009, tập 13, phụ số 6, tr.792-796 Võ Tiến Minh Nhận xét đặc điểm lâm sàng, X quang, mô bệnh học điều trị ung thư xương nguyên phát Bệnh viện K Luận văn Thạc sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội 2000 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016 Trần Văn Công Nhận xét kết điều trị phối hợp phẫu thuật hóa trị liệu sarcom xương trẻ em Bệnh viện K 2000 - 2008 Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh, chuyên đề Ung Bướu 2009, tập 13, phụ số 6, tr.760-770 Bacci G, Longhi A, Versari M Prognostic factors for osteosarcoma of the extremity treated with neoadjuvant chemotherapy: 15year experience in 789 patients treated at a single institution Cancer 2006, 106 (5), pp.1154-1161 Emilios EP, Andreas DN, Robert JG Prognostic factors and outcomes for osteosarcoma: An international collaboration European Journal of Cancer 2009, Vol 45, Issue 13, pp.2367-2375 Zahlten HA, Bernd L, Sabo D Amputation or limb salvage? Assessing quality of life after tumor operations of the lower extremity Orthopade 2003, 32 (11), pp.1020-1027 Bielack SS, Delling G, Exner GU Prognostic factors in high-grade osteosarcoma of the extremities or trunk: an analysis of 1,702 patients treated on neoadjuvant cooperative osteosarcoma study group protocols Journal of Clinical Oncology 2002, Feb 1, 20 (3), pp.776-790 Asyse D, Necati A, Sengul C Prognostic factors for teenage and adult patients with high-grade osteosarcoma: an analysis of 240 patients Medicine Oncology 2013, 30, p.624 155 ... xi măng xương KẾT LUẬN Qua phân tích điều trị 70 BN ung thư xương nguyên phát thể tạo xương, rút số kết luận: - Yếu tố có ý nghĩa tiên lượng ảnh hưởng đến kết điều trị bao gồm: tổn thư ng nhảy... 11,4 Xương cánh tay 11,4 Xương khác 5,7 Tổng 45 15 10 70 100 Đầu xương Thân xương Hành xương Xương đùi 21 Xương chày 11 Xương mác Xương đùi xương chày vị trí thư ng gặp sarcom xương nguyên phát. .. đầu xương vị trí hay gặp với tỷ lệ 64,3% Yếu tố ảnh hƣởng đến kết điều trị * Tổn thư ng nhảy cóc trước điều trị xạ hình xương: Bảng 3: Tổn thư ng nhảy cóc trước điều trị với sống thêm (n = 70)