Bài viết nghiên cứu nồng độ TNF-α trên 35 bệnh nhân (BN) ung thư phổi tế bào không nhỏ (UTPTBKN) và 30 người bình thường khỏe mạnh tại Khoa Ung bướu, Bệnh viện Quân y 103. Kết quả: nồng độ TNF-α trung bình ở nhóm BN ung thư là 308,9 ± 176,0 pg/ml, tăng gần 6 lần so với nhóm chứng (51,7 ± 49,4 pg/ml), khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,0001); giai đoạn càng muộn, nồng độ TNF-α càng cao, mức độ thiếu máu càng nặng thì.
TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2015 TÌM HIỂU NỒNG ĐỘ TNF-ỏ Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI TẾ BÀO KHÔNG NHỎ Nguyễn Kim Lưu*; Huỳnh Quang Thuận* TÓM TẮT Nghiên cứu nồng độ TNF-α 35 bệnh nhân (BN) ung thư phổi tế bào không nhỏ (UTPTBKN) 30 người bình thường khỏe mạnh Khoa Ung bướu, Bệnh viện Quân y 103, thu kết quả: nồng độ TNF-α trung bình nhóm BN ung thư 308,9 ± 176,0 pg/ml, tăng gần lần so với nhóm chứng (51,7 ± 49,4 pg/ml), khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,0001); giai đoạn muộn, nồng độ TNF-α cao, mức độ thiếu máu nặng nồng độ TNF-α tăng cao (p < 0,01); TNF-α tăng với tình trạng tổn thương tế bào gan * Từ khóa: Ung thư phổi không tế bào nhỏ; Nồng độ TNF-α Study of TNF-α Concentrations in Patients with Non-small Cell Lung Cancer Summary The study of TNF-α concentration was conducted on 35 lung cancer patients and 30 normal healthy people in the Department of Oncology, Hospital 103 Results: TNF-α average levels in cancer patient group was 308.9 ± 176.0 pg/ml, approximately times higher than the control group (51.7 ± 49.4 pg/ml), the difference was statistically significant (p < 0.0001); the later stage the cancer was at, the higher the concentration of TNF-α was; the more severe the degree of anemia was, the higher TNF-α concentration was (p < 0.01), TNF-α concentration increased with liver cells injury * Key words: Non-small cell lung cancer; TNF-α concentrations ĐẶT VẤN ĐỀ Sự có mặt khối ung thư kích hoạt hệ miễn dịch thể, kích hoạt phản ứng viêm, phản ứng chống lại bệnh tật hay chấn thương sau phẫu thuật Thông thường, đáp ứng viêm tự hạn chế giảm thể lui bệnh hồi phục sức khỏe, nhiên số trường hợp, phản ứng viêm vượt ngồi tầm kiểm sốt thể mắc bệnh ung thư, hội chứng chuyển hóa (HCCH) Một số chất sinh phản ứng thể khối u cytokine gây viêm (IL-1, IL-6, TNF-α) khối u sinh yếu tố gây ly giải protein (proteolysis-inducing factor - PIF) Trong bệnh ung thư, cytokine thuộc họ yếu tố hoại tử khối u (tumor necrosis factor: TNF) hoạt động dạng protein tam trùng phân (trimer) Các protein có nguồn gốc từ bề mặt màng tế bào bao gồm: * Bệnh viện Quân y 103 Người phản hồi (Corresponding): NguyÔn Kim L-u (luuk71@yahoo.com) Ngày nhận bài: 24/10/2014; Ngày phản biện đánh giá báo: 20/11/2014 Ngày báo đăng: 29/12/2014 80 T¹p chÝ y - d-ợc học quân số 1-2015 - Yu t gây hoại tử khối u-alpha (TNF-α): UTPTBKN thường gặp ung thư phổi tế bào nhỏ (khoảng 80%) - Interleukin-1 (IL-1) Ung thư phổi thường chẩn đoán - Interleukin-6 (IL-6) TNF-α đại diện tiêu biểu cho họ giai đoạn muộn (> 70% giai đoạn III, IV) Vì vậy, ngồi chất khối u tiết ra, tình trạng cytokine viêm nhiễm đoạn bít tắc, cytokine TNF-α người polypeptid, bao gồm tiền viêm, TNF-α làm cho cho tình 157 axít amin có trọng lượng phân tử trạng viêm trở nên phổ biến nặng nề khoảng 17 kilo dalton, tồn dạng: Trên giới Việt Nam có số cơng dimer, trimer pentamer tùy vào loại trình nghiên cứu nồng độ liên quan phương pháp tách chiết Đây yếu tố hoạt hóa tế bào nội mơ mạch máu mạnh tăng tính thấm thành mạch Hiệu ứng TNF-α viêm, hội chứng chuyển hóa [1, 2, 3, 4, 5], nhiên chưa thấy nghiên cứu đề cập vấn đề ung thư Vì vậy, chúng tơi tiến hành làm tăng IgG, bổ thể tế bào vào tổ nghiên cứu với mục tiêu: Bước đầu tìm hiểu chức gây viêm cục TNF-α có tác nồng độ TNF-α BN UTPTBKN dụng toàn thân gây sốt, huy động ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN chất chuyển hóa gây sốc [7, 8] TNF-α sản xuất chủ yếu đại thực bào, sau vào máu đến mô quan khác, TNF-α tổng hợp tế bào giết tự nhiên (NK), tế bào u hắc tố vài dòng tế bào ung thư CỨU Đối tượng nghiên cứu - Có 65 BN, đó: + Nhóm nghiên cứu: 35 BN ung thư phổi chẩn đoán, điều trị nội trú Khoa Ung bướu, Bệnh viện Quân y 103 Một điều đáng ý họ TNF-α, vốn đóng vai trò đặc biệt quan trọng phản + Nhóm chứng: 30 người bình thường khỏe mạnh [2] ứng viêm chết tế bào theo lập trình, có * Tiêu chuẩn chọn mẫu: chức định phát triển bình - Nhóm nghiên cứu: thường tế bào lympho, điển hình vai + BN UTPTBKN, chẩn đoán xác định kết giải phẫu bệnh lý trò CD40-ligand tế bào CD4 Ung thư phổi bệnh có tỷ lệ mắc tử vong cao Theo quan Nghiên cứu Quốc tế Ung thư (IARC), năm 2010, có 223.000 người tử vong ung thư phổi Tại Việt Nam, theo Nguyễn Chấn Hùng, năm 2010 có 14.652 BN + BN chẩn đoán ung thư, chưa điều trị + BN đồng ý tham gia nghiên cứu * Tiêu chuẩn loại trừ: + BN có sốt, hội chứng viêm nhiễm cấp tính ung thư phổi mc, ú, 81 Tạp chí y - d-ợc học qu©n sù sè 1-2015 + BN có bệnh mạn tính kèm theo như: COPD, hen phế quản, viêm gan mạn, Bảng 1: Kết xét nghiệm GOT, GPT, GGT BN ung thư xơ gan, viêm cầu thận mạn, cú HCCH, ỏi thỏo ng số Không tăng tăng (n; %) (n, %) p * Thit k nghiờn cứu: mô tả cắt ngang GOT 17 (48,6) 18 (51,4) > 0,05 - Thu thập số liệu theo mẫu thống GPT 15 (42,9) 20 (57,1) < 0,05 GGT 13 (37,1) 22 (62,9) < 0,01 - Định lượng nồng độ TNF-α huyết kỹ thuật ELISA, sử dụng kít Avi Bion Human TNF-α (Hãng Orgenium, Phần Lan) Xét nghiệm Trung tâm Nghiên cứu Y Dược học Quân sự, Học viện Quân y - Thực xét nghiệm sinh hóa máu, huyết học Khoa Sinh hóa Khoa Huyết học, Bệnh viện Quân y 103 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ Tỷ lệ tăng hoạt độ GOT, GPT, GGT BN ung thư 51,4%, 57,1% 62,9% Bảng 2: Nồng độ TNF-α nhóm BN ung thư nhóm chứng Nång ®é Nhãm TNF-α (pg/ml) chøng ± SD 51,7 ± 49,4 Nhãm bÖnh p 308,9 ± 176,0 < 0,0001 BÀN LUẬN Tuổi giới Nồng độ TNF-α trung bình người khỏe mạnh bình thường 51,7 ± 49,4 pg/ml, Tuổi trung bình: 58,3 ± 9,6, thấp 38 tuổi cao 78 tuổi nhóm BN ung thư 308,9 ± 176,0 pg/ml, tăng cao gần lần so với nhóm Trong 35 BN nghiên cứu, 25 BN nam chứng, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 10 BN nữ, tỷ lệ nam/nữ 2,5:1 Nghiên cứu 0,0001) Kết phù hợp với số số tác giả khác có kết tương tự nghiên cứu Nguyễn Lĩnh Toàn nghiên cứu Theo Hoàng Đình Cầu, tuổi trung bình BN đái tháo đường người béo phì thấy ung thư phổi từ 40 - 60, Faber 50 - 75 tuổi Sự khác biệt tỷ lệ ung thư phổi nam nữ theo liên quan đến hút thuốc Tỷ lệ nam giới hút thuốc nước ta theo thống kê WHO 56,4%, đó, nam giới có tỷ lệ ung thư phổi cao nồng độ TNF-α tăng cao người bình thường [2], Đỗ Quyết Mai Xuân Khẩn nghiên cứu BN bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính đợt bùng phát cho kết tương tự [4] Như vậy, khối u yếu tố viêm kích thích mơ tăng tiết cytokine tiền viêm, * Phân độ thiếu máu nhóm BN ung thư: có TNF-α Nhiều nghiên cứu cho thấy chế phân tử mà phản ứng viêm thúc Không thiếu máu: 15 BN (42,8%); thiếu máu đẩy ung thư tiến triển, TNF-α nhẹ: 13 BN (37,2%); thiếu máu vừa: BN cytokine tiền viêm mạnh (20%); thiếu máu nặng: BN sản xuất khối u Mức độ thiếu máu chiếm tỷ lệ cao (57,2%) 82 T¹p chÝ y - d-ợc học quân số 1-2015 Bng 3: Nng độ TNF-α theo giai đoạn nhóm ung thư Giai ®o¹n Nång ®é TNF-α ung th- (pg/ml) ( ± SD) p I n = (1) II n = (2) 280,6 ± 153,0 p2-3; 2-4 < 0,001 III n = 20 (3) 302,9 ± 169,0 < 0,001 IV n = (4) 325,4 ± 177,0 Nồng độ TNF-α tăng tương ứng với mức độ thiếu máu, khác biệt có ý nghĩa thống kê Bảng 5: Nồng độ TNF-α theo nồng độ GOT nhóm nghiên cứu Nång ®é GOT Nång ®é TNF-α p pg/ml) ( ± SD) Không tăng (n = 17) 283,6 ± 161,0 Tăng (n = 18) 314,9 ± 178,3 < 0,001 Nồng độ TNF-α giai đoạn có khác biệt rõ rệt (p < 0,001) Giai đoạn bệnh yếu tố quan trọng trọng để định điều trị yếu tố độc lập tiên lượng bệnh Giai đoạn muộn, có nhiều biến chứng tràn dịch màng phổi, màng tim, viêm phổi, xẹp phổi, tắc tĩnh mạch, bạch mạch, nhồi máu phổi Trong nghiên cứu này, thấy BN giai đoạn muộn nồng độ TNF-α tăng mạnh: giai đoạn II, nồng độ TNF-α 280,6 ± 153,0 pg/ml giai đoạn III, IV, nồng độ TNF-α tương ứng 302,9 ± 169,0 pg/ml 325,4 ± 177,0 pg/ml Như vậy, giai đoạn muộn, kích thước khối u to lên, tình trạng viêm nhiễm nặng nồng độ TNF-α tăng rõ rệt Đỗ Quyết Mai Xuân Khẩn nghiên cứu BN bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính thấy TNF-α đợt bùng phát cao sau đợt bùng phát có ý nghĩa thống kê So sánh hai nhóm tăng GOT khơng tăng GOT thấy nồng độ TNF-α có khác biệt (p < 0,001) Bảng 4: Nồng độ TNF-α theo mức độ thiếu máu nhóm nghiên cứu So sánh nhóm tăng GGT nhóm khơng tăng GGT thấy nồng độ TNF-α có khác biệt (p < 0,001) Møc ®é thiếu Nồng độ TNF- máu (n = 35) (pg/ml) ( ± SD) p Không thiếu máu (n = 15) (1) 276,6 ± 158,0 p1-2, 1-3 < 0,001 Thiếu máu nhẹ (n = 13) (2) 311,9 ± 169,0 Thiếu máu vừa (n = 7) (3) 323,4 ± 173,0 Thiếu máu nặng (n = 0) (4) < 0,001 Bảng 6: Nồng độ TNF-α theo nồng độ GPT nhóm nghiên cứu Nång ®é GPT Nång ®é TNF-α (pg/ml) ( ± SD) Không tăng (n = 15) 282,7 ± 158,6 Tăng (n = 20) 315,2 ± 185,2 p < 0,001 So sánh hai nhóm tăng GPT khơng tăng GPT thấy nồng độ TNF-α có khác biệt (p < 0,001) Bảng 7: Nồng độ TNF-α theo nồng độ GGT nhóm nghiên cứu Nång ®é GGT Nång ®é TNF-α p (pg/ml) ( ± SD) Không tăng (n = 13) 282,9 ± 157,7 Tăng (n = 22) 315,7 ± 184,8 < 0,001 Tương tự tình trạng tăng GOT, GPT GGT BN tổn thương gan, TNF-α tăng cao so với BN không tăng GOT, GPT, GGT Nồng độ TNFα tăng với tình trạng tổn thương tế bào gan 83 T¹p chí y - d-ợc học quân số 1-2015 Nng độ TNF-α tăng chưa thống Nguyễn Kim Lưu, Nguyễn Lĩnh Toàn nhất, nhiều nghiên cứu cho thấy TNF-α làm Nghiên cứu nồng độ adiponectin TNF-α nặng thêm tình trạng bệnh, có ý kiến người béo phì BN ĐTĐ týp Tạp chí cho TNF-α yếu tố chống lại Y - Dược học Quân Học viện Quân y 2012, số khối u phát triển Nguyễn Thị Phi Nga Nghiên cứu nồng độ KẾT LUẬN TNF, CRP huyết liên quan với hình thái, chức động mạch cảnh gốc siêu Nghiên cứu 35 BN ung thư phổi điều trị Khoa Ung bướu, Bệnh viên Quân y 103, so sánh với 30 người khỏe mạnh, nhận thấy: - Nồng độ TNF-α trung bình nhóm BN ung thư 308,9 ± 176,0 pg/ml, tăng cao gần lần so với nhóm chứng (51,7 ± 49,4 pg/ml), khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < âm Doppler mạch BN đái tháo đường týp Luận án Tiến sỹ Y học Học viện Quân y 2009 Đỗ Quyết, Mai Xuân Khẩn Nghiên cứu nồng độ số cytokine (TNF-α, IL-6, LI-8) BN bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính sau đợt bùng phát Đề tài cấp Thành phố Hà Nội Sở Khoa học & Công nghệ Hà Nội 2014 Nguyễn Đình Tồn Nghiên cứu nồng độ PAI-1, TNF-α huyết tương BN nhồi máu não 0,0001) giai đoạn cấp Luận án Tiến sỹ Y học Đại học Y - Nồng độ TNF-α thay đổi tăng dần theo Huế 2012 giai đoạn ung thư (giai đoạn II, III, IV tương ứng 280,6 ± 153,0 → 302,9 ± 169,0 → 325,4 ± 177,0) - Mức độ thiếu máu nặng, nồng độ Bruunsgaard H Ageing, tumour necrosis factor-alpha (TNF-α) and atherosclerosis Clinical & Experimental Immunology 2000, Vol 121, Issue 2, pp.255-260 TNF-α cao, so sánh mức độ Carlson Noel G, Whitney A Wieggel thiếu máu khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < Inflammatory cytokines IL-1, IL-1ß, IL-6 and TNF 0,01) impart neuroprotection to an excitotoxin through distinct pathways The Journal of Immunology - Hoạt độ GOT, GPT, GGT tăng TNF-α 1999, 163, pp.3963-3968 tăng, so sánh nhóm tăng Sultana Shehnaz et al Tumour necrosis factor không tăng, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p alpha and interleukin 10 gene polymorphisms < 0,01) and the risk of ischemic stroke in South Indian population J Genet 2011, Vol 90, pp.361-364 TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Ngọc Châu Nghiên cứu mật độ khoáng xương, IL-1β, TNF-α BN thối hóa khớp Luận án Tiến sỹ Y học Học viện Quân y 2012 84 ... gây hoại tử khối u-alpha (TNF-α) : UTPTBKN thư ng gặp ung thư phổi tế bào nhỏ (khoảng 80%) - Interleukin-1 (IL-1) Ung thư phổi thư ng chẩn đoán - Interleukin-6 (IL-6) TNF-α đại diện tiêu biểu cho... kết giải phẫu bệnh lý trò CD40-ligand tế bào CD4 Ung thư phổi bệnh có tỷ lệ mắc tử vong cao Theo quan Nghiên cứu Quốc tế Ung thư (IARC), năm 2010, có 223.000 người tử vong ung thư phổi Tại Việt... 177,0 Nồng độ TNF-α tăng tương ứng với mức độ thiếu máu, khác biệt có ý nghĩa thống kê Bảng 5: Nồng độ TNF-α theo nồng độ GOT nhóm nghiên cứu Nång ®é GOT Nång ®é TNF-α p pg/ml) ( ± SD) Không